Dépistage de la Pre Eclampsie. Pr Olivier PICONE Hôpital Louis Mourier, Colomes

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Pr Olivier PICONE

Hôpital Louis Mourier, Colomes

Dépistage de la Pre Eclampsie

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Quand?

T1: Mise en place TT préventif

T2 – T3: Prédiction issue à court terme / Dg Différentiel / Hospit?

2

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Epidémiologie

• Dans le monde :

• Prévalence 2% à 8%, plus importante dans les pays émergents

• 10 à 15% des décès maternels sont liées à la prééclampsie

• 75 000 décès maternels / an

• Pas de traitement curatif mis à part l’accouchement

• En France:

• 1 à 2% de la population générale (prévalence stable 2010-2016)

• 3ème cause de mortalité maternelle directe

• Part importante de la prématurité induite

Enquête nationale périnatale 2016, Ronsman 2006, Kuklina 2009, Goffinet 2001, Subtil 2003, Duley 2009

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Mortalité maternelle en France

% de l’ensemble des décès – 2007-2009

9%

Soit un taux de 1 décès pour 100 000 naissances vivantes

Saucedo M et al, JGOBR, 2013;42:613-27

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Complications

• Système nerveux central

• Eclampsie

• Hémorragie cerebrale (AVC), Oedème cerebral, Cécité corticale

• Oedème ou cécité retiniens

• Reins : insuffisance rénale

• Nécrose corticale

• Nécrose tubulaire

• Respiration

• OAP (3% des PE, 5% de décès)

• Foie

• HELLP syndrome

• Rupture sous capsulaire

• Coagulation

• CIVD (prédictive de la survenue d’un HRP)

• Hémolyse microangiopathique

• Nouveau-né

• Mort foetale in utero

• RCIU

• Prématurité

• Hématome retro-placentaire

• 25% des éclampsies et 2% des pré- éclampsies

• 20 à 35% de mortalité périnatale

• 10% de séquelles neurologiques parmi les enfants survivants à l'HRP

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Définition

De quoi parle-t-on ?

→ Définition classique (et ancienne?)

Syndrome apparaissant à partir de 20 SA Comportant :

HTA de novo

PAS ≥140 ou PAD ≥90 mm Hg

À au moins deux reprises, contrôlée à ≥ 4 h, au repos

Protéinurie de novo

: ≥0,3g/24 h

La survenue d’oedèmes est classique mais n’est pas indispensable au diagnostic

CNGOF, SFAR 2009

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Définition de la protéinurie

Classiquement : protéinurie des 24 h ≥ 0,3 g (300 mg) Bandelette urinaire (1+) 2+ → pas en France

Rapport protéinurie/créatininurie sur échantillon ? La créatininurie reflète la concentration des urines

Permet d’évaluer sur un échantillon la totalité de la protéinurie sur 24h

Etude de la sensibilité et spécificité par rapport au Gold Standard dans une Méta-analyse (Morris BMJ 2012) Adopté dans le consensus d’expert SFHTA/CNGOF au seuil de 30 mg/mmol

Pas encore utilisé partout en routine

Morris BMJ 2012, HTA et grossesse SFHTA/CNGOG 2015

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Définition révisée

ACOG 2013 et ISSHP 2014

HTA développée après 20 SA ET

• Protéinurie

• Ou autres dysfonctions d'organes

• Atteinte hépatique : transaminases élevées x 2

• Insuffisance rénale : créatinine> 100µmol / L

• Thrombopénie : plaquettes < 100 000

• Complications cliniques (éclampsie, cécité, OAP)

• Signes fonctionnels de pré-éclampsie (barre épigastrique, céphalées sévères, scotomes visuels persistants)

• Ou pathologie vasculaire placentaire : RCIU (ISSHP 2014)

https://www.acog.org/~/media/Task%20Force%20and%20Work%20Group%20Reports/public/HypertensioninPregnancy.pdf http://www.isshp.org/guildelines/

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Fœtus RCIU, MFIU

Placenta Hypotrophie, Infarctus

22 -40 SA

Hypoperfusion

Dysfonction du trophoblaste villeux

(hypoxie, hypoxie-réoxygénation, stress oxydant)

Maladie endotheliale

HTA, protéinurie HELLP

CIVD Eclampsie

Défaut de remodelage vasculaire utérin

8 –16 SA

Physiopathologie

-Debris syncytiaux -Acides gras libres -sVEGFR-1 -ROS -Cytokines

V Tsatsaris 2016

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Fœtus RCIU, MFIU

Placenta Hypotrophie, Infarctus Prééclampsie

HELLP CIVD Eclampsie

Défaut de remodelage

vasculaire Placenta post-mature

Grossesses multiples

(gros placenta)

Thromboses

Infections

-Debris syncytiaux -Acides gras libres -sVEGFR-1 -ROS -Cytokines

Physiopathologie

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VEGF et PlGF

Principaux facteurs angiogéniques produits par les cellules trophoblastiques:

2 principaux récepteurs

VEGF receptor 1 (VEGFR-1, or Flt-1)

VEGF receptor 2 (VEGFR-2, or flk-1).

Forme soluble du sVEGFR-1 (sFlt-1) Production induite par l ’ hypoxie

Pendant la grossesse

Le placenta secrète VEGF, PlGF & sFlt-1 Dans la circulation maternelle

Taux effondrés de VEGF Taux élevés de PlGF

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sFlt-1

PlGF PlGF

sFlt-1

Grossesse normale Pré-éclampsie

Facteurs pro & anti-angiogéniques

Fonction endothéliale normale o Perméabilité et tonus vasculaire o Filtration glomérulaire normale o Barrière hémato-encéphalique o Homéostasie

Dysfonction endothéliale o Hypertension

o Proteinurie

o Oedeme cérebral o CIVD

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Dépistage T2 – T3

13

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Première étude clinique sur les valeurs de PlGF et sFlt-1

au cours de la grossesse

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L’étude prospective DIAPREP

Sibiude, PlOS One 2012

• Objectif : étudier la valeur prédictive du PlGF maternel

• Pour la pré-éclampsie et l’issue défavorable

• Parmi des patientes évaluées pour pré-éclampsie (Hypertension, proteinurie) ou RCIU

• PlGF utilisé seul, une seule fois au cours de la grossesse, au moment de cette évaluation

15

 Etude pilote prospective, en aveugle (cliniciens et biologistes)

 Toutes les patientes hospitalisées évaluées pour un risque de pré-éclampsie étaient incluses

→ Hypertension isolée(chronique ou gravidique), protéinurie isolée

→ RCIU (<10ème percentile)

→ anomalies biologique ou oedème généralisé

 Un dosage de PlGF était prélevé au moment de l’hospitalisation

 Critères de jugement

→ Pré-éclampsie

→ Issue défavorable(PE sévère, poids de naissance < 10^ème percentile ou césarienne programmée pour complication maternelle ou foetale)

→ Issue très défavorable(HELLP syndrome, éclampsie, poids de naissance < 3^ème percentile or césarienne < 34 SA)

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L’étude prospective DIAPREP

Sibiude, PlOS One 2012

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Outcomes % n/N

Odds

ratio 95% CI p

Adverse outcome

PlGF MoM <0.001

<0.05 100 37/37 †

0.05-0.4 55 17/31 1.4 (0.5-3.9)

>0.4 46 13/28 1 ref

Severe adverse outcome*

PlGF MoM <0.001

<0.05 96 24/25 132 (14-1273)

0.05-0.4 79 11/14 20 (4-106)

>0.4 15 4/26 1 ref

 Limite principale de l’étude : groupe de patientes à très haut risque (recrutement en niveau 3 spécialisé, gestion en ambulatoire déjà développée)

→ Bonne valeur prédictive positive du PlGF si < 0.05 MoM

→ Valeur prédictive négative moins bonne, sauf pour l’issue très défavorable si >0.4 MoM

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En population à haut risque

Patientes évaluées pour suspicion de pré-éclampsie

• 500 patientes évaluées pour suspicion de pré- éclampsie

• Exclusion des patientes pour qui le diagnostic est déjà certain

• Critère de jugement principal : pré-éclampsie confirmée

• Objectif : étudier la valeur prédictive négative à une semaine

→Écarter le risque et éviter l’hospitalisation ?

17

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• Une valeur basse (< 38) du ratio permet d’exclure à 99% la survenue d’une pré- éclampsie dans la semaine (et d’issue défavorable maternelle ou fœtale)

• Intérêt pour éviter une hospitalisation

• A confirmer dans un essai clinique

• Intérêt de répéter les mesures à une semaine ?

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Méta-analyse : prédiction de la pré-éclampsie

• 15 essais

• Haut risque et bas risque

• 20 000 patientes dont 500 cas de pré-éclampsie

19

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Méta-analyse : prédiction de la pré-éclampsie

• Sensibilité = 80%, Spécificité = 92%

• Intérêt clinique dépend fortement de la population

• Conflits d’intérêt dans toutes les études

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Conclusions dépistage T2 T3

• Intérêt théorique démontré du ratio sFlt-1/PlGF pour prédire la survenue de la pré- éclampsie en cas de suspicion clinique

• Recommandé et utilisé en routine au Royaume Uni

• Pas encore largement adopté en routine dans les autres pays

• Aucun essai randomisé avec utilisation en pratique clinique pour l’instant

• Dans les autres indications, encore à l’état de recherche

• Dépistage en population à bas risque, aide au diagnostic différentiel sur les anomalies biologiques

• Rôle dans le RCIU encore à explorer

21

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Dépistage T1

Intérêt: si traitement préventif +++

22

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Figure 5

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Aspirine

Comment ça marche ?

• Inhibe la cyclooxygénase-1 et -2 plaquettaire et endothéliale

→déplacement de l'équilibre en faveur de la prostacycline, qui est un vasodilatateur puissant

→inhibiteur de l'agrégation plaquettaire, via l’inhibition du TXA2

V Tsatsaris 2017, Atallah Drugs 2017

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Aspirine pour qui ?

Recommandations SFHTA 2015

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Aspirine

Population à haut risque

Askie LM et al. Lancet 2007

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Aspirine

Combien de femmes faut-il traiter ?

Askie LM et al. Lancet 2007

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Aspirine pour qui ?

Recommandations CNGOF 2013

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Aspirine indiquée

• ATCD de prééclampsie

• ATCD de RCIU vasculaire

• ATCD de MFIU vasculaire

• SAPL

• Lupus

Aspirine non indiquée

• Dopplers utérins pathologiques

• HTA essentielle

• Diabète pré-existant

• FCS à répétition

• MFIU sans cause vasculaire

Aspirine pour qui ?

Synthèse des recommandations

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Aspirine

Quand débuter ? Quelle dose ?

Roberge AJOG 2016

→ Avant 16 SA

→ 100 mg ou plus

RR = 1

RR proche de 1 pour les études > 16 SA

50mg 100mg 150mg

RR proche de 1 si dose = 50 mg

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Aspirine

Modalités de prescription

Classiquement débuter à 10-12 SA lorsque l'indication est pour ATCD obstétricaux, voire dès le début de grossesse

100 à 160 mg

A prendre le soir car efficacité > au matin Pas de surveillance de la coagulation

Arrêt vers 35-36 SA, mais peut être poursuivie jusqu’à l’accouchement (sans CI à l’analgésie périmédullaire)

Hermida Hypertension 2003

Aspirine au lever

Aspirine 8h après le lever Aspirine au coucher

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Facteurs de risque

Augmentation du risque de PE selon la présence d’un facteur de risque

Bartch, BMJ 2016

Contribution de chaque facteur à l’ensemble des cas de PE

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Prévenir la pré-éclampsie chez les patientes sans antécédent de PE ?

L’essai ASPRE

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ASPRE

• Essai randomisé contrôlé

• Objectif = réduire l’incidence de la PE avant 37SA

Inclusion dans 13 maternités, 6 pays d’Europe + Israël

• Dépistage proposé à toutes les patientes consultant pour un suivi dans la maternité entre 11 et 13SA+6

• Calcul selon l’algorithme de la Fetal Medicine Foundation

• Risque > 1/100 → Proposition de randomisation

• Aspirine vs placebo, double aveugle

• 150 mg/j, le soir, de la randomisation à 35 SA

• Nombre de sujets calculé sur une base de 7,6% de pré-éclampsie avant 37 SA dans le groupe placebo vs 3,8% dans le groupe aspirine

Rolnik, NEJM 2017

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• Algorithme de la Fetal Medicine Foundation

• ATCD personnels et obstétricaux

• Pression artérielle moyenne

• Doppler utérins entre 11SA et 13 SA +6

• Biomarqueurs (PAPP-A et PLGF)

→ détection de 54% des prééclampsies (96% des preeclampsies précoces) pour un taux de faux positifs de 10%

• Performances variables selon les différentes études

ASPRE

Calcul de risque

Akolekar Fetal Diagnosis Therapy 2013

(38)

Figure 1

(39)

Figure 4

(40)

27000 mais sur combien de femmes suivies?

Quel recrutement pour ces centres ?

Contradictoire avec la méta-analyse Askie?

• Plus efficace sur les nullipares ? Conséquences pratiques

Répartition entre

les groupes ? Effet non significatif

dans ce groupe?

Rolnik, NEJM 2017

(47)

ASPRE - Résultats

Sous-groupes

• Aucun effet sur les hypertendues chroniques (effectif faible)

Intérêt de la bonne prise du traitement!

Confirme les recos françaises

Poon et al. AJOG 2017

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ASPRE

Conclusion

• Une révolution ?

• Possibilité d’intervenir avant un premier épisode

• Essai randomisé bien conduit = le plus haut niveau de preuve

• Intervention acceptable

• Des limites…

• Pas de preuve de l’intérêt du dépistage lui-même

• Une seule étude pour

montrer que l’algorithme FMF est le meilleur

• Pas d’effet sur les issues périnatales

• Pas d’estimation des effets secondaires à large échelle

→ Nécessité d’une surveillance active en cas de mise en place

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Figure 11

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Messages clefs

1) Nouvelle définition de la prééclampsie:

• Rapport protéinurie/créatininurie = bonne approximation de la protéinurie des 24h

• HTA + autre dysfonction d’organe (rein, foie, SNC, coagulation)

2) Ne pas oublier l’aspirine pour les patientes ayant une indication

- ATCD prééclampsie, ATCD RCIU ou MFIU vasculaires, lupus, SAPL - Débuter avant 16SA, donner 100-160mg, le soir

3) Le dépistage du premier trimestre : une chance pour une prévention étendue à une plus grande population?

Essai Français PHRC V Tsatsaris

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51

(52)

Les mesures Doppler pour le dépistage de la pré

éclampsie avant terme

Pr Olivier PICONE

Hôpital Louis Mourier, Colombes

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Index de Pulsatilité des artères utérine IP AU

Faible risque de PE:

IP AU Bas

artères spiralées de l’état de vaisseaux étroits

vaisseaux dilatés de résistance faible.

Insuffisance placentaire / risque élevé de PE avant terme:

IP AU élevé

Dans la grossesse normale, l’IPAU

diminue avec l’âge gestationnel et le poids maternel et

il est plus élevé chez les femmes afro-caraïbéennes que les caucasiennes

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Mesure de l’index de pulsatilité de l’artère utérine (IPAU) entre 11 SA et 13 SA + 6j

Mesure par voie transabdominale ou transvaginale

coupe sagittale de l’utérus

canal cervical avec les orifices interne et externe identifiés La sonde doit être

inclinée d’un côté à l’autre +

Doppler couleur

AU= le long du col de l’utérus, au niveau de l’OI

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Réglages

Grille d’échantillonnage 2 mm (couvrir l’ensemble de l’artère) Angle d’insonation < 30°

Vitesse systolique max > 60 cm/s

(artère utérine et non artère arquée) Trois ondes consécutives

Calcul auto de l’IP

Index de pulsatilité = (systolique - diastolique/vélocité moyenne)

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ISUOG Practice Guidelines: role of ultrasound in screening for and follow‐up of pre‐eclampsia

Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, Volume: 53, Issue: 1, Pages: 7-22, First published: 15 October 2018, DOI: (10.1002/uog.20105)

Taille fenêtre Angle de tir

> 3 cycles

V>60cm/s IP

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(58)

Bien:

Terme 3 cycles

Fenêtre 2mm

Pas bien:

V< 60cm/sec Angle

(59)

Bien:

Terme

V >60cm/sec 3 cycles

Localisation

Pas bien:

Fenêtre<2mm Angle

(60)

Bien:

Terme

V >60cm/sec 3 cycles

Localisation Angle

Pas bien:

Fenêtre<2mm

(61)

Bien:

Terme 3 cycles Localisation Angle

Fenêtre<2mm Pas bien:

V <60cm/sec

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Conclusions

Nécessite un apprentissage

Prévenir du risque d’échec de la mesure

Formation / Agrément (non obligatoire) sur

https://www.fetalmedicine.org/education/preeclampsia-screening