410 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 12 février 2014
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Nos médicaments peuvent-ils devenir intelligents ?
On observe, depuis plusieurs années déjà, un épuisement non pas de la production mais des capacités de réelles innovations de Big Pharma. Le phénomène est-il irréversible ? Telle était, indirectement, la question soule- vée par l’Académie nationale française de pharmacie lors de sa séance du 5 février – une séance organisée par le Pr Patrick Cou- vreur (Université Paris-Sud, membre de l’Ins- titut universitaire de France) et intitulée «Mé- dicaments intelligents : réalités complexes, nouveaux horizons». Résumons : l’homme (le pharmacologue) peut-il transférer une fraction de l’intelligence qui le caractérise à ses créations moléculaires destinées à le soi- gner ?
«Dans certaines maladies, et notamment dans le cancer, il est nécessaire de trouver de nouvelles approches pour pouvoir adminis- trer des médicaments puissants, toxiques ou labiles. La transformation d’une molécule active en médicament pourrait être consi- dérée comme une tâche simple. En fait, c’est un problème difficile, mettant en jeu des sys- tèmes de transport "avancés", conçus pour atteindre certaines cibles dans l’organisme tout en évitant les organes non concernés»
prévient le Pr Alexander T. Florence (UCL School of Pharmacy, Londres).
Ce spécialiste rappelle que pendant plu- sieurs décennies, une approche a consisté à encapsuler les molécules actives dans des véhicules (des vecteurs) d’environ 5-200 nm de diamètre. Il ajoute que si le comporte- ment d’un principe actif libre est déterminé par sa nature chimique et sa spécificité mo- léculaire, la trajectoire d’un vecteur – et donc du principe actif qu’il transporte – est en revanche principalement déterminée par la nature de l’interaction entre le vecteur et l’organisme – par «l’interface chimie-biolo- gie». C’est dire l’importance de la conception et de l’élaboration du système pour l’obten- tion des résultats désirés.
«Afin d’avoir plus de contrôle des vec- teurs in vivo, ces vecteurs portent des ligands spécifiques de la cible. Ces entités complexes s’approchent de systèmes "intelligents", ou presque, souligne le Pr Florence. L’appro che est compliquée par le fait que le plasma mo- difie immédiatement l’interface entre le vecteur conçu dans le laboratoire et l’orga- nisme, par l’adsorption de protéines plasma- tiques. Le vecteur doit aussi conserver sa
charge de principe actif jusqu’à sa destination, afin d’assurer la phar- macocinétique ap propriée au site ciblé.»
En d’autres termes, ceux qui éla- borent des médicaments intelligents (ou pres- que) doi vent selon ce spécialiste tenir compte de plu sieurs éléments essentiels :
1. la capacité du vecteur en principe actif, la vitesse optimale de sa libération sur la cible exclusivement, peut-être par des processus endogènes ou exogènes, chimiques, physi- ques (pH, température, champ magnétique, ultrasons) ou biologiques (enzymatiques) ; 2. la production d’une variété de nanosys- tèmes (soit lipidiques, soit polymériques, soit macromoléculaires ou supermoléculaires) parfois complexes mais polyvalents, pour produire des systèmes à propriétés contrô- lables et surtout prévisibles ;
3. une meilleure compréhension non seule- ment de l’acheminement des vecteurs après administration, mais aussi de la nature de la cible. Il est peu probable que tout vecteur soit une plate-forme universelle.
«La physique joue également son rôle de même que les événements fortuits et les pro- cessus stochastiques, comme la diffusion et l’interaction entre ligands et récepteurs, pré- cise ce spécialiste émérite. C’est la biologie qui fournit à la fois des opportunités et des contraintes. Les récepteurs doivent être acces- sibles aux vecteurs, et vecteurs et récepteurs doivent interagir pour faciliter l’absorption cellulaire, prélude à leur absorption et à l’ac- tion pharmacologique.»
Le Pr Florence ajoute : «D’autres con train- tes surviennent quand le ciblage met en jeu un transport à travers l’épithélium capillaire ou les matrices extracellulaires. Cha que ex- périence in vivo constitue un progrès dans l’étude de l’organisme même. Chaque étude détermine de nouvelles limites et, bien sûr, ouvre de nouvelles possibilités. L’alliance entre la chimie et la biologie est vitale, même si parfois il s’agirait plutôt d’un antago- nisme. On peut manipuler nos vecteurs en fonction de nos connaissances en chimie, en biologie et en pharmacie, mais on modifie les barrières biologiques évoluées au cours de millions d’années, parfois à nos risques et périls.»
Une autre dimension de ces recherches sur l’intelligence médicamenteuse concerne la
capacité de la substance à être libérée puis (et surtout) à se maintenir présente au niveau de son site d’action. Il s’agit notamment des recherches sur les «systèmes polymères sti- muli-sensibles».
On se souvient peut-être que les polymè res peuvent se trouver sous différentes formes, que ce soit en solution (particules, capsules, pseudomicelles, hydrogels…) ou en surface.
«Ces systèmes polymères sont de très bons candidats pour piéger, véhiculer puis libérer une substance active dans les applications biomédicales avec, cependant, de nombreu- ses limites sur le contrôle de la libération sur une cible donnée, explique pour sa part le Pr Didier Le Cerf (Laboratoire Polymères Bio- polymères Surfaces, Université de Rouen).
Les polymères stimuli-sensibles, également avancée thérapeutique
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telligents ou sensibles à l’environnement, pré- sentent des modifica- tions physiques ou chi- miques sous l’action de faibles variations d’un stimulus externe.»
Les stimuli peuvent être physiques ou exter- nes (température, con- trainte mécanique, lu- mière, champs magnétiques et électri ques), mais aussi chimiques ou internes (pH, force ionique), ou encore biochimiques (enzymes, antigènes, ligands…). Ce sont là autant de voies potentielles pour pianoter sur l’élabo- ration de médicaments intelligents.
Une autre approche est celle des «médica- ments bioadhésifs». «Ce concept est apparu dans les années 1980 avec l’objectif d’amé- liorer l’activité locale ou au contraire d’auto- riser l’absorption systémique de molécules pharmacologiquement actives, explique le Pr Gilles Ponchel, spécialiste de pharmaco- tech nie et biopharmacie (Institut Galien, Fa- culté de pharmacie de Châtenay-Malabry, Univer sité Paris-Sud). Cette innovation phar- maco-technique repose tout d’abord sur l’amélioration continue de la connaissance
de la physiologie des voies d’administration et de la biologie des épithélia.»
Différentes avancées ont permis de conce- voir et de produire des formes capables de promouvoir efficacement l’action locale (no- tamment d’agents anti-infectieux) au niveau des cavités de l’organisme (buccale, vagi- nale, etc.) – avancées qui ont déjà abouti à la commercialisation de certaines spécialités pharmaceutiques. Un concept original de for- mulations bioadhésives capables de renfor- cer les barrières naturelles à la surface des muqueuses est illustré par l’exemple de for- mulations microbicides destinées à protéger la muqueuse vaginale vis-à-vis de l’infection par le VIH.
«Donner aux femmes un outil efficace de protection dont elles aient la maîtrise repré- sente un enjeu majeur de santé publique – un outil dont le développement est fortement encouragé par les grands organismes inter- nationaux ou les fondations caritati ves», sou- ligne le Pr Ponchel. En se plaçant à l’échelle nanométrique (puisque c’est la taille des particules du VIH) et en prenant en compte les modalités connues de l’infection, il est selon lui possible de concevoir des barrières à la fois physiques et pharmacologiques, capables de diminuer efficacement la viru- lence de ce pathogène.
Il faut enfin parier sur les résultats des efforts réalisés pour améliorer l’administra- tion de substances qui ne sont naturellement pas (ou mal) absorbées par la voie orale : subs tances trop peu solubles dans les fluides intestinaux, chimiquement et/ou métaboli- quement instables, molécules trop hydro- philes, pour lesquelles la perméabilité mem- branaire est naturellement peut élevée. «Dans ce domaine, la nécessité est de miniaturiser les formes afin d’optimiser leur adhésion dans un environnement physiologiquement complexe tout en leur conférant simultané- ment de multiples propriétés, explique le Pr Ponchel. Le contrôle spatial et temporel de la libération, celui de l’état physico-chi mi que de la molécule devant l’épithélium, repré- sentent de véritables défis. De ce point de vue, les récents progrès réalisés dans le do- maine de l’administration orale des taxanes au moyen de nanoparticules bioadhésives sont certainement une excellente illustration du fait que seule la compréhension la plus fine possible du rôle des "barrières" permet d’imaginer et de concevoir – et ce grâce aux formidables progrès des nanotechnologies.»
Jean-Yves Nau [email protected]
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