État fébrile : traiter ou ne pas traiter ?

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État fébrile : traiter ou ne pas traiter ?

MARTINVALET, Mihaela N, ITEN, Anne Clemence Marie, STIRNEMANN, Jérôme

Abstract

L'état fébrile (EF) fait partie intégrante de la réponse immune contre les pathogènes, mais il est généralement considéré comme délétère et source d'inconfort, d'où l'usage fréquent d'antipyrétiques. Très peu de données cliniques encouragent cette pratique. A ce jour, certaines études plaident pour les bénéfices de l'EF, à savoir une réponse immune améliorée et une croissance des pathogènes inhibée. Certains auteurs recommandent donc le traitement de l'EF uniquement dans des situations particulières, comme une atteinte neurologique ou cardiopulmonaire ou lors d'un EF d'origine non infectieuse. Les données disponibles soulignent que le traitement systématique de l'EF n'améliore pas l'évolution de la maladie, sans toutefois l'aggraver non plus, et plaident pour ne traiter que les EF mal tolérés.

MARTINVALET, Mihaela N, ITEN, Anne Clemence Marie, STIRNEMANN, Jérôme. État fébrile : traiter ou ne pas traiter ? Revue médicale suisse , 2016, vol. 12, no. 535, p. 1742-1746

PMID : 28692213

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:126206

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Etat fébrile : traiter ou ne pas traiter ?

Drs MIHAELA N. MARTINVALET ^a, ANNE ITEN ^b et JÉRÔME STIRNEMANN ^a Rev Med Suisse 2016 ; 12 : 1742-6

L’état fébrile (EF) fait partie intégrante de la réponse immune contre les pathogènes, mais il est généralement considéré comme délétère et source d’inconfort, d’où l’usage fréquent d’antipyré- tiques. Très peu de données cliniques encouragent cette pratique. A ce jour, certaines études plaident pour les bénéfices de l’EF, à savoir une réponse immune améliorée et une croissance des pathogènes inhibée. Certains auteurs recommandent donc le traitement de l’EF uniquement dans des situations particulières, comme une atteinte neurologique ou cardiopulmonaire ou lors d’un EF d’origine non infectieuse. Les données disponibles soulignent que le traitement systématique de l’EF n’améliore pas l’évolution de la maladie, sans toutefois l’aggraver non plus, et plaident pour ne traiter que les EF mal tolérés.

Fever : to treat or not to treat ?

Fever is routinely faced during medical practice. Although it is part of the immune response against pathogens, it is often seen as dele- terious and a source of discomfort leading to the use of antipyretic drugs. However, few clinical data support this common practice. On the contrary, to date, results tilt in favor of the beneficial effect of fever, such as a better immune response and inhibition of pathogen growth. Data encourage the treatment of fever only in certain conditions such as neurological symptoms, cardio- pulmonary failure, or fever of non- infectious origin. In fact recent evidence stress that systematic treatment of fever do not improve, but nor deteriorate, the disease outcome. This suggests to only treat the poorly tole- rated fevers.

INTRODUCTION

L’état fébrile (EF) est une réponse à différents stimuli infectieux ou non infectieux, comme les toxines, le traumatisme ou les médicaments entraînant la production de cytokines pro- inflammatoires, notamment IL- 1, IL- 6 et TNFα. Ces cytokines induisent un EF suite à la libération des prostaglandines.¹ Dans un contexte infectieux, l’EF limite la croissance du pathogène et améliore la réponse immune innée et spécifique par l’activation des polynucléaires neutrophiles et des lymphocytes T cy- totoxiques.² Il renforce également l’activité des antibiotiques.³ A l’inverse, le corps médical et les patients perçoivent sou- vent l’EF comme délétère et les antipyrétiques sont large- ment utilisés pour le diminuer, parfois sans tenir compte de son étiologie. En outre, la valeur- seuil pour initier un traitement antipyrétique n’est pas universellement reconnue, l’American College of Critical Care Medicine établissant un

a Service de médecine interne générale, Département de médecine interne, réhabilitation et gériatrie,^b Service prévention et contrôle de l’infection, Direction médicale et qualité, HUG, 1211 Genève 14

mihaela.martinvalet@hcuge.ch | anne.iten@hcuge.ch jerome.stirnemann@hcuge.ch

seuil à plus de 38,3° C pour l’ensemble des patients et à plus de 37,8° C pour les patients de plus de 65 ans.⁴ Cependant, vu que l’EF fait partie de la réponse immune et permet de se défendre des agents infectieux,⁵ le bénéfice de le traiter reste discuté et fait l’objet de cet article.⁶

RÉPERCUSSIONS DE L’ÉTAT FÉBRILE Impact sur les pathogènes

L’EF cause une inhibition directe de la croissance des patho- gènes fréquents comme Streptoccocus pneumoniae⁷ ou le virus Influenza A.⁸ Dans une étude prospective observationnelle de 612 patients, Kreger et coll. ont également montré une morta- lité accrue chez les patients souffrant d’une bactériémie à Gram négatif qui n’ont pas développé d’EF pendant les premières 24 heures de leur infection.⁹ Finalement, l’absence d’EF et de leucocytose chez des patients âgés et hospitalisés pour une pneumonie acquise en communauté augmente leur mortalité de 7 fois par comparaison aux patients avec EF et leucocytose (mortalité 29 % versus 4 %).¹⁰ Ces résultats soulignent l’importance de l’EF et de la réponse systémique dans la protection naturelle contre les infections et démontre l’importance de préserver la fièvre pour optimiser les défenses anti- infectieuses.

Confort du patient

Le traitement systématique de l’EF a pour objectif d’améliorer le confort du patient, bien qu’aucune étude quantitative n’ait évalué formellement ce dernier après traitement antipyrétique.

L’inconfort est aussi attribuable aux céphalées, aux myalgies, ou à une anorexie qui sont dues également aux effets systé- miques des cytokines.¹¹ Le paracétamol (aussi appelé acétami- nophène aux Etats- Unis) et les anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, ce qui permet une amélioration de ces symp- tômes. Néanmoins, ce mécanisme interagit avec le processus naturel de la réponse inflammatoire nécessaire à la défense immunitaire. Par conséquent, une bonne évaluation clinique préalable du patient à la recherche du degré d’inconfort est nécessaire avant de prescrire les antipyrétiques pour peser les risques et les bénéfices de ce traitement (tableau 1).

Tableau 1 Bénéfices et inconvénients de l’état fébrile Bénéfices de l’état fébrile Inconvénients de l’état fébrile

• Inhibition de la croissance des pathogènes

• Amélioration de la phagocytose

• Amélioration de la production d’anticorps

• Amélioration de l’efficacité des antibiotiques

• Inconfort

• Effets secondaires des

antipyrétiques en cas de traitement

• Augmentation de la demande métabolique et consommation d’oxygène

• Mauvaise évolution en cas d’étiologie non infectieuse

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Demande métabolique accrue

L’EF a un coût métabolique dû à l’augmentation des fréquences cardiaque et respiratoire, et à la demande en oxygène accrue.

Une augmentation de la température (T°) de 1° C entraîne une hausse de 10-12,5 % de cette demande métabolique,¹² pouvant être délétère chez les patients en insuffisance cardiaque ou respiratoire. Il est donc recommandé de traiter l’EF chez ces patients. En revanche, chez ceux sans insuffisance cardiaque ou respiratoire qui présentent les signes cliniques liés à l’augmentation de la demande métabolique, le traitement de l’EF n’a pas démontré de bénéfice dans la littérature. Une étude randomisée, en double aveugle, versus placebo, a montré que, chez des patients septiques, l’administration d’ibuprofène pendant 48 heures diminuait significativement l’EF, la tachycardie, la consommation d’oxygène et l’acidose lactique, mais un tel traitement n’avait cependant aucune influence sur l’incidence et la durée de l’état de choc, le syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte, ni n’améliorait la survie à 30 jours.¹³

Etat fébrile dans le cadre d’une atteinte cérébrale

Lors d’une étude prospective réalisée chez 390 patients atteints d’un accident cérébral ischémique, une association a été mise en évidence entre la présence d’un EF et la hausse de la mortalité.¹⁴ Ainsi, même si une relation de cause à effet reste à démontrer, un panel d’experts recommande le traitement de tout EF en cas d’atteinte neurologique.¹⁵

Etat fébrile d’étiologie non infectieuse

Lee et coll.⁵ ont montré, dans une étude prospective observationnelle de 1425 patients, une association entre EF traité et mortalité, différente selon la présence ou l’absence de sepsis.

Chez les patients septiques, l’administration d’AINS ou de pa- racétamol était associée à une augmentation de mortalité (Odds radio (OR) (IC 95 %) ajusté de 2,61 (1,1-6,1) et 2,05 (1,2-3,5) respectivement) indépendamment de la présence de l’EF, alors que cette surmortalité n’apparaissait pas pour les patients non septiques (OR (IC 95 %) de 0,22 (0,03-1,74) et 0,58 (0,06-5,26) respectivement pour AINS et paracétamol). Ces résultats attirent l’attention sur l’importance de préserver la réponse inflammatoire systémique dans le sepsis pour mainte- nir l’activation immunitaire et la défense de l’hôte contre le pathogène. Les patients non infectés subissent les effets délé- tères du coût métabolique de l’EF, sans en avoir le bénéfice anti- infectieux. Toutefois, alors que l’EF important (T > 39,5° C) était corrélé à une augmentation de la mortalité chez les patients non septiques (OR (IC 95 %) à 8,14 (1,67-39,59)), les antipyrétiques n’ont pas eu d’effet significatif sur la mortalité chez ces patients. Il se peut que la cascade inflammatoire délé- tère soit importante dans les EF d’étiologie non infectieuse et par conséquent difficile à neutraliser par les antipyrétiques.

Ces éléments plaident pour le traitement des EF chez les patients non septiques, même si la puissance des études semble insuffisante pour démontrer une diminution de mortalité.

ÉTUDES THÉRAPEUTIQUES

De manière générale, plusieurs études observationnelles plaidant pour le traitement de l’EF ont un faible niveau de

preuves. Pour cette raison, nous ne les traiterons pas dans cet article. Quelques études randomisées contrôlées se sont inté- ressées aux effets du traitement de l’EF. Deux d’entre elles concernent les patients hospitalisés en soins intensifs (SI)suite à un (poly)traumatisme. En 2001, Gozzoli⁶ et coll. formulent l’hypothèse que dans ces circonstances, la fièvre peut se ré- soudre spontanément sans conséquence clinique et sans traitement antipyrétique. Ils comparent les effets d’un traitement par refroidissement externe exclusivement (18 patients) et ceux en l’absence de traitement fébrifuge (20 patients). Entre ces deux options de traitement, aucune différence n’est ob- servée concernant le taux d’infections, les traitements antibiotiques, la durée d’hospitalisation et la mortalité. Un peu plus tard, Schulman et coll.¹⁶ se demandent si la suppression d’une réponse fébrile adaptative compromet la réponse immune et rend les patients plus susceptibles à une infection.

Dans ce but, ils évaluent l’effet du traitement antipyrétique sur le devenir de 82 patients randomisés en deux groupes : l’un qualifié de « traitement agressif » bénéficie d’un traitement associant paracétamol (650 mg toutes les 6 heures) et refroidissement externe (couverture refroidissante) en cas de température supérieure à 38,5° C et l’autre dénommé « traitement permissif » n’est traité que lorsque l’EF excède 40° C.

L’étude a dû être stoppée prématurément en raison d’une sur- mortalité, à la limite de la significativité (7 décès dans le groupe « agressif » et 1 dans le groupe « permissif », p = 0,06).

Les limitations de ces deux études résident dans la taille des échantillons et le profil des patients sélectionnés. En 2012, l’étude de Schortgen¹⁷ a pour but de vérifier si le contrôle d’un EF par refroidissement externe diminue les besoins en traitement vasopresseur. Pour répondre à cette question, les auteurs ont randomisé 200 patients (dont 83 % sont admis pour des pathologies médicales) avec infection suspectée ou avérée, nécessitant traitement vasopresseur (adrénaline et / ou noradrénaline), ventilation mécanique et sédation intra- veineuse. Le groupe interventionnel était traité par refroidissement externe pendant 48 heures si la température était

> 38,3° C, alors qu’aucun traitement fébrifuge n’était utilisé pour le groupe contrôle. Dans le groupe interventionnel, la mortalité était significativement plus faible au 14^e jour (19 % versus 34 % dans le groupe contrôle, p = 0,013), mais pas au- delà ; l’incidence des infections nosocomiales tendait à être plus élevée dans le groupe interventionnel, de manière non significative. Plusieurs limitations sont à relever : l’étude n’avait pas pour but d’investiguer la survie des patients, il n’y avait pas de traitement de l’EF au- delà de 48 heures et les doses de vasopresseurs utilisés avant la randomisation était plus élevées dans le groupe contrôle, ce qui indiquait une sévérité de la maladie plus grande dans ce groupe.

A la lumière de ces études, le traitement de l’EF, qu’il soit mé- dicamenteux ou par refroidissement, ne semble pas apporter un avantage sur la mortalité de patients septiques à la sortie de l’hôpital. Les trois études citées ci- dessus font partie d’une méta- analyse récente qui inclut 5 études randomisées¹⁸ et cherche à démontrer le bénéfice sur la mortalité en cas de traitement de l’EF des patients admis aux SI. Les auteurs n’y parviennent pas : les résultats sont difficiles à interpréter en raison de la faible puissance des études incluses.

Plus récemment, une étude randomisée, la seule à ce jour effec- tuée en double aveugle, a étudié 700 patients hospitalisés aux

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SI avec un EF et une infection suspectée ou prouvée, répartis en un groupe traité par paracétamol intraveineux et un groupe contrôle, traité par dextrose 5 %.¹⁹ Aucune différence significative concernant la durée de séjour aux SI et la mortalité aux 28^eet 90^ejours n’a été constatée. La durée de traitement relativement courte, ainsi que l’absence de données sur la prise de paracétamol à la sortie des SI font partie des points faibles de cette étude, qui n’apporte pas non plus d’argument pour le traitement de l’EF en présence d’une infection.

Au vu des données actuelles, le traitement systématique de l’EF ne semble pas associé à une réduction de la durée de sé- jour aux SI, ni à une diminution de la mortalité des patients à court ou à plus long termes. Le traitement systématique de l’EF en cas de traumatisme ou d’infection, aux SI notamment, ne devrait pas être la règle.

EFFETS SECONDAIRES DES ANTIPYRÉTIQUES

Le paracétamol est connu pour son effet hépatotoxique qui peut être renforcé par l’anorexie liée à l’EF. Il a aussi un effet hypotenseur dont le mécanisme, encore mal élucidé, conduit à une vasodilatation périphérique améliorant l’échange de chaleur.²⁰ Dans une étude prospective observationnelle concernant 32 patients avec atteinte neurologique, la propor- tion de patients fébriles traités par paracétamol nécessitant des infusions de noradrénaline pour corriger l’hypotension a augmenté de 47 % au moment de l’administration de paracé- tamol à 75 % deux heures après.²¹

Les AINS favorisent le saignement gastrique²² et l’insuffisance rénale, particulièrement lors d’un état septique.²³ Tou- tefois, l’étude de Bernard et coll.¹³ a conclu que l’utilisation d’ibuprofène chez 455 patients avec sepsis n’augmentait ni l’incidence de saignement gastrique ni la dysfonction rénale.

Dans l’ensemble, l’usage des antipyrétiques doit se faire avec précaution en considérant leurs effets secondaires connus.

CONCLUSION

Le traitement de routine de l’EF d’origine infectieuse est discuté, d’autant plus, qu’aucune étude à ce jour ne démontre une amé- lioration de la survie chez les patients traités. La plupart des études semblent montrer une association entre l’EF et une meil- leure résistance aux infections. Toutefois, il reste à démontrer un lien de causalité directe. La tâche sera difficile car malgré certaines études bien conduites, il est difficile de conclure. L’EF, tout comme les antipyrétiques, agit sur de multiples aspects de la réponse inflammatoire et sur l’évolution naturelle du sepsis.

La majorité des études récentes randomisées fait discuter le dogme du traitement systématique de l’EF. Il semble que les patients avec atteinte neurologique ou cardiaque ischémique,

qui ne peuvent supporter le coût métabolique d’un EF, devraient être traités.²² Dans les autres situations, l’état géné- ral du patient, la présence et la sévérité de l’infection, les réserves métaboliques et le seuil de l’EF, devraient entrer en considération (figure 1). Il semble bénéfique de traiter l’EF d’origine non infectieuse⁵ et l’EF au- delà de 41° C, compte tenu des études qui démontrent une diminution de l’efficacité de la réponse immune à partir de 41° C.²⁴

Toutefois, les bénéfices de l’EF commencent même à être évoqués dans les situations non infectieuses, comme par, exemple, en oncologie où l’effet adjuvant de l’EF est recher- ché dans l’immunothérapie du mélanome métastatique.²⁵ On pourrait donc conclure qu’au vu des données actuelles, il est bénéfique de ne pas traiter l’EF dans le stade précoce d’un sepsis vu son effet modulateur sur l’immunité, sous réserve que l’EF reste relativement bien toléré. D’autres études prospectives, contre placebo sont nécessaires afin d’établir un protocole précis pour le traitement de l’EF chez les patients septiques.

Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

Le traitement de l’état fébrile n’est pas recommandé de routine dans un contexte infectieux, en l’absence d’inconfort, car aucun bénéfice du traitement antipyrétique n’est prouvé dans ces situations

Par contre, le traitement de l’état fébrile est recommandé dans les états fébriles d’origine non infectieuse ou chez les patients avec atteinte neurologique, insuffisance cardiopulmonaire ou avec une température > 41° C, ainsi que chez ceux ayant un inconfort important lié à la fièvre

IMPlICaTIONS PRaTIQueS

fIg 1 Algorithme de prise en charge de l’état fébrile Etat fébrile

T° 38,3°-40,9°

37,8° (si > 65 ans)

Insuffisance cardiaque Insuffisance respiratoire

Atteinte neurologique

Oui Non Oui

Non

Sepsis infectieux suspecté ou avéré (IVRS, pneumonie, pyélonéphrite, etc.)

absence d’inconfort et (asthénie importante)

T° > 41° Traiter

la fièvre

Traiter

la fièvre Traiter

la fièvre Ne pas traiter

la fièvre

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