1 Académie d’Orléans –Tours
Université François-Rabelais
FACULTE DE MEDECINE DE TOURS
Année 2015 N°
Thèse pour le
DOCTORAT EN MEDECINE NUCLEAIRE Diplôme d’Etat
Par
Plantiveau Pierre, Né le 20/04/1985 à Niort
Présentée et soutenue publiquement le 17/04/2015
Etude des récidives biologiques des cancers de prostate et intérêt du couple TEP/TDM à la 18F-Choline/Radiothérapie stéréotaxique : une étude
analytique observationnelle bicentrique.
Jury :
Président de Jury : Monsieur le Professeur Brunereau Laurent (Radiologie, CHU de Tours) Membres du jury : Monsieur le Professeur Bruyère Franck (Urologie, CHU de Tours)
Madame le Professeur Santiago Ribeiro Maria (Médecine Nucléaire, CHU de Tours) Madame le Docteur Bougnoux Agnès (Service de Radiothérapie, CHU de Tours) Monsieur le Docteur Erra Benoit, (AHU Médecine Nucléaire CHU Tours)
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Résumé :
Etude des récidives biologiques des cancers de la prostate et intérêt du couple TEP/TDM à la 18F- Choline/Radiothérapie stéréotaxique : une étude analytique observationnelle bicentrique.
Introduction : le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme de plus de 50 ans. Son évolutivité est lente. L’impact de santé publique de sa prise en charge est donc important. La TEP/TDM à la 18F-Choline, bio marqueur récent du renouvellement cellulaire, est utilisée pour la stadification initiale et en cas de suspicion de récidive de cancer de prostate. La radiothérapie stéréotaxique permet d’augmenter l’efficacité et la tolérance du traitement. Nous nous sommes intéressés à l’efficacité du TEP/TDM 18F-Choline suivi de radiothérapie stéréotaxique chez des patients en situation de récidive biologique de cancer de prostate. Le critère de jugement principal était la comparaison du PSA avant TEP et après traitement.
Matériel et méthodes : Notre étude concernait 11 malades, 9 du CHU de Tours, et 2 d’Orléans, sur une période d’avril 2012 à novembre 2014. Tous ont eu un TEP/TDM 18F-Choline pour suspicion de récidive de cancer de prostate, puis ont été traités par radiothérapie stéréotaxique. La durée moyenne de surveillance était de 9.2 mois.
Résultats : L’association de l’imagerie moléculaire à la radiothérapie stéréotaxique a permis chez plus de 50% des patients, une réponse positive sur le critère de jugement principal. La moyenne de variation des PSA était de -0.32, avec un intervalle de confiance à 95% (-5,771 ; 5,1273). L’évolution clinique était bonne chez 6/11 malades (54,54%), mauvaise pour 1/11 (9,09%), inconnue (ou à préciser) pour 4/11 (36,36%) malades.
Discussion : Pour plus de la moitié des patients, la prise en charge par TEP/TDM 18F-Choline- radiothérapie stéréotaxique a permis une diminution du taux de PSA et une bonne évolution clinique.
Cependant, notre étude a plusieurs limites, notamment un nombre très limité de sujets inclus, et des modèles de radiothérapie stéréotaxique différents entre les deux sites. De plus, sur les 11 sujets, nous n’avons pu obtenir de résultats anatomopathologiques que pour deux d’entre eux (pour lesquelles la récidive a été confirmée).
Conclusion : Cette étude très préliminaire ne retrouve pas de diminution significative du taux de PSA (critère positif de récidive biologique de cancer de prostate) après prise en charge par le couple TEP/TDM 18-FCholine-radiothérapie stéréotaxique. Toutefois, il semble se dégager une tendance positive chez plus d’un patient sur deux. Il parait nécessaire de poursuivre l’inclusion de ces malades afin d’obtenir des résultats statistiquement significatifs.
Mots clés :
• Cancer de prostate (prostate cancer)
• TEP/TDM 18F-Choline
• Radiothérapie stéréotaxique (stereotactic body radiation therapy)
Abstract :
Biological recurrence of prostate carcinoma and interest of PET/TDM 18-FCholine/Stereotactic radiotherapy : an observational bicentric study.
Introduction: prostate carcinoma is the most common cancer for over 50 years–aged men. It evolutes slowly. Its coverage is important for public health. PET/TDM 18-FCholine, recent biomarker of cellular renewal, is used for initial assessment and for suspicion of biological recurrence of prostate carcinoma.
Stereotactic radiotherapy increases treatment’s efficiency and tolerance. We studied efficiency of the couple TEP/TDM 18-FCholine follow by stereotactic radiotherapy for biological recurrence of prostate carcinoma. The main endpoint was the comparison between PSA before PET and after treatment.
Materials and methods: Our study concerned 11 patients, 9 from CHU of Tours, and 2 from CHR of Orleans, during a period from april 2012 to November 2014.They all had got a PET/TDM 18-FCholine for suspicion of biological recurrence of prostate carcinoma, and then had been treated by stereotactic radiotherapy. The mean time of follow-up was 9.2 months.
Results: Association of molecular imaging with stereotactic radiotherapy permitted, for more than 50% of patients, a positive response onto the main endpoint. The mean of variation of PSA was -0.32, with an
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interval of confidence at 95% (-5.771; 5.1273). Clinical evolution was good for 6/11 patients (54.54%), bad for 1/11 (9.09%), unknown for 4/11 (36.36%) patients.
Discussion: For more than 50% of our population, the coverage by association PET/TDM 18- FCholine/stereotactic radiotherapy permitted a decrease of PSA rate with a good clinical evolution.
However, our study has got several limitations, in particular a few number of patients, and different radiotherapy patterns between two sites. Furthermore, among the 11 patients, anatomopathological results could have been obtained for only 2 of them. In these 2 cases, the biological recurrence had been confirmed.
Conclusion: This very early study can’t find a significant fall of PSA rate (positive endpoint of biological recurrence of prostate carcinoma) after coverage by PET/TDM 18-FCholine/ stereotactic radiotherapy.
However, a positive trend appears for more than a patient on two. It seems necessary to follow inclusion of these patients in order to get statistically significant results.
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Pour la Faculté de Médecine
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8
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Mme LALA Emmanuelle ... Praticien Hospitalier M. MAJZOUB Samuel... Praticien Hospitalier
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TABLES DES MATIERES :
INTRODUCTION p.13
1) Radioactivité du Fluor 18 p.13
2) Tomographie par Emission de Positon/ Tomodensitométrie p.14
A.Description générale d’un TEP p.28
B.Principes élémentaires de la détection p.15
C.Avantages et inconvénients du TEP/TDM p.16
D.18-FCholine p.17
E.Impact actuel : étude ICHOROPRO p.20
3) Cancer de la prostate p.21
A.Epidémiologie et facteurs de risques p.21
B.Diagnostic p.21
C.Traitement p.25
D.Radiothérapie stéréotaxique p.29
E.Objectif de notre étude p.30
MATERIELS ET METHODES p.30
1. Patients p.30
2. Acquisition des données p.32
3. Résultats TEP/TDM et traitement par radiothérapie stéréotaxique p.32
4. Critères de jugement principal p.34 RESULTATS p.35
1. Analyse observationnelle p.35
2. Analyse statistique p.35
DISCUSSION p.36
CONCLUSION p.37
Bibliographie p.39 Abréviations p.41 Annexes p.42
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Remerciements à :
Ma famille, pour tout.
Ma mère, pour tous ces bons moments et ses avis éclairés (habanico! the bill !!).
Mon père, pour sa perspicacité et sa personnalité, qui m’ont donné la force d’avancer quand il le fallait.
Ma sœur, pour sa sensibilité et ces grands moments de cinéma (la voix m’était familière…il n’y a pas de doute !).
Grand-père et grand-mère, pour ces racines solides, toutes ces tablées de Vendée et de Bressuire, leur connaissance de l’art.
Lucie, ma licorne chérie.
Simon, tu vois le temps n’aura pas suffi à nous séparer (diiiiiiirreeect/fear factor/cochon volant/les courses qui picotent/cassage de balle) à toi de jouer, je tellement sur toi (ça va ch…) et sa chérie Alexandra (un cycle complet sera une série de 100).
Berno, j’espère que demain matin c’est pas toi qui m’enlèveras mes pompes (un bon gros mur de son/c’est pas assez fort) et sa clique qui n’a pas pris un ride: Lenny et Marine, Vinvin et sa caravelle, Vioch et Sophie, Julio, Momo (Ahmed) Antoine (Souché mon gars),Maloo, Flox, Bibi, Berno Junior Freddy et Céline que je bats au palet, Boris, Raftoon (allez Paris), Yoan (danse du furet), Cali, B-boy (si tu t’en occupes pas c’est mort !) ; Gagat, Chacharles, Nono, Kéké, Jérôme G.et les autres, je vous oublie pas.
Béné et sa clique, Yurie, Matt (au fait c’est toi le bandit),Gillou, Oliv, Souch, James et les autres… tu m’as grandement aidé, sans t’en rendre compte, dans une ambiance détendue (anticipation/professionnalisme) et variée. J’espère qu’on va continuer comme ça !
Edouard, moi aussi !!! Cyril et sa clique, on part aux champignons quand tu veux, et arrête de courir aussi vite ! (AAALLLLLEEEEZZZ !!), Agnès Pujol,Caro et Pascal, Pauline et tous les autres.
Benoit que je ne remercierai jamais assez et Agnès, merci pour tout, ces bonnes bouteilles, la rillette, le pâté, le pied de porc, et ces moments de décompression ; Joseph et Pauline, Dr Groove, Edouard et Marie-Agnès, Rodolphe (alias Mandrill Johnson), Dal, Youenn et Charlotte, Caro, Geoffroy, Matthieu Louis, Benco…
Franck, mon parrain, qui m’aura apporté un peu de calme et de finesse aux bons moments, et sa femme Isabelle.
Juliane, on s’est bien marré, et on est tous les deux docteurs !
Mon ancien coach de tennis de table, Claude, et sa famille, avec qui je partage entièrement son bel esprit d’équipe. Je l’ai fait.
Dr Greenthumb.
11 Mes cointernes : Aquib le caméléon pour sa classe et sa bonne humeur, Fanny pour son accent chantant et sa brandade.
Mes enseignants :
Ceux de Poitiers et de Tours ; Pr. Ribeiro, Dr. Bougnoux, Pr. Bruyère, Pr.Brunereau Toutes les équipes que j’ai côtoyé durant mon internat : Benoit Erra (bis !), Maxime Courtehoux et Yann Venel, Gilles Métrard, Hélène Besse, Sabine Gauvain, Sofiane
Mouzoune, Dr Bessout, Dr. Bonnet, Dr Pujol, les équipes d’infirmiers, d’aides-soignants, de secrétaires et de manipulateurs radios de tous les services où je suis passé.
Au service de radiothérapie du CHRO.
Tous ceux avec qui j’ai ri.
Aux bons moments passés et à venir.
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SERMENT D’HIPPOCRATE
En présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condisciples
et selon la tradition d’Hippocrate,
je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,
et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira
les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants
l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères
si j’y manque.
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Etude des récidives biologiques des cancers de prostate et intérêt du couple TEP/TDM 18F-Choline/Radiothérapie stéréotaxique :
une étude analytique observationnelle bicentrique.
INTRODUCTION:
Un radio pharmaceutique est un médicament qui possède les propriétés d’émissions radioactives d'un radioélément.
Il est composé d'un isotope radioactif, dénommé radionucléide et le plus souvent combiné à un vecteur. Le vecteur permet l’exploration spécifique d’un mécanisme physiologique ou physiopathologique. Le radio pharmaceutique utilisé par le TEP/TDM à la 18 F-Choline est le Fluor 18 combiné à la choline.
1) Radioactivité du Fluor 18
Le F18 va se désintégrer en O18 et émettre un positon et un neutrino, par désintégration β+ : F18→O18+positon+neutrino
Le positon émis va s'annihiler avec un électron du patient. La rencontre entre la particule de matière (l'électron) et l'antimatière (le positon) va générer la création de deux photons de 511
14 keV (KiloélectronVolt) chacun. L’émission de ces deux photons se fait dans des directions parallèles et opposées (anticolinéaires), c'est à dire à 180° (figure 1).
Fig. 1 : schéma d’annihilation du positon et de l’électron
2) Tomographie par Emission de
Positons/Tomodensitométrie (TEP/TDM) :
Le TEP/TDM est une technique d’imagerie hybride permettant d’extraire des informations fonctionnelles (TEP) et anatomiques (TDM) lors d’un même examen. L'examen TEP/TDM est possible par l'utilisation de radio pharmaceutiques émetteurs de positons.
A) DESCRIPTION GÉNÉRALE D’UN TEP
Les tomographes actuels sont constitués d’une série de couronnes de détecteurs répartis en anneau autour du patient. Chaque détecteur est constitué de cristaux scintillateurs et de photomultiplicateurs, optimisés pour la détection des photons gamma. Le circuit électronique, ou circuit de coïncidence, permet de déterminer au moyen de deux détecteurs la projection du lieu d’annihilation. Le traitement de ces informations doit être extrêmement rapide, compte tenu des taux de comptage élevés rencontrés en pratique. L’information mesurée par le circuit de coïncidence est alors positionnée dans une matrice, ou sinogramme, qui contient l’ensemble des éléments de projection d’une coupe de l’objet. Les images sont obtenues par reconstruction tomographique sur des stations informatiques puissantes équipées d’une application logicielle permettant l’analyse et la quantification des images.
15 L’émission anticolinéaire des photons gammas est intrinsèquement utilisée par les TEP/TDM pour déterminer la projection du lieu d’annihilation, au moyen de deux détecteurs indépendants qui mesurent quasi simultanément deux photons de 511 keV. L’électronique de détection, ou circuit de coïncidence, est basée sur deux critères : une fenêtre temporelle, de l’ordre de 6 à 15 nanosesondes, et une fenêtre en énergie. Ce système mesure les coïncidences vraies, qui correspondent à la détection des deux photons de 511 keV provenant d’une même annihilation. En raison des imperfections de l’appareil de mesure en résolution en énergie et en résolution temporelle, le circuit de coïncidence enregistre aussi de nombreux événements parasites qui génèrent du bruit de mesure (fausses coïncidences, effet de diffusion Compton, atténuation).
B) PRINCIPES ÉLÉMENTAIRES DE LA DÉTECTION
Le rôle de chaque détecteur élémentaire consiste à arrêter le rayonnement, à déterminer l’énergie du photon incident et le moment où il a été détecté. La densité, la résolution en énergie et la résolution temporelle des détecteurs conditionnent les performances des différents instruments.
Les détecteurs sont constitués de plusieurs cristaux scintillateurs, couplés à plusieurs tubes photomultiplicateurs. Tout photon entrant dans la chaîne de détection est analysé individuellement. Il interagit avec les électrons du cristal en cédant son énergie, soit en totalité par effet photoélectrique, soit en partie par effet Compton. Ces derniers vont exciter d’autres électrons du réseau cristallin, et générer des mécanismes de scintillation. L’énergie lumineuse ainsi créée est proportionnelle à l’énergie déposée dans le cristal. Elle est ensuite dirigée vers la photocathode du tube photomultiplicateur au travers d’un guide de lumière. Le rôle de la photocathode est de convertir l’énergie lumineuse en électrons. Ces derniers sont accélérés et focalisés sur la première dynode, où le nombre d’électrons est multiplié par le facteur d’émission secondaire. Ce processus de multiplication est identique pour les dynodes suivantes. Le signal en sortie du photomultiplicateur fournit une impulsion électrique mesurable, dont l’intégrale est proportionnelle à l’énergie du photon déposée dans le cristal.
La durée d’intégration dépend de la rapidité de la décroissance de la lumière au sein du cristal.
Pendant cette durée, le détecteur élémentaire est dans l’impossibilité de mesurer un autre événement. Ce phénomène, ou temps mort, est responsable de pertes en sensibilité pour des taux de comptage élevés.
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Fig. 2: systéme TEP/TDM Philips® TOF Ingenuity.
C) AVANTAGES ET INCONVÉNIENTS DE LA TEP/TDM :
La tomographie par émission de positons est une technique d’imagerie fonctionnelle ayant fait la preuve de son intérêt clinique principalement en cancérologie, mais aussi en médecine interne, infectiologie, neurologie et cardiologie.
L’acquisition séquentielle, en un seul positionnement du patient, des images dans les deux modalités TEP et TDM est possible sur un appareil unique (TEP/TDM, système hybride). Le couplage d’un TDM avec le TEP permet (1) une correction d’atténuation plus rapide que celle réalisée par des sources radioactives externes, ainsi qu’une meilleure localisation des foyers fixant le radio traceur grâce à l’information anatomique du TDM.
Ce couplage permet également d’optimiser certaines procédures thérapeutiques (en particulier en radiothérapie pour mieux définir le volume cible).
17 Les protocoles d’acquisition des images TEP et TDM sont variables selon les équipes, les temps d’examen étant dans l’ensemble réduits par rapport à des acquisitions séparées des deux modalités.
Les principaux inconvénients sont le coût, le temps long de l’examen, la nécessité d’une organisation temporelle rigoureuse, l’irradiation du personnel. A cela peuvent s’ajouter des problèmes de disponibilité.
Les artéfacts de tomodensitométrie sont liés aux implants métalliques et aux produits de contraste, aux mouvements du patient et à la différence de champ de vue entre le TEP et le TDM.
Le TEP/TDM est un examen peu invasif, modérément irradiant pour le patient, permettant une évaluation standardisée et reproductible.
D) 18F-CHOLINE :
La 18F-Choline (figure 3) est un traceur lipidique, marqueur de renouvellement membranaire et de prolifération cellulaire ayant une AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) depuis 2010. Elle connaît une entrée cellulaire rapide après phosphorylation (figure 4).
Fig. 3 : structure chimique de la choline
Elle s’accumule dans certains cancers à temps de doublement lent, en particulier le cancer de la prostate et ses métastases, dont les cellules sont riches en métabolites de la choline (2) La concentration en métabolites de la choline est corrélée à la prolifération cellulaire (3).
Son excrétion urinaire est faible, son accumulation rapide dans les cellules cible. Sa concentration intracellulaire reste stable au cours du temps (4).
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Fig. 4 : biodistribution physiologique de la 18F-Choline : glandes salivaires, estomac, foie, pancréas, cortex rénaux, élimination urinaire.
Le TEP/TDM 18F-Choline est particulièrement sensible en cas de récidive précoce de cancer de prostate (5).Plus le score de Gleason et le taux de PSA (Prostate Specific Antigen) initial sont élevés, plus le temps de doublement est rapide, meilleures sont les performances du TEP/TDM 18F-Choline.(5–7)
En revanche, cet examen ne fournit pas d’indication quant à l’agressivité du cancer de prostate (8,9).
Le TEP/TDM 18F-Choline permet de prédire l’envahissement lymphatique devant une rechute biologique de cancer de prostate, mais n’en permet pas une mesure fiable(10).
Les diagrammes suivants (figures 5 et 6) illustrent l’influence du taux de PSA et du score de Gleason initial sur la positivité du TEP/TDM 18F-Choline. La figure 5 montre que le
TEP/TDM 18F-Choline est très majoritairement négatif pour des valeurs de PSA inférieures à 4 ng/ml. Par contre, à partir de valeurs supérieures ou égales à 4ng/ml, très peu d’examens sont négatifs. La figure 6 illustre ce résultat à la lumière du score de Gleason : quelle que soit la valeur du PSA, plus le score de Gleason est élevé, plus le nombre d’examens positifs est important. La encore, la valeur de 4 ng/ml est associée à une hausse importante du nombre d’examens positifs.
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Fig. 5 : influence du PSA sur la positivité des TEP/TDM 18-FCholine (d’après une présentation du Pr Talbot)
Fig. 6 : influence du score de Gleason initial sur la positivité des TEP/TDM 18 -FCholine(d’après une présentation du Pr Talbot)
Les indications actuelles du TEP/TDM 18F-Choline sont :
Métastases osseuses du cancer de la prostate, mais également :
CHC (Carcinome Hépatocellulaire) :
Caractérisation des nodules hépatiques si le TEP/TDM 18F-FDG
(Fluorodéoxyglucose) est non concluant ou si une chirurgie ou une greffe est prévue.
Stadification du CHC bien différencié.
20 Le TEP/TDM 18F-Choline peut aussi être utilisé pour la stadification initiale et la recherche de récidive.
Le TEP/TDM 18F-Choline est indiqué pour la stadification initiale (10–12). En effet, concernant la stadification locale, il peut être utilisé en cas d’atteinte capsulaire ou des vésicules séminales. Ces indications sont limitées par la résolution spatiale, et présente des performances moindre par rapport à l’IRM (Imagerie par Résonnance Magnétique)(13,14).
Mais il peut également être utilisé pour la stadification ganglionnaire(15), posant alors le problème des faux négatifs en cas de micrométastases et de l’intérêt de l’élargissement du curage ganglionnaire, et pour l’extension à distance(16), c’est à dire en cas d’atteinte ganglionnaire non-régionale ou d’atteinte métastatique osseuse(13).
Le TEP/TDM 18F-Choline peut également être indiqué en cas de récidive de cancer de prostate. En effet, le TEP/TDM 18F-Choline présente une grande sensibilité et spécificité dans la détection de métastase osseuse de cancer de prostate(13).
Selon certains auteurs, le TEP/TDM 18F-Choline est supérieure à l’IRM pour la recherche de récidives ganglionnaires et/ou osseuses de cancer prostatique(13,14).
E) IMPACT ACTUEL DU TEP/TDM 18F-CHOLINE : ETUDE ICHOROPRO (IMPACT DU TEP/TDM A LA
FLUOROMETHYLCHOLINE- (18F) SUR LA PRISE EN CHARGE DE LA RECIDIVE OCCULTE DU CANCER DE LA PROSTATE).
Dans l’étude ICHOROPRO concernant 177 malades, il a été décrit un changement de prise en charge chez 77/177 patients sans autre examen et chez 20 patients après un autre examen induit. (Étude ICHOROPRO du Pr. Talbot). Le taux de changement de prise en charge ainsi calculé était de 55% (97/177).
Selon certains auteurs, les résultats de cette étude montrent que le TEP/TDM présente une sensibilité équivalente à l’IRM en cas de récidive locale, et une sensibilité supérieure à l’IRM (se=85%) en cas de récidive extra-prostatique(13,14).
Breeuwsma et collaborateurs ont utilisé la 11C-Choline pour évaluer la corrélation entre les résultats de l’examen TEP et le taux de survie dans les cas de récidives biologiques de cancer de prostate. D’après les résultats de leur étude, un TEP/TDM 11C-Choline négatif dans les cas de récidives biologiques de cancer de prostate est corrélé à un taux de survie plus long ainsi qu’à un temps de traitement plus faible(17).
Le TEP/TDM 18F-Choline en cas de récidive biologique de cancer de prostate après traitement local change la prise en charge thérapeutique ultérieure(18). C’est d’ailleurs ce qui fera l’objet de notre travail.
Toutefois, le TEP/TDM 18F-Choline présente plusieurs limites. En effet, une étude récente(19) prouvait que l’on ne pouvait pas utiliser le TEP/TDM 11C-Choline pour délimiter le GTV (Growth Tumor Volume). L’existence de faux négatifs (20)et de faux positifs peut compliquer l’interprétation de l’examen.
21 Enfin, le coût élevé et la disponibilité variable du radiopharmaceutique, associés à des performances encore médiocres en cas de PSA compris entre 0.2 et 1 ng/ml sont autant de freins à une utilisation de routine du TEP/TDM 18F-Choline.
3) Cancer de la prostate
A) EPIDEMIOLOGIE ET FACTEURS DE RISQUE (21)
Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme de plus de 50 ans(22) (près de 70000 nouveaux cas par an). Il est exceptionnel avant 40 ans (23).
Il s’agit de la seconde cause de décès par cancer chez l’homme (9 000 décès par an en France) après le cancer du poumon.
Le nombre de décès par cancer de la prostate représente 10 % des décès par cancer.
L’incidence du cancer de la prostate est en augmentation(18,22) en raison du dépistage. On estime qu’environ 1 Français sur 8 se voit révéler un cancer de prostate au cours de sa vie.
La mortalité est en baisse constante depuis 1990 : elle est passée de 17,8/100 000 en 1990 (taux standardisé mondial). 10,8/100 000 en 2011, soit une baisse de 26 % sur toute la période(23).
Les populations à risque élevés de cancer de prostate sont les patients afro-antillais, et les patients ayant un antécédent familial de cancer de la prostate, en particulier en cas d’au moins 2 parents collatéraux, ou de la survenue de cancer chez un parent âgé de moins de 55 ans.
Lorsque 3 membres d’une fratrie sont atteints, le risque relatif est de 11.
Ce cancer est le plus souvent découvert sur une élévation de la valeur du PSA, une anomalie du toucher rectal ou, plus rarement, par un examen anatomopathologique réalisé pour une hypertrophie bégnine de prostate.
Le profil évolutif de ce cancer est lent, et les récidives fréquentes. L’impact socio-économique est donc potentiellement important.
B) DIAGNOSTIC
Le plus souvent, le diagnostic du cancer de prostate se fait alors que le patient est asymptomatique
a) Diagnostic clinique ou biologique
Les signes fonctionnels peuvent être des troubles urinaires irritatifs ou obstructifs, signe d’un envahissement trigonal, une hémospermie, une hématurie, une altération de l’état général, des douleurs osseuses, révélatrices de métastases osseuses, ou des signes neurologiques (paresthésie, déficit musculaire des jambes, syndrome de la queue de cheval faisant évoquer une compression médullaire par des métastases rachidiennes).
22 Le toucher rectal doit être systématiquement réalisé même si le PSA est normal. Il permet de suspecter un cancer de la prostate de la zone périphérique. Il peut donc être normal. L’aspect de la glande est apprécié.
Il doit être recherché :
un nodule dur, irrégulier, non douloureux.
un envahissement de la capsule, des vésicules séminales ou des organes de voisinage.
Toute anomalie perçue au toucher rectal pose l’indication de la réalisation de biopsies de prostate.
Le diagnostic biologique se fait par dosage du PSA total sérique. Le PSA est une protéine de la famille des kallikréines jouant un rôle dans la liquéfaction du sperme. Dans certaines circonstances, son passage sérique est possible.
Cette protéine est spécifique de la prostate mais pas du cancer de la prostate puisque d’autres pathologies comme l’hyperplasie bénigne de la prostate, l’inflammation ou l’infection vont modifier le taux sérique. La valeur normale du taux sérique du PSA est inférieure à 4 ng/mL (nanogramme par millilitre) pour l’ensemble de la population tout âge confondu. Dans la mesure où le PSA est lié au volume de la prostate et donc de l’âge il convient d’adapter le taux : < 3 ng/mL pour les hommes de 50 à 60 ans, < 4 ng/mL de 60 à 70 ans et de 5 ng/mL au-delà de 70 ans.
Une valeur du PSA supérieure à la normale doit faire discuter la réalisation de biopsies prostatiques écho guidées.
b) Place de l’imagerie dans le diagnostic
Plusieurs modalités sont utilisées pour le diagnostic positif et le bilan d’extension du cancer de la prostate. Parmi elles, l’échographie endorectale, l’IRM, le scanner obdomino-pelvien, la scintigraphie osseuse, le TEP/TDM 18F-Na et le TEP/TDM 18F-Choline.
Échographie endorectale
Sa seule utilisation dans le cancer de la prostate est le guidage des biopsies.
IRM et IRM multiparamétrique
L’IRM s’impose comme l’examen pour le diagnostic et le pronostic du cancer de la prostate par l’amélioration de sa définition et l’utilisation d’injection de gadolinium. De plus en plus, l’interprétation inclut différentes séquences dont la séquence T2, la diffusion, la restriction ou l’hypervascularisation prenant le nom d’IRM multiparamétrique.
Actuellement, elle est recommandée selon l’AFU (Association Française d’Urologie) dans les cancers de prostate de risque intermédiaire et élevé pour évaluer le siège des tumeurs, l’infiltration ou le franchissement de la capsule et l’envahissement des vésicules séminales.
L’IRM peut également être utile dans la détection des adénopathies suspectes pelviennes ou des lésions osseuses des os du pelvis.
Scanner abdomino-pelvien
Le scanner abdomino-pelvien fait partie des examens recommandés dans le bilan d’extension du cancer de la prostate. Il peut mettre en évidence des adénopathies pelviennes et retro
23 péritonéales ou des lésions osseuses ostéocondensantes.
Scintigraphie osseuse et TEP/TDM au 18F-Na :
La détectabilité des métastases osseuses a été évaluée en 2006. Les résultats douteux étaient considérés comme positifs, ou, entre parenthèses, négatifs (13, 22,23).
Tableau 1 : Comparaison de la scintigraphie, la TEMP (Tomographie par Emission Monophotonique), et le TEP/TDM 18F- Na du squelette chez 44 patients à risque élevé de métastases (13, 22,23).
Par patient Sensibilité Spécificité VPP VPN
Scinti planaire 57% (35%) 57% (95%) 59% (89%) 55% (44%)
Scinti planaire +TEMP 78% (39%) 67% (86%) 72% (75%) 74% (31%)
TEP/TDM 18F-Na 100% (87%) 100% (100%) 100% (100%) 100% (87%)
La scintigraphie reste l’examen de référence pour la recherche de métastases osseuses par la présence de foyers d’hyperfixation. Sa limite reste sa faible spécificité.
Elle doit être réalisée dans le cadre du cancer de prostate de risque intermédiaire et haut risque de D’Amico.
Bien que la scintigraphie osseuse ait des performances inférieures à la TEP/TDM 18F-Na, elle a les avantages de sa disponibilité et de son coût.
TEP/TDM 18F-Choline
Comme mentionné page 17, cet examen est particulièrement sensible en cas de récidive précoce de cancer de prostate(22).
La 18F-Choline est un marqueur récent de renouvellement cellulaire, indiqué en cas de cancer de prostate (figure 7).
Comme nous l’avons déjà noté :
Plus le score de Gleason et le taux de PSA initial sont élevés, plus le temps de doublement est rapide, meilleures sont les performances du TEP/TDM 18F-Choline.
(11, 12 ,22).
En revanche, le TEP/TDM 18F-Choline ne fournit pas d’indication quant à l’agressivité du cancer de prostate (23, 24).
Le TEP/TDM 18F-Choline permet de prédire l’envahissement lymphatique devant une rechute biologique de cancer de prostate, mais n’en permet pas une mesure fiable(25).
24
Fig. 7: TEP/TDM 18F-Choline ; foyer d’accumulation du radiotraceur au sein de la loge prostatique
25
C) TRAITEMENT
Si les traitements de première ligne sont bien codifiés, les traitements de seconde intention sont fonction de la localisation des récidives. Il parait donc indispensable de pouvoir définir le type de récidive afin d’améliorer la prise en charge de ces patients, et d’optimiser l’aspect socio-économique de la prise en charge de ces récidives.
La décision d’un traitement ou d’une prise en charge du cancer de la prostate passe
obligatoirement par une discussion au cours des réunions de concertation pluridisciplinaire réunissant urologues, oncologues, radiothérapeutes, radiologues, anatomopathologistes et onco-gériatres.
Plusieurs options thérapeutiques sont à considérer (26,27). En effet, lasurveillance active est basé sur le fait que beaucoup de cancers de la prostate de score de Gleason 6 ou de faible risque de progression selon de D’Amico (annexe 2) ne vont pas progresser ou vont évoluer lentement, sans avoir d’impact sur la survie du patient. L’indication de la surveillance active est donc un cancer de prostate cliniquement localisé et à faible risque de progression, pour des patients dont l’espérance de vie est supérieure à 10 ans.
Bien que les définitions ne soient actuellement pas parfaitement consensuelles, il semble que les meilleurs candidats à cette approche soient :
patients du groupe à faible risque de D’Amico (PSA < 10 ng/mL ET Gleason ≤ 6 ET cT2a).
seulement 1 à 2 carottes biopsiques positives sur au moins 10 prélèvements.
longueur tumorale < 3 mm au total sur le prélèvement.
La prostatectomie totale est un traitement curatif qui doit être proposé aux patients ayant un cancer de la prostate localisé ou localement avancé dans le cadre d’une prise en charge multimodale chez les patients dont l’espérance de vie est de plus de 10 ans et classiquement âgés de moins de 75 ans.
Elle comporte :
- l’exérèse complète de la prostate et des vésicules séminales - l’anastomose vésico-urétrale
Elle peut associer un curage ilio-obturateur bilatéral, voire un curage extensif du pelvis pour les cancers de prostate localisés à risque intermédiaire ou à haut risque.
Les effets secondaires potentiels de la chirurgie sont:
26
incontinence urinaire : fréquente après l’intervention chirurgicale, elle régresse dans les semaines ou les mois qui suivent.
dysfonction érectile : la récupération de l’érection après intervention chirurgicale dépend de la qualité des érections avant l’intervention, de la motivation du patient et de la conservation des bandelettes neuro-vasculaires.
infertilité et anéjaculation : elles sont constantes après cette intervention chirurgicale.
sténose de l'anastomose vésico-urétrale : rare, rapportée dans la littérature à 1 %.
La radiothérapie externe consiste en l’irradiation guidée par l’image de la loge prostatique par une dose de 76–78 Gys (Grays). Il s’agit aussi d’un traitement curateur.
Les effets secondaires peuvent être :
cystite radique ;
rectite radique ;
sténose urétrale ;
dysfonction érectile ;
tumeur radio-induite avec un risque relatif de 1,5 pour le cancer du rectum ou de la vessie.
Les contre-indications regroupent les antécédents d'irradiation pelvienne antérieure ou de maladie inflammatoire rectale.
La radiothérapie peut être associée à une hormonothérapie de courte durée de 6 mois pour les cancers à risque intermédiaire ou de longue durée de 3 ans pour les cancers à haut risque de progression.
La curiethérapie interstitielle de prostate consiste en la mise en place de radioéléments par voie transpérinéale sous contrôle échographique, par voie endorectale et sous anesthésie générale. Le plus souvent, il s’agit de l’implantation de grains d’iode I125.
L’indication à ce jour de la curiethérapie concerne essentiellement les patients atteints d’un cancer de prostate localisé et de faible risque de D’Amico ayant une espérance de vie de plus de 10 ans.
Elle n’est pas indiquée pour les patients dont le volume de prostate est volumineux (> 50 mL), ou ayant un antécédent de résection endoscopique de prostate, ou ayant des troubles urinaires du bas appareil.
Les risques sont les mêmes que ceux de l’irradiation externe.
Les ultrasons focalisés (ou HIFU) et la cryothérapie sont des traitements qui ont pour finalité de détruire par ultrasons focalisés le tissu prostatique. Ils sont réalisés sous anesthésie
générale et associé à une résection prostatique.
L’indication idéale est le traitement des cancers récidivants localement après radiothérapie.
Les risques sont les risques ceux liés à l’anesthésie, l’infection, la sténose, une fistule urétrorectale ou prostato-rectale, l’incontinence et les troubles de l’érection.
La cryothérapie a pour seule indication la récidive locale après radiothérapie. Peu de centres en France l’utilisent. Les risques propres sont les sténoses, l’incontinence, les troubles de l’érection et la récidive.
27 La suppression androgénique est un traitement aux modalités multiples.
La glande prostatique et le cancer de la prostate sont dépendants de la présence de testostérone, et l’absence de cette dernière entraîne une apoptose massive des cellules. Dans le cas des cellules tumorales, un contingent est capable de survivre et de se développer en l’absence d’androgènes et va être responsable de l’évolution péjorative.
Le blocage androgénique a pour but la suppression de l’effet des androgènes par suppression de leur production, associée ou non à un blocage des récepteurs périphériques aux androgènes. Son efficacité vaut pendant une période transitoire pouvant aller de quelques mois à plusieurs années. En moyenne chez le patient métastatique, l’efficacité est de 3 ans.
Elle est donc palliative.
La suppression androgénique par agoniste ou antagoniste de la LHRH a pour but d’obtenir un taux de castration avec une testostéronémie inférieure à 0,5 ng/mL.
La suppression androgénique peut être :
chirurgicale par la réalisation d’une pulpectomie bilatérale. Elle est alors définitive.
médicale (hormonothérapie).
L’hormonothérapie médicale utilise les approches suivantes :
agonistes de la LHRH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone): ces traitements ont pour but de saturer la voie de la LHRH aboutissant progressivement à l’arrêt de production de la testostérone. Il existe un effet rebond à l’induction du traitement entraînant une élévation brutale de la testostéronémie avant son effondrement : cet effet est dit « flare up » nécessitant une co-prescription d’un anti-androgène pendant au moins 1 mois. Les molécules sont la triptoréline (Décapeptyl®), l’acétate de leuproréline (Eligard®), la leuproréline (Enantone®) ;
antagonistes de la LHRH : ces traitements bloquent directement la voie de la LHRH aboutissant à l’effondrement de la testostéronémie aussi rapidement qu’une castration chirurgicale (dégarelix Firmagon®) ;
anti androgènes stéroïdiens ou non stéroïdiens : leur objectif est de bloquer le
récepteur des androgènes directement et parfois associé à une inhibition centrale pour les anti-androgènes stéroïdiens.
-anti-androgènes stéroïdiens : acétate de cyprotérone (Androcur®), -anti-androgènes non stéroïdiens : bicatulamide (Casodex®), nicutamide (Anandron®).
Les traitements sont prescrits en continu ou de façon intermittente.
Les effets secondaires sont nombreux, majoritairement liés à la baisse de la testostérone :
sexuel : chute de la libido, dysfonction érectile
bouffées de chaleur
gynécomastie
généraux : ostéoporose, majoration du diabète, du taux de cholestérol ou de l’hypertension artérielle, prise de poids ou obésité, cardiopathie et/ou maladie dégénérative neurologique.
plus spécifique en fonction des traitements : cytolyse hépatique, fibrose pulmonaire
28 Le traitement par oestrogènes et estramustine est une autre alternative hormonale.
La prescription d’un autre traitement hormonal chez les patients en phase de résistance à la castration et peu symptomatique peut constituer une nouvelle étape dans l’escalade
thérapeutique du cancer de prostate.
Le diethylbestrol Distilbene® à la dose de 3 mg/jour a montré une bonne réponse objective sur le taux de PSA avec une baisse de 40 % de celui-ci et de 20 % des symptômes cliniques.
Son usage est limité devant un risque thromboembolique.
De la même manière, l’estramustine (Estracyt®) à raison de 2 gélules × 2/jour possède les mêmes réponses thérapeutiques.
La chimiothérapie a une place reconnue dans le cancer de prostate métastatique résistant à la castration et symptomatique.
Le plus difficile est de trouver le bon moment pour initier le traitement. Actuellement, un patient porteur de métastases hépatiques ou très symptomatiques, particulièrement en cas de douleur, semble être le bon moment pour employer ce traitement.
La molécule de première intention est le docétaxel (Taxotère®) associé à de la prednisone, molécule appartenant à la famille des inhibiteurs des microtubules.
En seconde ligne et pour les malades ayant eu une bonne réponse première au docétaxel, le cabazitaxel (Jevtana®) est une nouvelle chimiothérapie en cours d’obtention d’AMM. Il s’agit d’une taxane semi synthétique ayant montré récemment une amélioration de la survie globale.
L’abiraterone (Zytiga) est un traitement de l’adénocarcinome de la prostate hormono- résistant.
L’abiratérone est indiquée en association avec la prednisone ou la prednisolone dans :
le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d’un
traitement par suppression androgénique et pour lesquels la chimiothérapie n’est pas encore cliniquement indiquée.
le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.
Le dénosumab (Xgeva®) est un anticorps monoclonal humain de type IgG2 qui a pour cible le système RANK/RANKL. Il inhibe la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, diminuant ainsi la résorption osseuse dans l’os cortical et trabéculaire.
Il s’agit d’une nouvelle classe thérapeutique pour prévenir les complications des métastases osseuses.
L'enzalutamide (Xtandi®) est un inhibiteur puissant de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes, qui en bloque plusieurs étapes. Xtandi est indiqué dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.
Les biphosphonates (acide zolédronique, Zometa®) inhibent la résorption osseuse liée à l’activité ostéoclastique. Leur place est démontrée dans le cancer de prostate résistant à la
29 castration et a un effet clinique sur les évènements osseux (fracture osseuse, douleur osseuse, hypercalcémie, compression médullaire, irradiation antalgique).
Avant l’utilisation de ce traitement, un panoramique dentaire est nécessaire (risque de nécrose mandibulaire de 5 %).
D) RADIOTHERAPIE STEREOTAXIQUE
La radiothérapie stéréotaxique est un type de radiothérapie externe, permettant la délivrance d’une forte dose d’irradiation avec une précision millimétrique.
La radiothérapie stéréotaxique permet de focaliser le faisceau de photons sur la zone pathologique, améliorant ainsi l’efficacité de traitement, et permettant de ne pas irradier les organes sains de voisinage(25,28,29). Une meilleure tolérance, due à des effets secondaires moindres, est ainsi observée (25,28–31).
Le Cyberknife (figure 8) est un système de radiochirurgie qui utilise la robotique pour irradier des tumeurs. Ses indications sont multiples. Il est constitué d’un accélérateur linéaire, intégré à un robot capable de se déplacer dans toutes les directions possibles. Cette technique est particulièrement intéressante en cas de cancer de prostate de risque faible ou intermédiaire de D’Amico (31,32).
La Radiothérapie stéréotaxique est reconnue comme un traitement à visée
curative(25,28,31,32) en situation de localisation néoplasique unique de taille inférieure ou égale à 3 cm et/ou oligo-métastatique.
Elle nécessite une délinéation précise du volume de la cible, une immobilisation du patient, (contention reproductible) un contrôle des champs avant chaque patient (figures 9 et 10).
Le fractionnement se fait en 2 à 7 fractions, avec 6 à 34 Gys par fraction ;
Fig. 8 : appareil Cyberknife® Fig. 9: distribution de dose d’une irradiation prostatique en conditions stéréotaxiques
30
Fig. 10 : distribution de dose en radiothérapie stéréotaxique de la prostate
E) OBJECTIF DE NOTRE ETUDE
Compte tenu des performances diagnostiques susmentionnées du TEP/TDM 18F-Choline, et des performances thérapeutiques de la radiothérapie stéréotaxique, nous nous sommes intéressés au couple Radiothérapie stéréotaxique/TEP/TDM 18F-Choline dans le cadre des récidives biologiques de cancers de prostate, afin d’évaluer si cette prise en charge avait une conséquence sur le paramètre définissant la récidive, c’est-à-dire l’élévation du PSA.
MATERIELS ET METHODES :
1) PATIENTS:
Nous avons inclus 11 malades, sur une période d’avril 2012 à ce jour. Les malades venaient du CHU de Tours pour 9 malades, et du Centre Hospitalier Régional d’Orléans (CHRO) pour 2 d’entre eux (tableau 2). Ces 11 patients ont été inclus rétrospectivement. Tous ces patients présentaient une récidive biologique de leur cancer de prostate motivant la réalisation d’un TEP/TDM 18F-Choline après discussion en RCP, puis traiter par radiothérapie stéréotaxique du fait des résultats TEP (cibles uniques ou pauci-métastatiques).
La récidive biologique de cancer de prostate était définie comme suit : PSA supérieur à 0,2 (en cas de PR) ou supérieur au nadir de PSA + 2 (en cas de radiothérapie) ou supérieur ou égal à 1.5 X le PSA nadir en cas de curiethérapie ou de cryothérapie, selon référentiel de l’AFU et de l’EAU.
