Modular synthesis and applications of chiral Tunable Dyes and Fluorophores

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Thesis

Reference

Modular synthesis and applications of chiral Tunable Dyes and Fluorophores

WALLABREGUE, Antoine

Abstract

The goal of this PhD was to explore the reactivity of a novel N-aminoacridinium salt. This derivative has been used for the preparation of pH-sensitive and fluorescent diaza [4]helicene dyes thanks to particularly facile N-N bond cleavage reactions. This compound has also been used as nitrogen source for the stereospecific aziridination and sulfoximination of unfunctionalized olefins and sulfoxides under metal-free oxidative conditions respectively. The corresponding NH aziridines and sulfoximines were then obtained using mild photoreductive conditions. Moreover, N-aminoacridinium salt was utilized for the preparation of the fisrt small fluorophore (pKa 5.3) which specifically stains for late endosome compartments (pH 4.8-6) and for the synthesis of chiral (helical) BODIPY and azobenzene derivatives.

WALLABREGUE, Antoine. Modular synthesis and applications of chiral Tunable Dyes and Fluorophores. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2015, no. Sc. 4831

URN : urn:nbn:ch:unige-761582

DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:76158

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:76158

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UNIVERSITÉ DE GENÈVE FACULTÉ DES SCIENCES

Section de chimie et biochimie

Département de chimie organique Professeur Jérôme Lacour

Modular Synthesis and Applications of Chiral Tunable Dyes and Fluorophores

THÈSE

présentée à la Faculté des sciences de l’Université de Genève pour obtenir le grade de Docteur ès sciences, mention chimie

par

Antoine WALLABREGUE

de

Dakar (SENEGAL)

Thèse N° 4831

GENÈVE

Atelier d’impression ReproMail

2015

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Publications:

“Modular synthesis of pH-sensitive fluorescent diaza[4]helicenes”

Wallabregue, A.; Sherin, P.; Guin, J.; Besnard, C.; Vauthey, E.; Lacour, J.; Eur. J. Org. Chem.

2014, 6431.

“Selective imaging of late endosomes with a pH-Sensitive diazaoxatriangulene fluorescent probe”

Wallabregue, A.; Moreau, D.; Sherin, P.; Vauthey, E.;Gruenberg, J.; Lacour, J.; Manuscript Submitted.

“Stereospecific synthesis of unprotected aziridines and sulfoximines using acridinium ion as photoremovable group”

Wallabregue, A.; Popper, M. L.; Moneva Lorente, P.; Lacour, J.; Manuscript in preparation.

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à ma fille Sarah, ma famille et en mémoire de mes grand parents

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Remerciements

Remerciements

Les résultats rapportés dans ce manuscrit ont été obtenus dans le cadre d’un travail de thèse réalisé au sein du laboratoire du Prof. Jérôme Lacour, dans le département de chimie organique de l’Université de Genève, du 1er Octobre 2010 au 25 Septembre 2015.

J’exprime toute ma gratitude et ma reconnaissance au Prof. Jérôme Lacour pour m’avoir donné l’opportunité d’intégrer son groupe de recherche, pour ses conseils, pour la confiance et le soutien qu’il m’a toujours accordé.

Je tiens aussi à remercier le Prof. Nathalie Katsonis (Université de Twente) et le Prof.

Nicolas Winssinger (Université de Genève) d’avoir eu l’amabilité de bien vouloir juger ce travail de thèse.

Je désire ensuite remercier les équipes du service d’analyse: RMN (André Pinto, Marion Pupier et le Dr. Damien Jeannerat), Mass (Eliane Sandmeier, Harry Theraulaz et le Dr. Sophie Michalet) et ainsi que le service de cristallographie (Dr. Laure Guénée et Céline Besnard) pour leur indispensable contributions.

Un remerciement particulier à Marie-Louise Popper, Mahesh Vishe, Irene Hernandez, Cecilia Tortoreto, Pau Moneva (alias Mr Pel), au Dr. Amalia Isabel Poblador-Bahamonde, au Dr. Thierry Achard et Dr Florian Médina, pour de nombreuses raisons que je ne peux détailler ici, mais travailler avec vous, a été une expérience enrichissante et spéciale.

Une mention spéciale aux Dr. Petr Sherin et Dr. Dimitri Moreau pour nos collaborations enrichissantes et fructueuses. Je tiens ensuite à remercier le Dr. Florian Medina, le Dr.

Sébastien Goudedranche, le Dr. Johann Bosson et le Dr. Romain Duwald pour les corrections apportées à ce manuscrit.

Il me reste à remercier mes collègues du laboratoire et du département, en particulier: Sté, p’tit Jéjé, Joël, Léo, Alvina, Irene, Alex Combi, Alex Boss, Alejandro (alias Mme Pel), Géraldine, Maya, Danièle, Sandip, Steven, Radim, David, Franck, Jérémy, Manon, David Alonso, Jezabel, Ludovic, Marta, Julio, Christophe, Xiao, Les Sonia, Mireille, pour avoir rendu chaque jour au laboratoire un peu spécial et ces cinq ans inoubliables.

Enfin un grand merci à ma famille à qui je dois tout et sans qui rien de tout ça n’aurait été possible. Tout d’abord mes parents, vos sacrifices quotidiens et les valeurs que vous m’avez transmis m’ont quotidiennement inspirés et permis d’en être à ce stade aujourd’hui. Je ne puis vous témoigner toute ma gratitude et ma reconnaissance tellement elles sont grandes, mais je peux vous dire une chose, je vous aime et je suis plus que fier d’être votre enfant. Merci

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Remerciements

également à Yérim et Robert qui il y a 14 années de cela m’ont accueilli, soutenu financièrement et moralement et m’ont permis de poursuivre mes études secondaires et universitaires. Merci à Noël, Jean-Marc, Elisabeth, Pierre, Paméla, Tiffany et Thérèse ,vous êtes des frères et sœurs que tout le monde rêverait d’avoir, je demande à dieu que nous restions toujours unis et que chacun d’entre vous puisse s’épanouir et réaliser son rêve. Merci également à Fati pour ces nombreuses années à mes côtés et ton soutien, nos chemins se sont peut être séparés mais la vie nous a donné un merveilleux cadeau qui nous lie à jamais, notre princesse Sarah. A tous et toutes, merci pour votre soutien indéfectible et votre amour.

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Abbreviations

Abbreviations, symbols and units Abbreviations

BODIPY: Boron-dipyrromethene brs: Broad singulet

CD: Circular dichroism

COSY: Correlation spectroscopy d: Doublet

DCM: Dichloromethane dd: Doublet of doublets

DFT: Density functional theory DIPEA: N,N-Diisopropylethylamine DMF: N,N-Dimethylformamide DMQA: Dimethoxyquinacridine dt: Doublet of triplets

EDG: Electron donating group Equiv: Equivalent(s)

ESI-MS: Electrospray ionization mass spectrometry

EWG: Electron withdrawing group HMBC: Heteronuclear multiple-bond correlation spectroscopy

HOMO: Highest occupied molecular orbital

HPLC: High-performance liquid chromatography HRMS: High-resolution mass spectrometry

HSQC: Heteronuclear single-quantum correlation spectroscopy

IR: Infrared

LUMO: Lowest unoccupied molecular orbital

m: Multiplet

MO: Molecular orbital MS: Molecular sieves NBS: N-Bromosuccinimide NCS: N-Chlorosuccinimide NIS: N-Iodosuccinimide NMP: N-Methyl-2-pyrrolidone NMR: Nuclear magnetic resonance No.: Number

NOESY: Nuclear Overhauser effect spectroscopy PEG: Polyethylene glycol

PET: Photoinduced electron transfer ppm: Part(s) per million

R_f: Retardation factor s: Singulet

SEAr: Electrophilic aromatic substitution S_NAr: Nucleophilic aromatic substitution SM: Starting material

t: Triplet

td: Triplet of doublets

TD-DFT: Time-dependent density functional theory

TLC: Thin layer chromatography UV: Ultraviolet

Vis: Visible

Symbols

δ: Chemical shift ε: Extinction coefficient λ: Wavelength

Φf: Quantum yield υ: Wavenumbers J: Coupling constant τ: lifetime

Units

°C: Degree(s) Celsius µl: Microliter(s) g: Gram(s) h: Hour(s) Hz: Hertz M: Molarity mg: Milligram(s) MHz: Megahertz min: Minute(s) ml: Milliliter(s) mmol: Millimole(s) mol: Mole(s) nm: Nanometer(s)

(8)

Résumé

i

Modular Synthesis and Applications of Chiral Tunable Dyes and Fluorophores

Récemment une classe particulière d’hélicènes cationiques dénommés dimethoxyquinacridinium DMQA⁺ 1.43 a été synthétisé à partir d’un simple précurseur cationique 1.45 (Schéma 1).¹

Schéma 1: Synthèse du DMQA⁺ 1.43.

Ces dérivés, qui peuvent contenir des atomes d'oxygène et/ou d'azote substitués sont chimiquement et configurationnellement stables (ΔGracem‡

≈42 kcal.mol^-1 à 200 °C).² Cette stabilité a été mise en évidence par des valeurs de PKR+

mesurées assez élevées (comprises entre 14 et 19) et a ainsi permis l’étude de ces hélicènes cationiques dans différents domaines allant de la chimie-physique à la biologie.³ En plus, ces colorants présentent des propriétés optiques dans le domaine du rouge et du proche infrarouge du spectre électromagnétique de la lumière, faisant de ce fait de ces molécules, des membres de la sous famille des hélicènes azotés fluorescents. En général, la grande stabilité des DMQA⁺1.43 les rend insensibles aux variations de pH (2 <pH <8) et par conséquent, leurs propriétés d'absorption et d'émission ne varient pas avec l'acidité du milieu dans lequel ils sont dissous. Cette insensibilité au pH environnant, a été considérée comme une limitation, et la possibilité de synthétiser des senseurs de pH chiraux a été jugé intéressante. En effet, peu de composés de ce type ont été

1 a) B. W. Laursen, F. C. Krebs, Chem. Eur. J. 2001, 7, 1773-1783; b) B. W. Laursen, F. C. Krebs, Angew.

Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3432-3434.

2 a) J. Gouin, T. Bürgi, L. Guénée, J. Lacour, Org. Lett. 2014, 16, 3800; b) J. Guin, C. Besnard, J. Lacour, Org.

Lett. 2010, 12, 1748; c) C. Herse, D. Bas, F. C. Krebs, T. Bürgi, J. Weber, T. Wesolowski, B. W. Laursen, J.

Lacour, Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 3162

3 a) J. Bosson, J. Gouin, J. Lacour, Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 2824; b) F. Dumitrascu, D. G. Dumitrescu, I.

Aron, ARKIVOC 2010, 1.

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Résumé

ii reporté. C’est donc logiquement, qu’il a été décidé d'introduire un atome d'azote basique à la périphérie du squelette du [4]hélicène afin de résoudre ce problème.

Cela a été réalisé grâce à l’utilisation d’un nucléophile α tel que l’hydrazine, qui a été utilisé comme donneuse d’atome d’azote. C’est ainsi qu’avec l’usage de deux stratégies de synthèse complémentaires, dont la plus convergente (voie B) s’appuie sur l’utilisation de l’ion acridinium 2.5j comme précurseur central, qu’une grande variété de colorants racémiques 2.4 (11 molécules) avec divers substituants a été synthétisé en deux étapes seulement (Schéma 2).

Les rendements de cette réaction varient entre 60 et 90%.⁴

Schéma 2: Les différentes voies de synthèse utilisées pour la préparation des colorants 2.4.

Les quinacridines hélicoïdales 2.4, résultante de la rupture spontanée de la liaison N-N de l’hydrazine, sont des colorants qui possèdent un pKa de 8,95 et qui plus est, présentent une activité optique dans la partie visible du spectre électromagnétique de la lumière (de 550 à 625 nm, Figure 1). La séparation bien définie des propriétés optiques (absorption et émission) et chiroptiques (pouvoir rotatoire spécifique et dichroïsme circulaire) des composés 2.4 peut être modulée avec le pH. Les énantiomères (M) et (P) du dérivé 2.4f ont pu être séparé par HPLC sur phase stationnaire chirale et ils présentent une grande stabilité configurationnelle (ΔGracem‡

> 30.7 ± 4.0 kcal·mol^-1 à 140 °C). La configuration absolue de ces dérivés a été déterminée par comparaison des spectres de dichroïsme circulaire des formes protonées 2.4f•H⁺ avec ceux des DMQA⁺ 1.43 (R = Pr), déjà reportés.⁴

4 A. Wallabregue, P. Sherin, J. Guin, C. Besnard, E. Vauthey, J. Lacour, Eur. J. Org. Chem. 2014, 6431

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Résumé

iii

Figure 1: quinacridinium (gauche), quinacridine (droite) 2.4 et leurs photos correspondantes.

Cependant, le pKa élevé de ces composés, combiné à leurs faibles propriétés d’émission en milieu aqueux (rendement quantique de fluorescence Φ_F = 0.6 % et temps de demie de l’état excité τf = 0.45 ns) font des quinacridines 2.4 de mauvais colorants pour la détection d’éventuelles variations du pH intracellulaire. C’est ainsi, que l’aplanissement de ces dérivés hélicoïdaux en diazaoxatriangulenes (DAOTA) a été effectué en une seule étape en les chauffant à 150 °C en présence d’acide, pendant 4 heures. Ces nouveaux colorants 3.3 et 3.4 sont obtenus avec des rendements allant de 30 à 94% sous forme de sels hexafluorophosphate (3.3) et de 90 à 98% sous forme de sels trifluoroacétate (3.4). De plus, ces dérivés présentent des propriétés optiques (ΦF varie entre 13 au 16 % etτf entre 6,5 et 7,8 ns, en milieu aqueux) dans le domaine rouge de la lumière visible (580-600 nm) qui sont nettement supérieures à celles des quinacridines 2.4 et des valeurs de pKa relativement basses (entre 4,8 et 6,6) qui dépendent de la nature de la chaine latérale R.

Schéma 3: Synthèse des sels de diazaoxatriangulenes 3.3 et 3.4. a) pyrH⁺Cl^- (50 equiv), 150 °C, 4 h et puis métathèse avec une solution à 2 M de KPF₆, b) solution de NaHCO₃sat puis solution de 1M de CF₃CO₂H.

Ainsi, en collaboration avec le docteur Dimitri Moreau du laboratoire du professeur Jean Grunberg (Université de Genève), ces nouveaux colorants ont été testé comme marqueur biologique des endosomes. Ces compartiments cellulaires fonctionnent comme des plaques tournante du trafic majeur dans la cellule à l’intersection de l’endocytose, l’autophagie et de la dégradation dans les lysosomes. Habituellement, l’identification et la caractérisation des endosomes, plus particulièrement les précoces est obtenue par microscopie à fluorescence, en

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Résumé

iv utilisant des anticorps couplés à des colorants ou à des protéines génétiquement modifiées telle que la GFP (protéine fluorescente verte).⁵ Toutefois, il existe un intérêt croissant pour les techniques rapides et non invasives basés sur l’utilisation de molécules de faible poids moléculaire.⁶ Cependant, le principal défi est de parvenir à une détection sélective de l'organite d'intérêt,⁷ surtout si ces organelles présentent des caractéristiques similaires comme par exemple le pH des endosomes précoces et tardives qui est respectivement de 6,2 et 5–5.5.⁸ Par conséquent, il a été décidé d’utiliser ces dérivés 3.4 comme marqueur sélectif des endosomes tardifs, et qui plus est, d’employer le pH comme vecteur de discrimination. De façon intéressante, lorsque les DAOTA 3.4 (qui sont soluble dans le tampon phosphate salin, PBS) sont incubés avec des cellules de type HeLA pendant 5 heures, la forme protonée du DAOTA 3.4a•H⁺ (R = Hexadecyl) provoque un marquage sélectif des endosomes tardifs (Figure 2, partie A). En effet, l’analyse au microscope à fluorescence des cellules en temps réel ou fixé avec le paraformaldéhyde (PFA) montre très clairement une colocalisation du colorant avec la protéine Lamp 1 et le phospholipide non conventionnel LBPA, tous deux exprimés par les endosomes tardifs.⁹ Le marquage de cellules fixées est une caractéristique très importante de ce colorant, car il n’y a pas de molécules à notre connaissance qui possèdent cette propriété. Les expériences contrôle réalisées démontre que l’origine de cette fixation est une quaternisation de l’azote hybridé sp² de 3.4a, lorsque ce dernier est en présence de PFA. De plus, une perte totale du marquage cellulaire a été observé lors de l’utilisation d’inhibiteurs des pompes à proton cellulaire V-ATPase tels que la concanamycin B et bafilomycine A et le protonophore ionomycine (Figure 2, partie C). Tout cela, met en exergue l'importance de l’atome d'azote faiblement basique (pKa 4,8) à la fois pour la sélectivité et la fixation du colorant.

5 Y. Urano, D. Asanuma, Y. Hama, Y. Koyama, T. Barrett, M. Kamiya, T. Nagano, T. Watanabe, A. Hasegawa, P. L. Choyke, H. Kobayashi, Nat Med 2009, 15, 104; G. Miesenbock, D. A. De Angelis, J. E. Rothman, Nature 1998, 394, 192.

6 J. Han, K. Burgess, Chem. Rev. 2009, 110, 2709.

7 a) A. Sampedro, R. Villalonga-Planells, M. Vega, G. Ramis, S. Fernandez de Mattos, P. Villalonga, A. Costa, C. Rotger, Bio. chem. 2014, 25, 1537; b) D. Soulet, B. Gagnon, S. Rivest, M. Audette, R. Poulin, J. Biol. Chem.

2004, 279, 49355.

8 a) C. C. Scott, J. Gruenberg, Bioessays 2011, 33, 103; b) V. Marshansky, M. Futai, Curr Opin Cell Biol. 2008, 20, 415.

9 T. Kobayashi, E. Stang, K.S. Fang, P. de Moerloose, R.G. Parton, J. Gruenberg, Nature 1998, 392, 193.

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Résumé

v

Figure 2: Partie A. Cellules HeLa traitées avec 50µM (3.4a) pendant 5h, et fixé avec du PFA. Les cellules ont ensuite été marquées avec des anticorps dirigés contre LBPA et Lamp 1, puis avec des anticorps secondaires marqués, et analysées par microscopie à fluorescence. Les noyaux sont colorés avec du DAPI. Partie B. Cellules HeLa traitées avec 300 µm (3.4a) pendant 18 heures et analysées comme ci-dessus en utilisant des anticorps dirigés contre EEA1. Partie C. Cellules HeLa traitées pendant 3 heures avec 30 µM (3.4a) avec 1 µM d'ionomycine, 0,1 µM de concanamycin B ou 1 µM de bafilomycine A, ont été analysés en temps réel, sans fixation, par microscopie à fluorescence

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Résumé

vi La rupture relativement facile de la liaison N-N survenant dans la formation des quinacridines 2.4 a été vue comme opportunité pour utiliser l’acridinium 2.5j en tant que source d’azote. Ainsi, il a été décidé de développer une nouvelle méthode de synthèse de substrats intéressants en chimie organique tels que les aziridines et sulfoximines basée sur l’utilisation de 2.5j. En effet, ces dérivés sont présents dans plusieurs composés biologiquement actifs (antibiotiques et anti tumoraux) et sont également utilisés en chimie organique comme précurseurs pour la synthèse de molécules diverses et variées.¹⁰ En général, la préparation d’aziridines protégées est très bien documentée, et est réalisée selon deux approches différentes.¹¹ La première est la cyclisation d’amino-alcools ou de composés analogues. Ces dérivés sont aussi les intermédiaires de l’addition des groupements diazo ou des ylures de soufre sur une imine protégé.¹² La seconde est l’addition de nitrenes (générés thermiquement, photochimiquement ou par oxydation) ou de précurseurs (nitrenoides) tels que les azotures organiques (ArN3 et TosN3) ou les iminoiodinanes sur un alcène (Figure 3).¹³ Toutefois, les aziridines générés par ces méthodes sont protégés avec groupements fonctionnels (sulfonamides et phthalimide) qui sont difficilement clivable sans porté atteinte à l’hétéroccyle. L’addition de nitrenes ou nitrenoides est aussi la voie de choix qui est utilisée pour la préparation de sulfoximines et sulfimides.¹⁴

10 a) M. Lautens, K. Fagnou, V. Zunic, Org. Lett. 2002, 4, 3465; M. T. Reetz, R. Jaeger, R. Drewlies, M. Hubel, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 103 and références citées.

11 Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis (Ed.: A. Yudin),Wiley-VCH, Weinheim, 2006

12 a) D. V. Kashelikar, P. E. Fanta, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4927; b) P. A. Leighton, W. A. Perkins, M. L.

Renquist, J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1540; c) H. Wenker, J. Am. Chem. Soc. 1935, 57, 2328.

d) S. E. Larson, G. L. Li, G. B. Rowland, D. Junge, R. C. Huang, H. L. Woodcock, J. C. Antilla, Org. Lett. 2011, 13, 2188; e) A. L. Williams, J. N. Johnston, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 1612; f) J. S. Yaday, B. V. S. Reddy, P. N. Reddy, M. Shesha Rao, Synthesis, 2003, 1387; g) J. C. Antilla, W. D. Wulff, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 4518; h) J. C. Antilla, W. D. Wulff, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5099; i) L. asarrubios, J. A. Perez, M.

Brookhart, J. L. Templeton, J. Org. Chem. 1996, 61, 8358; j) W. Xie, J. Fang, J. Li, P. G. Wang, Tetrahedron 1999, 55, 12929

k) E. J. Corey, M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 1353;l) A. W. Johnson , R. B. LaCount, J. Am.

Chem. Soc., 1961, 83, 417

13 a) Copper catalyzed asymmetric synthesis (Ed: A. Alexakis), John Wiley & Sons, Wiley-VCH, 2013, ¹³ T. Siu, A. K. Yudin, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 530; b) L. B. Krasnova, R. M. Hili, O. V. Chernoloz, A. K. Yudin, Arkivoc, 2005, 4, 26; c)J. Li, J.-L. Liang, P. W. H. Chan, C.-M. Che, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2685.

14 V. Bizet, C. M. M. Hendriks, C. Bolm, Chem. Soc. Rev., 2015, 44, 3378.

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Résumé

vii

Figure 3: Synthèse d’aziridines protégés

Cependant, de récentes publications décrivant de nouvelles méthodes permettant l’accès à ces dérivés non protégé NH ont été reporté.¹⁵ Malgré cela, de nouvelles procédures sont toujours nécessaires. Il a été donc décidé d’utiliser l’acridinium 2.5j comme précurseur pour l’aziridination oxydante des oléfines et la préparation de sulfoximines et sulfimides grâce à l’emploi d’iodosobenzene diacetate 4.7 (Figure 4). Divers produits protégés ont été obtenus (22 exemples) avec des rendements allant de 16 à 99% dans le cas des aziridines protégées 4.41 et de 70 à 99% pour les sulfoximines et sulfimides, respectivement 4.66 et 4.67. Ces réactions sont stéréospécifiques et leurs mécanismes passent probablement par la formation d’un précurseur de nitrene de type singulet, expliquant ainsi la stéréochimie des produits.¹⁶ Dans le cas des alcènes non activés comme les aliphatiques ou les thioethers, l’utilisation d’une base inorganique comme MgO a été cruciale pour l’isolation des produits correspondants avec des rendements élevés.¹⁷

Schéma 4: Aziridination des alcènes et imidation des sulfoxides et thioethers

15 Y. Zhu, Q. Wang, R. G. Cornwall, Y. Shi, Chem. Rev. 2014, 114, 8199

16 R. S. Atkinson, Tetrahedron 1999, 55, 1519.

17 C. G. Espino, J. Du Bois, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 598.

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Résumé

viii De façon intéressante, lorsque des alcènes riches en électron comme le p- methoxystyrene ou des dérivés analogues sont utilisées comme substrats seuls les produits aminoacétoxyls 4.49 ont été isolés avec des rendements allant de 70 à 90% (4 exemples, Schéma 5). Des mécanismes passant par l’ouverture en milieu acide de l’aziridine correspondant ou l’oxydation directe de l’alcène précédent une attaque nucléophile de 2.5j, ont été proposés.¹⁸

Schéma 5: Aminoacétoxylation des dérivés de styrènes

Après l’addition de l’azote, le groupement acridine a été enlevé en utilisant des conditions de clivage photoréductrices relativement douces. En effet, l’emploi de LED verte (530 nm) à 1 W comme source lumineuse et de TMEDA comme source d’électron et probablement de proton a permis la préparation d’aziridines (10 exemples), de sulfoximines (5 exemples) et d’un sulfimide non protégés NH (Schéma 6).¹⁹ Cette réaction est particulièrement efficace pour les aziridines substituées avec des groupements électroattracteurs 4.41a-g et les sulfoximines 4.66 avec des rendements allant respectivement de 77 à 90 % et de 78 à 90%. Néanmoins, l’utilisation d’une quantité catalytique (20%) d’acide de Lewis B(C₆F₅)₃est nécessaire pour promouvoir la rupture N-N des aziridines issues d’alcènes aliphatiques et de styrènes, ainsi que les sulfimides. Toutefois, à cause de leur grande polarité, les aziridines aliphatiques ont été isolés sous forme protégé avec Cbz avec des rendements oscillants entre 82 et 95%. Malheureusement, les aziridines non protégés NH

18 a) H. M. Lovick, F. E. Michael, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1249; b) G. F. Koser, Top. Curr. Chem. 2000,

208, 137 c) N. S. Zefirov, V. V. Zhdankin, Y. V. Dan’kov, V. D. Sorokin, V. N. Semerikov, A. S. Koz’min, R.

Caple, B. A. Berglund, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3971; d) G. F. Koser, L. Rebrovic, R. H. Wettach, J. Org.

Chem. 1981, 46, 4324.

19 a) P. Klán, T. Šolomek, C. G. Bochet, A. Blanc, R. Givens, M. Rubina, V. Popik, A. Kostikov, J. Wirz, Chem.

Rev. 2013, 113, 119; b) D. E. Falvey, C. Sundararajan, Photochem. Photobiol. Sci. 2004, 3, 831

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Résumé

ix dérivées de styrènes et les sulfimides non protégés n’ont pu être isolés à cause de leur instabilité.

Schéma 6: Déprotection photoréductrice des aziridines, sulfoximines et sulfimides

De plus, cette réaction de clivage est stéréospécifique, comme l’atteste la déprotection du composé 4.66b qui se produit avec rétention de configuration.²⁰ De surcroît, l’expérience de clivage menée dans le CD₂Cl₂ a prouvé que ce solvant n’était pas la source de protons.

Schéma 7: Déprotection stéréospécifique du sulfoximine énantiopur 4.65b

Comme il a déjà été présenté, les quinacridines 2.4 précédemment synthétisés, sont des hélicènes stables qui présentent des propriétés optiques et chiroptiques intéressantes dans le domaine du visible de la lumière pouvant être modulé avec le pH (vide supra). Mais, ces propriétés sont relativement faibles. C’est dans ce contexte qu’il a été décidé de retourner cette situation à notre avantage, et nous nous sommes demandé si une simple modification structurelle ou l’introduction d’un groupement fonctionnel ne pouvait pas permettre la synthèse de quinacridines avec des propriétés optiques et chiroptiques plus élevées.

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Résumé

x Pour résoudre ce problème, une approche contre intuitive basée sur la fonctionnalisation électrophiles des DMQA⁺ 1.43 cationique a été développée. En effet, l’introduction d’électrophiles fortement électroattracteurs c’est avéré être une bonne stratégie non seulement pour la régiosélectivité de la réaction mais aussi pour les propriétés optiques du DMQA⁺ 1.43 (Schéma 8). En outre, l’introduction de groupements nitro (NO2) et aldéhyde (CHO) entraine une rupture de la symétrie C2 de la molécule, mais aussi un déplacement chimique des protons du CH2 et du CH3 de la chaine propyl adjacent au groupement fonctionnel introduit, à des basses fréquences (par exemple de 1,2 à 0,4 ppm pour le CH3, Figure 4).

Figure 4: Spectres¹H NMR du DMQA⁺1.43 (haut) et de 5.2 (bas).

Plus important encore, c’est la forte augmentation des propriétés optiques de ces nouveaux dérivés. En général, un déplacement hypsochromique des bandes d’absorption à faibles énergies sont observés (respectivement, de 625 et 550 nm à 550 et 525 nm) ainsi qu’une forte augmentation des valeurs de fluorescence mesurées (respectivement, ΦF = 40 and 42% and τ_f = 14.5 and 16.2 ns pour 5.1 et 5.2, contre 7% and 5.5 ns pour 1.43 dans CH₃CN).

20 a) H. Okamura, C. Bolm, Org. Lett. 2004, 6, 1305; b) C. R. Johnson, R. A. Kirchhoff, H. G. Corkins, J. Org.

Chem. 1974, 39, 2458.

(18)

Résumé

xi

Schéma 8: Nitration et formylation du DMQA⁺ 1.43

Par conséquent, l’approche de la fonctionnalisation (la nitration et la formylation en particulier) a été utilisée pour augmenter les propriétés optiques des quinacridines 2.4 et ainsi générer de nouveaux colorants chiraux. La nitration, la formylation et le couplage diazoïque de la quinacridine 2.4e avec respectivement un mélange 1:1 d’acide nitrique et de CH2Cl2, DMF et POCl3 (12 et 24 équivalents) et un sel de diazonium a permis l’obtention des quinacridines 5.3, 5.4 et 5.8 avec respectivement des rendements de 96, 85 et 57%. (Schéma 9)

Schéma 9: Fonctionnalisation de la quinacridine 2.4e

Les dérivés 5.3 et 5.4 sont de très bons colorants possédant des optiques et chiroptiques qui peuvent être modulé avec le pH. La quinacridine 5.3 possède un pKa = 7 et présente une augmentation de ces propriétés de fluorescence (ΦF de 2% à 22% et τf de 5.2 à 10.2 ns) et chiroptiques avec l’acidification du milieu environnant (figure 4).

(19)

Résumé

xii Δε

Figure 4: Spectre ECD de (P)-(+)-[5.3•H⁺][BF₄] (^____) et (M)-(–)-[5.3•H⁺][BF₄] (- - -); et de (P)-(+)-5.3 (_°°°°°) and (M)-(–)-5.3 (˟˟˟˟˟). Solutions dans CH3CN, 20 °C, C = 1·10^-5 M.

Cette augmentation est très probablement dû à la formation de liaison hydrogène intramoléculaire entre le NO₂ et l’azote sp² protonée NH. En effet, les calculs effectués en collaboration avec Mr. Pau Moneva de l’université de Genève ont révélé que la quinacridinium 5.3•H⁺présente une énergie de rotation autour de la liaison carbone azote reliant le groupement le NO₂ avec le cycle benzénique de l’hélicène, supérieure (13.6 kcal.mol^-1) à celle de la quinacridine 5.3 (2.6 kcal.mol^-1).²¹

Figure 5: 5.3•H⁺ and 5.3 and their corresponding photo after excitation at 365 nm.

La quinacridine 5.4 quant à elle, présente de grandes valeurs de propriétés optiques aussi bien en milieu acide que basique. Dans le premier cas (5.4•H⁺) la formation d’une liaison hydrogène intramoléculaire entre la paire libre de l’oxygène du carbonyle et l’azote sp² protoné NH a été postulé. Alors que pour le second 5.4, une rotation bloquée du carbonyle autour de la liaison C-C le reliant avec cycle benzénique de l’hélicène a été invoquée (Figure

21 Pau Moneva computational chemistry project, University of Geneva, 2015

(20)

Résumé

xiii 6).²² Tout comme la quinacridine 5.3, la quinacridine 5.4 présente aussi une augmentation de ces propriétés chiroptiques avec l’acidification.

Figure 6: Propriétés des quinacridine 5.4•H⁺ and 5.4.

S’appuyant sur le constat que de simples substituants tels qu’un NO2 ou un CHO ont une profonde influence sur les propriétés optiques et chiroptiques des quinacridines asymétriques et sur le fait que ces groupes fonctionnels sont aussi des synthons facilement transformables en une variété d'autres groupes fonctionnels ou systèmes, il a été décidé d’utiliser la quinacridine 5.4 pour synthétiser une nouvelle famille de BODIPY chirale. En effet, ces colorants ont été intensivement étudiés et utilisés dans de nombreux domaines pour leurs propriétés de luminescence.²³ Néanmoins, il y a peu de publications reportant la synthèse de BODIPY chiraux.²⁴ Par conséquent, il a été décidé d’utiliser la géométrie hélicoïdale de l’hélicène portant un ligand diamine pour développer une nouvelle famille de BODIPY chiral.

Le composé 5.15 a donc été préparé en deux étapes avec un bon rendement de 82% (Schéma 10). L’étude de ces propriétés a montré que 5.15 présente un déplacement hypsochromique de ses bandes d’absorption à faibles énergies par rapport à 5.4•H⁺ (de 628 à 580 nm). De surcroît son rendement quantique de fluorescence est nettement inférieur à son précurseur 5.4•H⁺ (39% contre 26% pour 5.15) ainsi que les valeurs du pouvoir rotatoires et de ces effets Cotton de ces énantiomères.

22 a) M. Rabinovitz,A. Ellencweig, Tetrahedron Lett. 1971, 46, 4439; b) F. A. L. Anet , M. Ahmad, J. Am. Chem.

Soc., 1964, 86, 119.

23 a) Treibs, A.; Kreuzer, F.-H. Liebigs Ann. Chem. 1968, 718, 208; b) Boens, N.; Leen, V.; Dehaen, W. Chem.

Soc. Rev. 2012, 41, 1130; c) A. Loudet, K. Burgess, Chem. Rev. 2007, 107, 4891; Frath, D.; Massue, J.; Ulrich, G.; Ziessel, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2290

24 a) E. M. Sanchez-Carnerero, F. Moreno, B. L. Maroto, A. R. Agarrabeitia, M. J. Ortiz, B. G. Vo, G. Muller, S.

de la Moya, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 3346; b) E. M. Sánchez-Carnerero, F. Moreno,B. L. Maroto, A. R.

Agarrabeitia, J. Bañuelos, T. Arbeloa, I. López-Arbeloa, M. J. Ortiz, S. de la Moya, Chem. Commun. 2013,49, 11641.

(21)

Résumé

xiv

Schéma 10: Synthèse du BODIPY 5.15.

Finalement, une dernière famille de colorants basée sur le groupe fonctionnel azo a aussi été développée. Ces colorants synthétiques sont d’une grande importance dans l'industrie.²⁵ Cependant, il n'y a que peu d'exemples d’azobenzenes fluorescents à cause de la facile photoisomérisation de ces dérivés azoïques dans leurs états photoexcités.²⁶ Une stratégie développée par le groupe de Kawashima et de fixer la paire d’électrons libre de l’azote, rendant ainsi la photoisomérisation improbable dans l'état excité.²⁷ Toutefois, il n’y a aucune publication faisant état de dérivés azoïque chiraux. Nous avons donc vu dans le composé 5.8 une opportunité de changer cette situation. Le dérivé azoïque a été traité avec du BF₃•OEt₂ en présence de diisopropylethylamine (DIPEA) comme représentée dans le schéma 11.

Schéma 11: Synthèse des azobenzenes fluorescents 5.18a and b

Un composé majoritaire a pu être isolé, cependant sa nature chimique exacte reste en ce moment discutable. En fait, il y a deux régioisomères possibles avec un cycle à 6 ou 5 chaînons. Alors que des publications précédentes favorisent le cycle à 5 5.18b, les données

25 a) J. Griffiths, Chem. Soc. Rev. 1972, 1, 481; b) K. Venkataraman, The chemistry of synthetic dyes, Academic Press, New York, 1956; b) F. Hamon, F. Djedaini-Pilard, F. Barbot, C. Len, Tetrahedron 2009, 65, 10105.

26 a) Y. Wakatsuki, H. Yamazaki, P. A. Grutsch, M. Santhanam, C. Kutal, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 8153; b) M. Shimomura, T. Kunitake, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5175; c) M. Ghedini, D. Pucci, G. Calogero, F.

Barigelletti, Chem. Phys. Lett. 1997, 267, 341; d) M. Ghedini, D. Pucci, A. Crispini, I. Aiello, F. Barigelletti, A.

Gessi, O. Francescangeli, Appl. Organomet. Chem. 1999, 13, 565; e) I. Aiello, M. Ghedini, M. La Deda, J.

Lumin. 2002, 96, 249; f) M. Han, M. Hara, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10951; g) M. R. Han and M. Hara, New J. Chem. 2006, 30, 223.

27 a) J. Yoshino, N. Kano, T. Kawashima, Dalton Trans. 2013, 42, 15826; b) J. Yoshino, N. Kano, T.

Kawashima, Chem. Commun. 2007, 559.

(22)

Résumé

xv récoltées plaident pour le cycle à 6 5.18a.²⁸ C’est ainsi que 5.18a a été considéré comme le produit obtenu, même si la détermination exacte de la structure dans le futur peut nous démontrer le contraire. En termes de propriétés optiques, 5.18a présente une bande d’absorption large et intense dans la partie jaune de la lumière visible, centré sur 570 nm. La fluorescence de ce produit est centrée sur 595 nm avec des rendements quantiques respectivement de 7 et 17 % et des temps de demi de 1,7 et 2,8 ns dans l’acétonitrile et le dichlorométhane. Ces valeurs sont prometteuses car les azobenzenes fluorescents le sont principalement dans des solvants apolaires et de plus les composés de ce type dont le bore est substitué par des atomes de fluor sont en général non fluorescents.^27a Des expériences supplémentaires de fluorescence (temps de demie vie et spectre d’excitation) ont été réalisés en excitant le composé à différentes longueurs, et d’après les données la fluorescence observée est issu d’une seule espèce chimique. Ceci tend à confirmer que le produit obtenu est le composé 5.18a car pour le composé 5.18b deux espèces en équilibre sont attendues comme montré dans le Schéma 12.²⁴

Schéma 12: Isomérisation du compose 5.19b induite par la lumière visible

28 a) X. Su, I. Aprahamian, Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 1963; b) Y. Yang, R. P. Hughes, I. Aprahamian, J. Am.

Chem. Soc. 2014, 136, 13190; c) Y. Yang, R. P. Hughes, I. Aprahamian, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 15221

(23)

Table of contents

Chapter I: General Introduction

1.1 Preamble

This manuscript will mainly deal with the development of new fluorophores based on [4]helicene and triangulene scaffolds. This chapter will give a brief introduction on the chemistry of carbohelicenes and their properties, the nitrogen containing aza-analogues, and finally a special class of cationic [4]helicenes known as the quinacridinium salts.

Helicenes are particular class of molecules made of ortho-fused aromatic rings. These compounds adopt a twisted conformation due to the steric repulsion arising from their terminal aromatic rings or substituents. Since helical conformations often minimize the strain, it can be formed as a way for molecules to relieve their intrinsic tension. Indeed nature has adopted this conformation for the most important biomolecules such as DNA (A, B, Z),²⁹ RNA (m, t) and proteins, even if these biopolymers are not aromatic. In fact, these biomolecules are constituted of base pairs or amino acids which are involved in inter and intramolecular hydrogen bonding interactions leading to the formation of the helices (Figure 1.1).

Figure 1.1: Representation of the helical shape of B-DNA double-strand (Left) and proteins alpha helix (Right).

29 J. D. Watson, F. H. C. Crick, Nature 1953, 171, 737.

(27)

Chapter 1: General Introduction

2

1.2 Helical Chirality

In term of stereochemistry, helicity is an important and intriguing type of molecular chirality. In fact, helicenes are chiral despite the absence of stereogenic centers in the molecular backbone.³⁰ They often display C2 symmetry with an axis perpendicular to the helical one (Figure 1.2, right). Thus, two enantiomers exist and are defined as right and left- handed helices for P and M configurations respectively³¹ (Figure 1.2, left).

Figure 1.2: a) Schematic representation of P and M enantiomers of carbo[6]helicene; b) Helical and C₂ symmetry axis.

1.3 Nomenclature of Helicenes

The helicene nomenclature was introduced by Newman and Lednicer in 1956.³² The different derivatives are named by using a Greek prefix or a number in bracket [n] before the helicene name, denoting the number of ortho-fused aromatic rings in the framework.

Therefore penta, hexa and heptahelicene are simply referred as [5], [6] and [7]helicene respectively. Later, to differentiate fully carbon helicenes from the ones containing heteroatoms, Wynberg brought up the term heterohelicenes³³ and thus for products containing

30 a) M. Gingras, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 968; b) M. Gingras, G. Felix, R. Peresutti, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 1007; c) Y. Shen, C. Chen, Chem. Rev. 2012, 112, 1463; d) A. Urbano, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3986; e) T. J. Katz, Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 1921; f) A. E. Rowan, J. M. Nolte, Angew. Chem., Int. Ed.

1998, 37, 63; g) K. P. Meurer, F. Vögtle, Top. Curr. Chem. 1985, 127, 1; h) W. H. Laarhoven, W. J. C. Prinsen, Top. Curr. Chem. 1984, 125, 63; i) R. H. Martin, Angew. Chem. 1974, 86, 727.

31 a) Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994, Chapter 14, 1121, 1163; b) R. S. Cahn; C. K. Ingold; V. Prelog Angew. Chem., Int. Ed. Eng. 1966, 5, 385.

32 M. S. Newman, D. Lednicer, J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 4765.

33 M. B. Groen, H. Schadenberg, H. Wynberg, J. Org. Chem. 1971, 36, 2797.

(28)

3

nitrogen, oxygen, and sulfur atoms; the prefix aza, oxa and thia usually preceded the word helicene respectively.

1.4 Synthesis and Properties of Carbohelicenes

Though known since the beginning of the 20^th century, with the seminal work of Meisenheimer and Witte³⁴ who synthesized in 1903 the first diaza [5]helicenes 1.2 and 1.3 (Scheme 1.1, via reductive cyclization of 2-nitronaphthalene helicenes), helicenes remained scarcely described until the 1950s. Indeed Weitzenböck and Klingler³⁵ prepared carbo[5]helicene 1.4 (Scheme 1.1) in 1918, nevertheless structural evidence was brought by Cook³⁶ in 1933 after synthesizing carbo[5]helicene 1.5 by series of Pschorr cyclizations (Scheme 1.1). Fuchs and Niszel³⁷ synthesized and characterized aza [6]helicene 1.6 via a double Bucherer reaction in 1927.

Scheme 1.1: Structures of first helicenes prepared.

The study of helicenes only reemerged with the groundbreaking work of Newman and co-workers, who reported the preparation and the resolution of 1,12-dimethylbenzo[4]helicene 1.7 (in 8 steps) and [6]helicene 1.1 (in 12 steps) (Scheme 1.1) using cinchonidine and α-

34 J. Meisenheimer, K. Witte, Chem. Ber. 1903, 36, 4153.

35 R. Weitzenböck, A. Klinger, Monatsh. Chem. 1918, 39, 315.

36 R. Weitzenböck, A. Klinger, J. W. Cook, J. Chem. Soc. 1933, 1592.

37 W. Fuchs, F. Niszel, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1927, 60, 209.

(29)

4

(2,4,5,7-tetranitro-9-fluorenylideneaminooxy)-propionic acid (TAPA) 1.8 respectively.³⁸ In the latter case, the resolution occurs by selective precipitation of the complex arising from interaction between the electron deficient TAPA and electron rich [6]helicene 1.1 (This will be discussed more in detail in section 1.6 of this chapter). The absolute configuration of these compounds could not be assigned at that time.

A great achievement was then realized in the field, during the following decade with the photochemical preparation of [7]helicene disclosed by Martin and co-workers in 1967.³⁹ This discovery opened the “avenue” of photoinduced cyclizations which became the standard method for the synthesis of helicenes (from [5] to [14]) during several decades. In fact, the success of this methodology relies on the particular simplicity of the photochemical procedure and the easy accessibility to stilbene precursors by Wittig olefination (see Scheme 1.2).⁴⁰ Moreover, Wynberg extended the scope of this reaction to the synthesis of sulfur containing helicenes.⁴¹

Yet, photocyclization process can give rise to regioisomers or over oxidized products like 1.9 and 1.10 respectively, (Scheme 1.2) which are generally difficult to separate from helicenes products. To overcome this problem, Katz developed an efficient bromo-directed photocyclization method which controls the regioselectivity of the reaction, affording helicenes in good yield (75%, Scheme 1.3 method a).⁴²

38 a) M. S. Newman, D. Lednicer J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 4765; b) M. S. Newman, R. M. Wise J. Am.

Chem. Soc. 1956, 78, 450; c) M. S. Newman, W. B. Lutz, D. Lednicer, J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 3420.

39 a) R. H. Martin, M. Baes, Tetrahedron 1975, 31, 2135; b) R. H. Martin, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1974, 13, 649; c) R. H. Martin, M. J. Marchant, Tetrahedron 1974, 30, 347; d) R. H. Martin, M. J. Marchant, Tetrahedron Lett. 1972, 13, 3707; e) R. H. Martin, N. Defa, H. P. Figeys, M. Flammang, J. P. Cosyn, M.

Gelbcke, J. J. Schurter, Tetrahedron 1969, 25, 4985; f) R. H. Martin, M. Flammang, J. P. Cosyn, M. Gelbcke, Tetrahedron Lett. 1968, 9, 3507; g) M. Flammang, J. Nasielsk, R. H. Martin, Tetrahedron Lett. 1967, 8, 743.

40 a) K. P. Meurer, F. Vogtle, Top. Curr. Chem. 1985, 127, 1. b) W. H. Laarhoven, W. J. C. Prinsen, Top. Curr.

Chem. 1984, 125, 63.

41 a) J. H. Dopper, D. Oudman, H. Wynberg, J. Org. Chem. 1975, 40, 3398; b) J. H. Dopper, D. Oudman, H.

Wynberg, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 3692; c) J. Tribout, H. Wynberg, M. Doyle, R. H. Martin, Tetrahedron Lett. 1972, 13, 2839; H. Wynberg, Acc. Chem. Res. 1971, 4, 65; d) M. B. Groen, H. Schadenb, H. Wynberg, J.

Org. Chem. 1971, 36, 2797. e) M. B. Groen, H. Wynberg, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2968; f) M. B. Groen, G.

Stulen, G. J. Visser, H. Wynberg, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7218. g) H. Wynberg, M. B. Groen, J. Am. Chem.

Soc. 1970, 92, 6664; h) H. Wynberg, M. B. Groen J. Chem. Soc. D: Chem. Commun. 1969, 964; i) H. Wynberg, M. B. Groen, J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5339.

42 L. Liu, T. J. Katz, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6831.

(30)

5 Scheme 1.2: Photodehydrocyclization of trans-stilbene type into [5]helicene 1.4.

Furthermore, the group of Katz also found that utilizing an excess of propylene oxide (propylene oxide being an in situ scavenger for HI, Scheme 1.3 method b) together with a stoichiometric amount of iodine give higher yields (85%) and lower amount of impurities.⁴³

Scheme 1.3: Synthesis of [7]helicene 1.12.

However, the reduced scope of the photocyclization reaction (only stilbenoïd precursors), as well as its low functional groups tolerance, have directed increasing efforts at finding other alternatives. Consequently, several efforts have been engaged for the preparation of helicenes in larger scale and the widening of the range of products. Among them, a Diels- Alder reaction approach was introduced by Katz and Liu in 1990 using electron rich p- divinylbenzene and electron-poor p-benzoquinone as substrates for the synthesis of [5]helicene and larger.⁴⁴ An elegant asymmetric version of this reaction was then developed

43 L. Liu, Yang, B.; Katz, T. J.; Poindexter, M. K. J. Org. Chem. 1991, 56, 3769.

44 a) K. Paruch, L. Vyklick, D. Z. Wang, T. J. Katz, C. Incarvito, L. Zakharov, A. L. Rheingold, J. Org. Chem.

2003, 68, 8539; b) S. D. Dreher, K. Paruch, T. J. Katz, J. Org. Chem. 2000, 65, 806; c) K. Paruch, T. J. Katz, C.

Incarvito, K. C. Lam, B. Rhatigan, A. L. Rheingold, J. Org. Chem. 2000, 65, 7602; d) C. Nuckolls, T. J. Katz, G.

(31)

6

by Careño and Urbano. Enantioenriched helicenes 1.15 were obtained in good yields and enantiomeric excesses (84%) using enantiopure (+)-(S)-2-(p-tolyl-sulfinyl)-1,4-benzoquinone 1.13 and vinyl naphthalene 1.14 as substrate for this reaction (Scheme 1.4).⁴⁵

Scheme 1.4: Synthesis of enantioenriched [5]helicene 1.15 by Diels-Alder reaction.

Intramolecular oxidative cyclization,⁴⁶ cyclizations of ammonium or phosphonium salts,⁴⁷ metal-catalyzed [2+2+2] cycloisomerization,⁴⁸ olefin metathesis,⁴⁹ carbenoid couplings,⁵⁰ and cross coupling strategies⁵¹ were also elaborated to obtain helicenes in an

Katz, P. J. Collings, L. Castellanos, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 79; e) J. M. Fox, N. R. Goldberg, T. J. Katz, J.

Org. Chem. 1998, 63, 7456. f)T. J. Katz, L. B. Liu, N. D. Willmore, J. M. Fox, A. L. Rheingold, S. H. Shi, C.

Nuckolls, B. H. Rickman, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10054; g) N. D. Willmore, D. A. Hoic, T. J. Katz, J.

Org. Chem. 1994, 59, 1889; h) L. Liu, Yang, T. J. Katz, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3983;

45 a) M. C. Careño, R. Hernandez-Sanchez, J. Mahugo, A. Urbano, J. Org.Chem. 1999, 64, 1387. b) M. C.

Careño, S. Garcia-Cerrada, A. Urbano, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7929.

46 a) J. Larsen, K. Bechgaard, J. Org. Chem. 1996, 61, 1151; b) D. E. Pereira, Neelima; N. J. Leonard, Tetrahedron 1990, 46, 5895; c) H. Rau, O. Schuster, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1976, 15, 114

47 a) H. J. Bestman, W. Both, Angew. Chem. 1972, 84, 293; b) I. G. Stara, I. Stary, M. Tichy, J. Zavada, V.

Hanus, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 5084.

48 a) A. Jančařík, J. Rybáček, K. Cocq, J. Vacek Chocholoušová, J. Vacek, R. Pohl, L. Bednárová, P. Fiedler, I.

Císařová, I. G. Stará, I. Starý, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 9970; b) J. Storch, J. Čermák, J. Karban, I.

Císařová, J. Sýkora, J. Org. Chem. 2010, 75, 3137; c) O. Songis, J. Míšek, M. B. Schmid, A. Kollárovič, I. G.

Stará, D. Šaman, I. Císařová, I. Starý, J. Org. Chem. 2010, 75, 6889; d) J. Misek, F. Teply, I. G. Stara, M. Tichy, D. Saman, I. Cisarova, P. Vojtisek, I. Stary, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3188; e) I. G. Stara, Z.

Alexandrova, F. Teply, P. Sehnal, I. Stary, D. Saman, M. Budesinsky, J. Cvacka, Org. Lett. 2005, 7, 2547; f) F.

Teply, I. G. Stara, I. Stary, A. Kollarovic, D. Saman, S. Vyskocil, P. Fiedler, J. Org. Chem. 2003, 68, 5193; g) F.

Teply, I. G. Stara, I. Stary, A. Kollarovic, D. Saman, L. Rulisek, P. Fiedler, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9175;

h) I. G. Stará, I. Starý, A. Kollárovič, F. Teplý, D. Šaman, M. Tichý, J. Org. Chem. 1998, 63, 4046

49 S. K. Collins, A. Grandbois, M. P. Vachon, J. Côté, Angew. Chem. Inter. Ed. 2006, 45, 2923.

50 M. Gingras, F. Dubois, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1309; F. Dubois, M. Gingras, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5039.

51 a) M. Weimar, d. C. R. Correa, F.-H. Lee, M. J. Fuchter, Org. Lett. 2013, 15, 1706; b) W. Lin, G.-L. Dou, M.- H. Hu, C.-P. Cao, Z.-B. Huang, D.-Q. Shi, Org. Lett. 2013, 15, 1238; c) E. Kaneko, Y. Matsumoto, K.

Kamikawa, Chem. Eur. J. 2013, 19, 11837; d) D. Waghray, J. Zhang, J. Jacobs, W. Nulens, N. Basarić, L. V.

Meervelt, W. Dehaen, J. Org. Chem. 2012, 77, 10176; e) H. R. Talele, S. Sahoo, A. V. Bedekar, Org. Lett. 2012, 14, 3166; f) H. Kelgtermans, L. Dobrzanska, L. Van Meervelt, W. Dehaen, Org. Lett. 2012, 14, 1500; g) O.

Crespo, B. Eguillor, M. A. Esteruelas, I. Fernandez, J. Garcia-Raboso, M. Gomez-Gallego, M. Martin-Ortiz, M.

Olivan, M. A. Sierra, Chem. Commun. 2012, 48, 5328; h) M. R. Crittall, H. S. Rzepa, D. R. Carbery, Org. Lett.

2011, 13, 1250; i) N. Takenaka, R. S. Sarangthem, B. Captain, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 9708.

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efficient manner. More recently, a well-designed and elegant tin-mediated non-reducing tandem radical cyclisation was reported by Harrowven and coworkers in 2002 (Scheme 1.5),⁵² this reaction afforded a new short and effective route to the parent [5]helicenes 1.4 and some of its derivatives in modest to good yields (35-49%, 58% for [5]helicene) starting from readily available di phosphonium 1.16.

Scheme 1.5: Tandem radical cyclization process for the synthesis of [5]helicene 1.4.

1.5 Configurational Stability and Racemization Barrier

The first observation of a racemization phenomenon was made by Newman and Wise^38band measurement of racemization barriers became common practice;⁵³ in short, within a family of derivatives, the smaller the helicenes, the lower the barrier. For example, [4]helicene 1.17 displays a racemization barrier lower than 16 kcal.mol^-1 at 23 °C, which does not allow the physical separation of the enantiomers at room temperature, 1.17 is thus configurationally labile. In another hand, the configurationally stable [6]helicene 1.1 has a racemization barrier of 36 kcal.mol^-1 at 27 °C (Scheme 1.6). The configuration stability of helicenes can be increased by using two analogous strategies: substituting the helicenes at terminal positions, or by increasing the number of ortho-fused rings. In both cases, these modifications lead to an increase of the corresponding racemization barriers directly related to the steric hindrance of the terminal rings or substituents. Typical examples of these strategies are exhibit with [4], [5] and [6]helicene (Scheme 1.6). In fact compound 1.18 bearing two methyl groups at the terminal positions is configurationally more stable (racemization barrier at least ≥ 100 kJ.mol^-1) than non-substituted 1.17.

52 Harrowven, D. C.; Nunn, M. I. T.; Fenwick, D. R. Tetrahedron Lett. 2002; 43, 7345.

53 H. J. Roland, H. Günter, E. U. Würthwein, J. H. Borkent, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 6031 and references therein; b) S. Grimme, S. D. Peyerimhoff, Chem. Phys. 1996, 204, 411.

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The racemization process was furthermore rationalized by Martin and co-workers, who postulated a plausible conformational.⁵⁴ Lindner and co-workers have also calculated the energy differences between the ground state conformation and some assumed transition states for carbo[6]helicene. They reported that the most plausible geometry for a transition state is one in which the terminal parts of the molecule are parallel or face-to-face to each other such as in a Cs transition state (Figure 1.3).⁵⁵

Scheme 1.6: Racemization barrier values of some helicenes derivatives.

Based on Lindner’s work (difference of energy between GS and assumed TS) several helicenes racemization mechanisms were computed and then proposed. In short, small helicenes like 4,5-dimethyl[3]helicene and [4]helicene are believed to racemize via a C2v

planar transition state (TS) while the higher member ([5], [6], [7] and [8]helicenes) of the homologous series are thought to racemize through a twisted C_s transition state (Figure 1.3).

The longer [9]helicene undergo racemization through a more complicated process involving more than one TS.

54 Martin, R. H.; Marchant, M. J. Tetrahedron 1974, 30, 347.

55 Lindner, H. J. Tetrahedron 1975, 31, 281.

Modular synthesis and applications of chiral Tunable Dyes and Fluorophores

Thesis

Reference

Modular synthesis and applications of chiral Tunable Dyes and Fluorophores

Modular Synthesis and Applications of Chiral Tunable Dyes and Fluorophores

Remerciements

Modular Synthesis and Applications of Chiral Tunable Dyes and Fluorophores

Table of Contents

Chapter I: General Introduction

1.1 Preamble

1.2 Helical Chirality

1.3 Nomenclature of Helicenes

1.4 Synthesis and Properties of Carbohelicenes

1.5 Configurational Stability and Racemization Barrier