Académie d’Orléans –Tours
Université François-Rabelais
FACULTÉ DE MÉDECINE DE TOURS
Année 2013 N°
Thèse pour le
DOCTORAT EN MÉDECINE
Diplôme d’État Par
CHAMARD Julie
Née le 20 Juillet 1985 à Orléans
Présentée et soutenue publiquement le 25 Avril 2013
Patients atteints d’un carcinome broncho-pulmonaire non à petites cellules, avec mutation du récepteur à l’EGF : étude rétrospective sur la plateforme d’Orléans-Tours
Jury
Président de Jury : Monsieur le Professeur LINASSIER Claude
Membres du jury : Monsieur le Professeur MARCHAND-ADAM Sylvain Monsieur le Professeur PAGES Jean-Christophe Monsieur le Docteur LEMAIRE Bertrand Monsieur le Docteur DIXMIER Adrien
RÉSUMÉ :
Introduction : La découverte récente des mutations du récepteur de l’EGF (EGFR) a révolutionné la prise en charge thérapeutique du Cancer Broncho-pulmonaire Non à Petites Cellules (CBNPC) en mettant en évidence un groupe de patients répondant à un traitement par Inhibiteurs de la Tyrosine Kinase (TKI). Les plateformes de biologie moléculaire ont été développées récemment pour optimiser la recherche de ces mutations. Le but de notre étude était d’étudier le fonctionnement de la plateforme de biologie moléculaire d’Orléans-Tours sur la période de janvier 2010 à décembre 2011, d’établir le profil des patients mutés, les traitements reçus et leur tolérance, la Survie Sans Progression (SSP) et la Survie Globale (SG).
Population et méthode : Il s’agit d’une étude observationnelle, rétrospective, bi centrique, réalisée au sein des centres hospitaliers d’Orléans et de Tours. La mutation EGFR était recherchée aux laboratoires de biologie moléculaire. Les paramètres suivants étaient recueillis pour chaque patient : âge, sexe, statut tabagique, statut OMS et stade de la maladie au diagnostic, date du prélèvement, type histologique, type de mutation, délai de rendu des résultats, délai de mise en route du traitement, traitement reçu en première ligne, effets secondaires du traitement par TKI, SSP et SG.
Résultats : Les taux de mutations retrouvés étaient de 8,3% à Tours et de 9,8% à Orléans. Le délai moyen de rendu des résultats était respectivement de 7 et de 8 jours. Les patients mutés EGFR étaient le plus souvent des femmes, non fumeuses, en bon état général, avec une histologie d’adénocarcinome, présentant une maladie à un stade avancé. Le délai de mise en route du traitement par TKI était de 29 jours après le diagnostic de cancer. En 1ère intention, 57% des patients recevaient un TKI (N=51).
Soixante-six pourcent des 43 patients traités par TKI ont présentés des effets secondaires. La SSP dans cette population globale était de 14 mois (N=45) et la SG de 21 mois (N=47). La survie des patients ne recevant pas de TKI (N=6) était moins bonne que les autres. Ni la séquence de traitement ni le délai de mise en route du TKI ni le type de mutation ne modifiaient la survie.
Conclusion : Notre étude témoigne du bon fonctionnement de la plateforme régionale. Le profil de la population correspond à celui retrouvé dans la littérature.
Mots-clés :
EGFR : récepteur au facteur de croissance épidermique (EpidermalGrowth Factor Receptor) Mutations
Plateformes de biologiemoléculaire
ABSTRACT :
Title: Patients with a non-small cell lung cancer with an EGFR mutation: a retrospective study on the Orléans-Tours’ platform.
Introduction : The recent discovery of mutations in the EGF receptor (EGFR) revolutionized the therapeutic management of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). It has thus highlighted a group of patients responding to treatment with Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI). Molecular biology platforms have recently been developed to optimize research for these mutations. Our study’s aim was to investigate the functioning of Orléans-Tours’ molecular biology platform between January 2010 and December 2011 in order to determinate the profile of patients with EGFR mutation, treatments received and their tolerance, Progression-Free Survival (PFS) and Overall Survival (OS).
Population and methods: We developed an observational, retrospective, two-center study in Orléans and Tours hospitals. EGFR mutations were sought for in molecular biology laboratories. The following parameters were collected for each patient: age, sex, smoking status, WHO status and stage of disease at diagnosis, date of sampling, histological type, type of mutation, time rending results, time to treatment initiation, first line therapy, side effects of treatment with TKI, PFS and OS.
Results: Rate of EGFR mutations were 8, 3% in Tours hospital and 9, 8% in Orléans hospital. The average results return time was respectively 7 and 8 days. EGFR mutated patients were more often women, non-smokers, with a good WHO, with advanced stage disease of adenocarcinoma histology.
Time to TKI initiation was 29 days after cancer diagnosis. As their first line treatment, 57% of patients received TKI (N=45). Among the 43 patients treated with TKI, 66% presented with side effects. PFS was 14 months (N=45) and OS was 21 months (N=47). Survival rate was lower in the patient group that did not received TKI (N=33). Neither the processing sequence or time to initiation ok TKI or type of mutation did change survival rate.
Conclusion: Our study enlightens the regional platform’s good working. The characteristics of our study population matches what is can be read in literature.
Key-words:
EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor Mutations
Molecularbiologyplatforms
1er septembre 2012
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M. MAJZOUB Samuel Praticien Hospitalier
Pour l’Ethique Médicale
Mme BIRMELE Béatrice Praticien Hospitalier
SERMENT D’HIPPOCRATE
En présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condisciples
et selon la tradition d’Hippocrate,
je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,
et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira
les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants
l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères
si j’y manque.
Mes Remerciements :
Aux membres du jury :
A Monsieur le Professeur Linassier : je vous remercie de me faire l’honneur de présider ce jury, et d’avoir eu la gentillesse d’accepter de juger mon travail. Mon semestre en oncologie a été riche en enseignements. Merci d’avoir ainsi contribué à ma formation, dans le cadre de mon DESC de cancérologie.
A Monsieur le Professeur Marchand-Adam : je te remercie d’avoir accepté d’être mon directeur de thèse et de mémoire. Merci pour ton aide et ta disponibilité constantes et pour ton enseignement au cours de ces années.
A Monsieur le Professeur Pagès : je vous remercie de l’honneur que vous me faites d’avoir accepté de juger mon travail. Merci pour votre enseignement lors de mes années sur les bancs de la faculté.
A Monsieur le Docteur Lemaire : je vous remercie de tout cœur d’être présent aujourd’hui. Vous avez fait naître en moi le désir de me tourner vers l’oncologie thoracique. Merci pour votre soutien, vos enseignements, vos conseils mais aussi votre compréhension tout au long de mon parcours.
A Monsieur le Docteur Dixmier : je te remercie pour ton aide précieuse dans l’ébauche de ce travail, pour tes idées et ton soutien. Merci pour tes enseignements et ta bonne humeur au cours de ce semestre partagé à Orléans.
Mes remerciements également :
A Madame Christine Collin : je vous remercie de tout cœur pour votre aide précieuse dans la réalisation de ce travail. Vous avez eu la gentillesse de répondre très vite à toutes mes réponses, je vous en suis reconnaissante.
A Monsieur Baala : je vous remercie pour votre aide et pour les données que vous avez eu la gentillesse de mettre à ma disposition.
Au Docteur Fichet : vous avez été le premier à m’enseigner cette belle discipline et vous m’avez encouragée à tout faire pour l’exercer. Merci.
Au Dr El Mechaal : tu es le premier à m’avoir fait aimer la pneumologie. Merci de m’avoir fait confiance et de m’avoir encouragée.
Au Docteur Narciso : Bérengère, merci pour ce semestre en Oncologie. Ta rencontre est un moment important de mon cheminement médical mais aussi personnel. Merci pour ton amitié.
Au Docteur Marquette : merci pour ton amitié et ton soutien, merci d’avoir été un chef de clinique si PARFAIT !!
Au Docteur Guilleminault : merci pour ta présence et ton soutien, pour ton humour et ta bonne humeur.
Au Docteur Magro : merci pour ton enseignement ce semestre, pour ton aide et pour nos séances de fibroscopie… parfois sous hypnose !
Au Docteur Amiot : merci pour ta bonne humeur, pour ton soutien, ton sourire, et tous ces bons moments partagés lors de mon semestre en pneumologie à Orléans.
Aux équipes paramédicales de pneumologie, d’oncologie, de médecine, de radiothérapie et de réanimation de Dreux, Tours et d’Orléans : merci pour votre soutien, pour nos moments de détente et de rire, qui m’ont fait tant de bien au milieu de journées difficiles !
A ma famille et mes amis :
A Papa et Maman : je sais que c’est grâce à votre soutien sans faille, votre patience, votre amour et vos prières que j’en suis là aujourd’hui. Je ne vous remercierai jamais assez pour tout. Et en plus j’ai encore tellement besoin de vous ! C’est à vous deux que je dédie cette thèse. Je vous aime…
A Nicolas, Camille, Siméon, Daphné, Esther : merci pour votre appui, pour cette complicité qui nous lie, pour tous ces moments si précieux partagés en famille. Vous êtes mes trésors, je vous aime fort !
A Pépé et Mémé : merci pour votre présence, pour tous ces voyages à la gare ! Vous êtes des grands-parents formidables, je vous aime !
A Jérémie : merci pour ton amour, ton soutien, tous ces longs trajets effectués pour venir me voir et
m’encourager. Merci d’être le premier à comprendre ce rythme de travail. Merci surtout de partager ma vie. Je t’aime pour toujours.
A Serge et Marie-Thérèse : merci pour votre accueil si chaleureux, pour vos encouragements.
A ma petite sœur de cœur, Rose-Marie : merci pour ton amitié et ton soutien. Je te chauffe la place !!
A Sara : merci pour ton amitié sans faille, si précieuse…
A Cécile : merci pour ton amitié et ton soutien.
A Belinda et Zaineb, mes « compères d’amphi » : notre amitié s’est nouée sur les bancs de la fac, et j’espère qu’elle durera toujours ! Merci pour votre aide, votre soutien !
A mes colocataires et surtout amies : Isabelle, Bénédicte (dit « BDTP ») et Hélène : vous avez partagé mes joies et mes peines, mes stress et mes premiers pas en médecine : grâce à vous les dimanches soirs étaient moins moroses… Merci pour votre amitié.
A Floria et Virginie : nos périples ont ponctué ces années de beaux souvenirs… Merci pour votre amitié précieuse.
A Stéphanie : j’assistais à ta thèse il y a quelques années… Tu m’avais dédié ton travail : merci pour tes conseils et ton amitié.
A Marion, Elodie, Pauline, Lucie, Claire : à mon tour de passer devant le jury… Merci pour votre amitié et tous ces moments partagés.
A Julien : merci pour ton amitié, pour ces petits apéros chez toi et tous ces souvenirs partagés à la Cesour !!
Continue à faire chanter les vessies !
A mes cointernes de Dreux : merci pour votre présence au début de mon internat, et d’avoir fait de Dreux une ville où il fait bon vivre!!
A mes cointernes de la Cesour : j’ai des souvenirs exceptionnels… Merci à tous d’avoir égayé ainsi ces semestres orléanais !
A mes cointernes de pneumo et d’ailleurs :Clairelyne, Marion, Vincent, Yonatan, Christina, Céline, Claire, Thomas, Bruno, Geoffrey, Simon, Mathieu, Mylène… : sans vous ces semestres n’auraient pas été les mêmes…
Merci pour les bons moments passés ensemble.
A mon Maître.
TABLES DES MATIERES :
Introduction page 13
Population et méthodes page 14 Population page 14
Détermination de la mutation de l’EGFR page 15 Recueil des paramètres cliniques page 15
Analyses statistiques page 16 Résultats page 16
Critères d’évaluation de la plateforme page 16 Caractéristiques des patients EGFR mutés page 17 Prise en charge des patients EGFR mutés page 17 Tolérance des TKI page 18
Survie des patients page 18 Discussion page 19
Activité des plateformes page 19 Profil de la population étudiée page 20 Tolérance du traitement page 21 Survie page 21
Limites de l’étude page 23 Conclusion page 24
Référencespage 25
Figures et tableaux page 28
INTRODUCTION :
Avec 39500 nouveaux cas estimés en 2011, le cancer broncho-pulmonaire se situe, par sa fréquence, au deuxième rang des cancers chez l’homme et au troisième rang chez la femme. Il se situe par contre au premier rang des décès par cancer. Le traitement de ces patients, dont la tumeur est le plus souvent inopérable, repose sur la chimiothérapie. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans le processus tumoral a permis le développement de traitements ciblés. Le récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) est une glycoprotéine transmembranaire. Il appartient à la famille des récepteurs à tyrosine kinases qui jouent un rôle majeur dans la transduction du signal cellulaire. Dans les cellules normales, son activation est déclenchée par la fixation de son ligand, ce qui entraîne une cascade d’évènements intracellulaires aboutissant à la croissance, à la prolifération et au contrôle de la mort cellulaire. Dans les cellules cancéreuses, une dérégulation de l’EGFR conduit à une survie accrue des cellules tumorales, à leur prolifération et à l’apparition d’un phénotype métastatique. Deux Inhibiteurs de l’activité Tyrosine Kinase de l’EGFR (TKI) ont été développés pour le traitement du Cancer Broncho-pulmonaire Non à Petites Cellules (CBNPC). Ces deux TKI ont une bonne efficacité anti-tumorale (Figure 1). Dans une population non sélectionnée, une réponse favorable clinique est observée chez environ10 % des patients d’origine caucasienne et chez 30 % des patients d’origine asiatique traités par cette classe thérapeutique [1, 2]. Leur utilisation est donc limitée à des patients sélectionnés présentant une mutation activatrice sur l’EGFR. Ces mutations de l’EGFR ne sont pas trouvées avec la même fréquence selon les groupes de malades chez lesquels elles sont recherchées. Les mutations sont plus fréquentes chez les patients n’ayant jamais fumé, chez les femmes, chez les personnes d’origine asiatique et chez les patients atteints d’un adénocarcinome [3, 4, 5]. Les mutations du gène EGFR dans les cellules tumorales sont trouvées au sein des quatre premiers exons du domaine tyrosine kinase, les exons 18 à 21 (Figure 2). De nombreuses études ont comparé le traitement par chimiothérapie conventionnelle au traitement par TKI [6, 7, 8, 9, 10, 11, 12]. L’ensemble de ces études sont concordantes : les patients présentant une mutation activatrice de l’EGFR dans leur tumeur ont un bénéfice accru au traitement par TKI par rapport au traitement standard par chimiothérapie, en termes de taux de réponse, de durée de survie sans progression (SSP). Ce bénéfice n’est pas trouvé au niveau de la survie globale (SG).
L’Institut National du Cancer (INCa) a mis en place à partir de 2006 vingt-huit plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers (Figure 3). Puisque la recherche de
mutations de l’EGFR a un impact important pour la prise en charge des patients atteints de CBNPC, il est nécessaire de s’assurer que la recherche de mutations de l’EGFR est réalisée dans les meilleures conditions. Le délai de réalisation de la recherche de mutations de l’EGFR (délai entre la prescription de la recherche de mutation et la remise des résultats), est probablement un des critères de qualité de fonctionnement des plateformes.
Le but de notre travail était d’étudier le fonctionnement de la plateforme d’Orléans-Tours, sur la période de Janvier 2010 à Décembre 2011 et d’établir le profil des patients mutés pour l’EGFR, en comparant les données à la littérature.
POPULATION ET MÉTHODES :
1-Population :
Il s’agit d’une étude observationnelle, rétrospective, bi centrique, réalisée au sein du Centre Hospitalier Régional Universitaire (CHRU) de Tours et du Centre Hospitalier Régional d’Orléans (CHRO). Nous avons étudié sur la période du 1er janvier 2010 au 31 décembre 2012, à partir de la banque de données informatisée des 2 centres, tous les dossiers des patients atteints d’un CBNPC possédant une mutation activatrice de l’EGFR (EGFR+ ; N=84), mutation recherchée dans les laboratoires de biologie moléculaire du CHRU et du CHRO entre janvier 2010 et décembre 2011.
En accord avec la législation française, un consentement éclairé et l’accord d’un comité d’éthique ne sont pas indispensables pour une étude rétrospective de recueil de données correspondant à la pratique courante. Cependant, l’accord du comité d’éthique de la Société Pneumologie de Langue Française a été obtenu (CEPRO 2011-031). Les données étaient anonymisées et compilées en accord avec les recommandations de la Commission Nationale Informatique et Liberté.
2-Détermination de la mutation de l’EGFR : Extraction d’ADN :
Les prélèvements provenaient du service d’anatomie cytologie et pathologie, sous forme de tissus congelés à -80°C. L’extraction d’ADN génomique (ADNg) se faisait à l’aide du kit QIAGEN QIAamp DNA Micro kit (Qiagen) selon les recommandations du fournisseur.
HRM :
L’HRM était réalisée à l’aide du kit LightCyclerR 480 High ResolutionMelting Master (Roche) sur l’appareil LightCyclerR 480 II (Roche). Tous les échantillons étaient testés en duplicate. Les données étaient analysées à l’aide du logiciel LightCyclerR 480 SW1.5 (Roche).
Séquençage :
La réaction de séquençage était réalisée à l’aide du kit BigDyeRterminator V3.1 cycle sequencing (AppliedBiosystems) suivant les recommandations du fournisseur. Les produits de séquençage étaient précipités à l’isopropanol avant d’être analysés sur le séquenceur capillaire 3130 Genetic Analyser (AppliedBiosystems). Les données de séquençage étaient analysées par le logiciel SequencingAnalysis Software (AppliedBiosystems).
Pyroséquençage :
La caractérisation des mutations pouvait se faire également par pyroséquençage à l’aide des kits Therascreen EGFR Pyro (Qiagen) selon les instructions du fournisseur sur un PyroMark Q24 (Qiagen). Les données étaient analysées à l’aide du logiciel PyroMark Q24 Software (Qiagen).
3-Recueil des paramètres cliniques :
Pour chaque dossier les données suivantes étaient recueillies : âge au diagnostic, sexe, statut tabagique (non-fumeur :NF, tabagisme inférieur à 20 paquets-année : < 20 PA, tabagisme supérieur à 20 paquets-année : > 20 PA), statut OMS au diagnostic, stade de la maladie au diagnostic, date du prélèvement sur lequel était réalisé l’analyse moléculaire, type histologique, type de mutation retrouvée (délétion sur l’exon 19, mutation L858R sur l’exon 21, mutation sur l’exon 18), délai de rendu des résultats en jours (délai entre la réception du prélèvement et la signature du compte-rendu en biologie moléculaire), délai de mise en route
du traitement en jours (délai entre la date de réception du résultat et la date de mise en route du traitement par TKI), traitement reçu en première ligne (TKI, chirurgie+/- radiothérapie ou chimiothérapie adjuvante, chimiothérapie, soins palliatifs), effets secondaires du traitement par TKI, survie sans progression et survie globale (délai entre la date du prélèvement et la date du décès ou la date du 31 décembre 2012).
4-Analyses statistiques :
Les résultats étaient exprimés sous forme de médiane [valeur minimale; valeur maximale]
sauf pour les survies qui étaient présentées avec un Hazard Ratio (HR) et intervalles de confiance 95% [ ;] quand significativement différentes. L'analyse statistique comparative des résultats était faite par un test de Log rank. Une courbe de Kaplan/Meier était utilisée pour représenter les courbes de survie des patients. Le test de Mann Whitney a été utilisé pour comparer le groupe de patients de Tours au groupe de patient d’Orléans, en analysant les données cliniques et para-cliniques recueillies. Un test de Chi 2 ou un test de Fischer ont été utilisés pour l’analyse des données nominatives. Les résultats étaient considérés comme significatifs pour une valeur de p< 0,05. Les analyses statistiques étaient réalisées à l’aide du logiciel R (cran) : 2.11.0 du service de bio statistique du CHU de tours.
RESULTATS :
1-Critères d’évaluation de la plateforme :
Sur le CHRU de Tours, 671 tests ont été effectués (plus 2 contrôles qualité) : 56 mutations activatrices de l’EGFR ont été retrouvées (plus 1 contrôle qualité et 1 variant génétique sans incidence sur la séquence en acides aminés) soit un taux de 8,3% de mutations.
Sur le CHR d’Orléans, 348 tests ont été effectués: 34 mutations activatrices de l’EGFR ont été retrouvées soit un taux de 9,8% de mutations.
Le délai moyen de rendu des résultats de biologie moléculaire était de 7 jours [1 à 19 jours]
pour le laboratoire de Tours (N=48), et de 8 jours [2 à 26 jours] pour le laboratoire d’Orléans (N=8).
A Tours, 37 tests (5,5% de l’ensemble des tests effectués) ont été déclarés « non contributifs », ce qui correspondait par définition à des échantillons trop pauvres en cellules tumorales (<20%), pour lesquels le résultat était non significatif car en dessous du seuil de sensibilité de la technique.
2-Caractéristiques des patients EGFR mutés : (Tableau 1)
Sur Tours, parmi les 56 mutations activatrices retrouvées, il y avait 32 délétions sur l’exon 19, 23 mutations sur l’exon 21 et 1 mutation sur l’exon 18. Cela correspondait à l’étude de 54 dossiers : 31 délétions sur l’exon 19 (57%), 22 mutations sur l’exon 21 (41%) et 1 mutation sur l’exon 18 (2%). Les patients avec une mutation activatrice de l’EGFR étaient en majorité des femmes (63%), avec une moyenne d’âge de 71 ans, en majorité non-fumeurs (55%, N=42).
Sur Orléans, parmi les 34 mutations activatrices retrouvées, il y avait 17 délétions sur l’exon 19 et 17 mutations sur l’exon 21. Cela correspondait à l’étude de 30 patients : 15 délétions sur l’exon 19 (50%), 15 mutations sur l’exon 21 (50%). Les patients avec une mutation activatrice de l’EGFR étaient en majorité des femmes (63%), avec une moyenne d’âge de 76 ans, en majorité non-fumeurs (85%, N=13).
Il n’y avait pas de différence significative entre les 2 sites en termes de répartition des sexes, d’âge au diagnostic, de statut tabagique, de statut OMS au diagnostic, de stade de la maladie au diagnostic et de type de mutation.
Les 84 patients étudiés étaient en majorité en bon état général au diagnostic (OMS 0=43,5%, OMS 1=41%, N=46) et présentaient une maladie à un stade avancé (stade 4=68,5%, N=54).
Le type histologique était en majorité un adénocarcinome (85%, N=59).
3-Prise en charge des patients EGFR mutés : (Tableau 2)
Les données sur la prise en charge des 84 patients mutés pour l’EGFR n’étaient disponibles que pour 51 patients. En 1ère intention, 29/51 (57%) des patients étaient traités par TKI, 11/51 (21%) par chimiothérapie et 4/51 (8%) recevaient des soins de support. Sept patients (14%) ont bénéficié d’une prise en charge chirurgicale. Le délai moyen entre le diagnostic et la mise en place du traitement par TKI était de 29 jours [+/-15 jours] chez les 26 des 51 patients où l’information était disponible. Les TKI étaient institués en seconde ligne chez 10 des 11
patients ayant eu de la chimiothérapie de 1ère intention et chez 4 des 7 patients traités chirurgicalement. Au total 43/51 ont reçu au cours de leur prise en charge un TKI.
4-Tolérance des TKI :
Dans les 43 dossiers de patients ayant bénéficié d’un traitement par TKI et où leur tolérance était indiquée, 66,7% ont présentés des effets secondaires à type de cholestase et/ou de cytolyse biologique (20%), de troubles digestifs (40%) et/ou éruptions cutanées (40%). Dans aucun cas, ces effets secondaires nécessitaient l’arrêt du TKI.
5-Survie des patients :
Dans la population étudiée, la survie médiane sans progression (disponible pour 45 patients) était de 14 mois, et la survie globale médiane (disponible pour 47 patients) était de 21 mois (Figure 4).
La réponse au traitement était la même quelle que soit la mutation retrouvée (exon 19 ou 21, données non montrées).
Pour pouvoir comparer nos résultats à ceux de la littérature, nous avons calculé la SSP et la SG chez les patients présentant une maladie à un stade avancé (stades III ou IV, N=41) avec TKI (N=35) et sans TKI (N=6).Les patients ayant bénéficié d’un TKI, avaient une survie médiane sans progression de 13 mois versus 1 mois chez les autres et une survie globale médiane de 17 mois versus 1 mois (Figure 5).A noter que 4 des 6 patients non traités par TKI n’avaient bénéficié que de soins de support.
La séquence de traitement choisie chez ces patients ne modifiait pas la survie : pas de différence significative entre les patients ayant reçu le traitement par TKI en 1ère ligne et les patients ayant bénéficié secondairement du TKI (TKI en 1ère ligne : SSP=14 mois, SG=21 mois (N=29) ; autre traitement en 1ère ligne : SSP= 7 mois, SG=20 mois, (N=22)) (Figure 6) Le délai de mise en route du traitement par TKI n’influait ni la survie médiane sans progression ni la survie globale médiane (<42 jours : SSP=11 mois, SG=18 mois ; >42 jours : SSP=12 mois, SG=12 mois) (Figure 7).
DISCUSSION :
Notre étude retrouvait un taux de mutations de 8,3% à Tours et de 9,8% à Orléans, avec des résultats rendus dans un délai moyen 7,2 jours. La population étudiée était homogène entre les deux centres : majoritairement composée de patients à un âge avancé (âge médian de 73 ans), de femmes (63%), de non-fumeurs(62%), en bon état général au diagnostic (OMS médian à 0- 1) malgré une maladie à un stade évolué (stade IV=68,5%)dont l’histologie était un adénocarcinome (85%).Les patients traités par TKI au cours de leur maladie présentaient des effets secondaires dans 66,7% des cas, ne nécessitant pas l’arrêt du traitement. La survie médiane sans progression et la survie médiane globale chez les patients en stades III et IV étaient meilleure chez ceux ayant reçu un traitement par TKI, mais la séquence de traitement (TKI ou autre traitement en 1ère intention) ne modifiait pas les chiffres de survie.
1-Activités des plateformes :
Notre travail témoigne du bon fonctionnement de la plateforme de la région Centre. Dans notre étude les fréquences de mutation étaient de 8,3% au laboratoire de Tours et 9,8% au laboratoire d’Orléans. Les données nationales faisaient état d’une fréquence de mutation de 10,5% en 2010 et de 9,7% en 2011, sur l’ensemble des 28 plateformes reconnues par l’INCA.Ces chiffres concordaient avec le taux de mutation de l’EGFR retrouvé dans les études caucasiennes: L’étude phare de Rosell et al. a recherché de manière prospective les mutations activatrices de l’EGFR chez 2105 patients atteints d’un CBNPC [4]. Les patients EGFR mutés étaient éligibles pour un traitement par TKI (erlotinib), reçu en première ou en seconde ligne. Les auteurs rapportent une fréquence de mutation de 16,6%. Marchetti et al.
retrouvent 10% de mutations parmi les 375 patients étudiés [13] alors que Boldrini et al.
12,6% parmi 411 adénocarcinomes [14]. Les taux de mutations sont de 12,1% dans l’essai ISEL [2] et de 14,8% dans l’étude INTEREST [15].La fréquence de la mutation est évidemment encore plus supérieure dans les études qui ont étudié une population plus sélectionnée (sur le sexe, le statut tabagique, l’origine ethnique) [16, 17]. L’essai IPASS, qui a étudié en première ligne l’effet d’un TKI versus une chimiothérapie traditionnelle chez des patients asiatiques non-fumeurs avec adénocarcinomes [10], laissait présumer une incidence élevée de patients EGFR mutés : celle-ci s’élève à 59,7%. Sur la période de 2006 à 2009 Castro et al. retrouvent une fréquence de 16% de mutations dans une population sélectionnée et une fréquence de 10,4% sur la période de 2010 dans une population non sélectionnée [18].
Un autre critère témoignant du bon fonctionnement de la plateforme de la région Centre est le délai de rendu des résultats. Ce délai semblait tout à fait acceptable : il était en moyenne de 7 jours à Tours, et de 8 jours à Orléans. Rosell et al. rapportent un délai identique, soit 7 jours en moyenne [4].
Enfin, des contrôles de la qualité des plateformes ont été mis en place par l’INCa : le dernier contrôle réalisé à Tours faisait état de 100% de bons résultats, sur 10 lames blanches « tests ».
Nous notons que les 37 tests déclarés « non contributifs » à Tours (soit 5,5% de l’ensemble des tests) correspondaient, non à un défaut de technique, mais à la pauvreté des échantillons en cellules tumorales (<20%) pour lesquels le résultat était non significatif car en dessous du seuil de sensibilité de la technique. Ceci encourage les cliniciens à réaliser, dans la mesure du possible, des prélèvements de qualité, riches en tissu tumoral.
2-Profil de la population étudiée :
Il est maintenant bien reconnu que la prévalence des mutations de l’EGFR est dépendante de certaines caractéristiques cliniques et histologiques [4, 7, 14, 17, 19, 20, 21, 22] :
Femme :
Dans notre étude de patients mutés pour l’EGFR, nous retrouvions une majorité de femmes (63%), ce qui concorde avec les données de la littérature : par exemple, dans l’étude de Rosell et al., 69,7% des patients mutés pour l’EGFR sont des femmes [4].
Adénocarcinome :
85% des patients mutés de notre cohorte étaient atteints d’un adénocarcinome. Dans l’étude de Rosell et al., le profil histologique des patients EGFR mutés est identique : il s’agit d’adénocarcinomes dans 80,9% des cas [4]. Les chiffres sont variables dans la littérature, mais les mutations de l’EGFR sont moins souvent retrouvées dans les autres histologies [17, 22]. La recherche de la mutation est donc à réaliser prioritairement chez les patients atteints d’un adénocarcinome.
Tabac :
Dans leur étude, Rosell et al. retrouvent une majorité de non-fumeurs (66,6%) parmi les patients EGFR mutés [4]. Nos résultats (62% de non-fumeurs) sont cohérents avec ces données de la littérature malgré le fait que nous avions décidé de définir 3 groupes particuliers
de patients : non-fumeurs, tabagisme actif ou sevré <20PA, tabagisme actif ou sevré>20PA.
Ce choix a été orienté par le peu d’informations dont nous disposions dans les dossiers concernant le statut tabagique (sevré ou non) des patients. Cette répartition du tabagisme ne correspond pas à celle retrouvée habituellement dans la littérature : les patients sont le plus souvent classés en non-fumeurs (consommation totale inférieure à 100 cigarettes) ex-fumeurs (plus de 1 an d’arrêt dans l’étude de Rosell et al, plus de 15 ans d’arrêt et consommation inférieure ou égale à 10PA dans l’étude IPASS, [4, 10]) et fumeurs.
Autres caractéristiques :
Les patients de notre étude avaient un âge avancé au diagnostic de la maladie, conservaient un état général correct et leur maladie était diagnostiquée à un stade avancé. Ce profil correspond à celui retrouvé dans la littérature [4, 19].
3-Tolérance du traitement :
Dans notre étude, 66,7% des patients ayant reçu un TKI ont présenté des effets secondaires.
Comme dans la littérature, il s’agissait le plus souvent de toxicités cutanées, digestives et/ou de perturbations hépatiques à type de cytolyse [4, 8, 10, 12, 23]. Nous n’avons pas rapporté de toxicité sévère, aucun effet secondaire n’a entraîné l’arrêt du TKI alors que dans la littérature, les taux d’arrêt des TKI pour intolérance sont variables : 13% dans l’étude EURTAC, 20%
dans l’étude de Yang et al., 6.9% dans l’essai IPASS [10, 12, 23]. Notamment, aucune toxicité pulmonaire imputée au TKI n’a été décrite alors que la littérature rapporte plusieurs cas de pneumopathie interstitielle sous TKI, ayant parfois entraîné le décès dans des populations asiatiques [8, 9, 10, 23]. Une susceptibilité ethnique pourrait expliquer cette différence : dans la littérature l’incidence des pneumopathies interstitielles diffuses est plus élevée au Japon (estimée à 2%, versus 0,3% dans le reste du monde) [24, 25, 26, 27].
4-Survie :
Survie sans progression et survie globale :
Dans notre étude, chez les patients à un stade avancé de la maladie ayant bénéficié d’un TKI en 1ère ligne, la survie médiane sans progression était de 13 mois et la survie globale médiane de 17 mois. Ces résultats rejoignent ceux de la littérature : Rosell et al. rapportent une survie sans progression de 14 mois et une survie globale de 27 mois chez les patients EGFR mutés traités par TKI en 1ère ligne [4]. Nous avons retrouvé une différence de survie entre les
patients traités par TKI et les autres mais ces résultats sont à prendre avec du recul. En effet les patients n’ayant pas bénéficié d’un traitement par TKI (N=6) étaient en majorité en mauvais état général au diagnostic et 4 d’entre eux ne recevaient d’emblée que des soins de support.
Séquence de traitement:
Parmi les 43 patients ayant bénéficié d’un traitement par TKI de l’EGFR, 29 patients de notre étude recevaient un traitement par TKI en 1ère ligne. Ce chiffre qui peut paraître faible est expliqué par plusieurs paramètres : les patients trop altérés sur le plan général (n=4) ont bénéficié d’emblée de soins de support ; d’autres (n=7) ont été traités de manière curative par chirurgie (+/- radiothérapie ou chimiothérapie adjuvante). La prescription d’une chimiothérapie en 1ère ligne (N=11) était motivée soit par la méconnaissance de la mutation lors de la décision thérapeutique, soit par la volonté du prescripteur de réserver le traitement par TKI en seconde ligne.
Les courbes de survie chez les patients en stades III ou IV ne montraient pas de différence significative, en terme de survie sans progression ou de survie globale, entre le groupe ayant reçu le TKI en 1ère ligne et le groupe ayant bénéficié du TKI secondairement. Dans l’étude de Rosell et al., la survie globale est identique quelle que soit la séquence de traitement : elle est de 28 mois chez les patients ayant reçu le TKI en 1ère ligne, et de 27 mois chez les autres [4].
La durée de réponse est la même dans les deux groupes. La méta analyse de Gao et al. [28]
regroupant six essais contrôlés randomisés montre une SSP meilleure chez les patients traités par TKI en 1ère ligne comparés aux patient traités par chimiothérapie (SSP médiane : 9,5 mois versus 5,9 mois). En revanche, il n’existe pas de différence significative en terme de survie globale (30,5 mois versus 23,6 mois, p=0,57). Ces résultats, intéressants, posent la question de la séquence optimale de traitement : Chimiothérapie versus TKI de l’EGFR en 1ère ligne ? [29]. Il n’est pas aberrant de vouloir « profiter » du bon état général du patient pour prescrire une chimiothérapie en 1ère ligne, avant une altération de l’état général qui empêcherait ce traitement. De plus, des études montrent que la présence d’une mutation de l’EGFR est associée à une faible expression de la protéine ERCC1 (Excision Repair Cross- Complementing) [30]. Le rôle de cette protéine est de réparer l’ADN. Sa présence dans la tumeur va à l’encontre du traitement de chimiothérapie, basé sur l’induction volontaire d’erreurs dans l’ADN. Les tumeurs EGFR mutées seraient donc plus sensibles à la chimiothérapie que les tumeurs EGFR sauvages, hypothèse étayée par les taux de réponse à la
chimiothérapie supérieurs chez les patients EGFR mutés, observés dans les essais INTEREST [6], IPASS [10] et WJTOG3405 [9].
L’étude de Bai et al. s’est quant à elle intéressée à l’influence de la chimiothérapie sur le statut mutationnel des patients atteints d’un CBNPC : dans ce travail, 54 patients EGFR mutés avant chimiothérapie avaient un statut EGFR sauvage après chimiothérapie. La prescription d’une chimiothérapie en 1ère ligne chez des patients mutés pourrait donc diminuer le taux de mutation de l’EGFR[31].
Délai de mise en route du traitement :
Le délai moyen de mise en route du traitement par TKI après le diagnostic de cancer était de 29 jours. Ce délai peut paraître très long. Nous l’expliquons par les traitements reçus avant la mise en route du TKI (radiothérapie encéphalique ou antalgique ; décision d’une chimiothérapie en 1ère ligne). Quel que soit le délai de mise en route du traitement, il n’existait pas de différence en termes de survie sans progression ou de survie globale, ce qui rejoint les résultats précédents.
Survie et type de mutation :
Nous ne retrouvions pas de différence significative en termes de survie entre les patients mutés sur l’exon 21et ceux mutés sur l’exon 19. Rosell et al. ne rapportent pas non plus de différence de survie sans progression selon la mutation retrouvée [4], tout comme Maemondo et al. [8].
5-Limites de l’étude :
Le principal biais de notre étude rétrospective était comme attendu, la perte importante de données concernant les patients (statut tabagique, traitements reçus…). Si pour les patients suivis au sein des centres hospitaliers les données manquantes étaient rares (notamment grâce à l’accès au dossier informatisé), il n’en était pas de même pour les nombreux patients dont le suivi était réalisé à l’extérieur (cliniques, centres hospitaliers de périphérie).
CONCLUSION :
Notre étude témoigne du bon fonctionnement de la plateforme bicéphale de la région Centre, avec destaux de mutation retrouvés comparables aux taux nationaux et à ceux de la littérature et un délai moyende rendu des résultats satisfaisant. Le profil de la population mutée pour l’EGFR correspond à celui retrouvé dans les études publiées. Les effets secondaires des traitements par TKI ne varient pas de ceux rapportés dans la littérature. Même si nous retrouvons une différence de survie entre les patients traités et ceux non traités par TKI, ces résultats sont à prendre avec précaution car les patients en stades III ou IV non traités par TKI étaient en mauvais état général au diagnostic et recevaient uniquement des soins de confort.
Un recueil de données de plus grande envergure permettrait d’affiner nos résultats.
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