Biothérapie en rhumatologie pédiatrique (Expérience de l’Hôpital d’Enfants de Rabat).

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FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK

1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI

1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT 1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS : Mai et Octobre 1981

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982

Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique

Novembre 1983

Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. AJANA Ali Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie

Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie

Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988

Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique

Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie

Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique

Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie

Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie Inspecteur du SS

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BELAIDI Halima Neurologie

Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne

Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation – Dir. HMIM

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur ERSM

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne

Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie

Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation

Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie

Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie

Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie

Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005

Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AMMAR Haddou* ORL

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie

Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale

Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie

Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique

Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie

PROFESSEURS AGREGES :

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie

Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale

Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie

Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

Pr. BARKYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique

Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 09/01/2015 par le Service des Ressources Humaines

A ma très chère mère

Mme Malika Aiche

Je ne trouve pas les mots pour traduire tout ce que je ressens

envers une mère exceptionnelle dont j’ai la fierté d’être la fille.

Vous êtes et vous serez toujours pour moi le symbole de

L’honnêteté, de la gentillesse, de la serviabilité et de la simplicité.

Que dieu tout puissant, vous protège et vous assure

une bonne santé et longue vie.

Que ce travail soit un hommage aux énormes

sacrifices que tu t’es

A mon très cher père

Mr. Mohamed Harbouz

Tu es pour moi l’homme idéal, l’exemple

que j’admire, pour toutes

Les peines et les sacrifices que tu as consentis

pour mon éducation et Ma formation.

Aucune expression, ni aucune dédicace ne pourrait exprimer ce que

Tu représentes dans ma vie, mais j’espère que tu trouveras ici

dans ce modeste travail le fruit de tant de sacrifices.

Que Dieu te protège et t’accorde santé, longue vie et bonheur.

A mes adorables sœurs

Aouatif, Ilhame et Nezha

En témoignage de toute l'affection et des profonds

sentiments d’amour que je vous porte

et de l'attachement qui nous unit.

Je vous souhaite une bonne santé et un avenir

plein de joie, de bonheur et de réussite dans votre vie.

Que Dieu vous protège et consolide les liens

sacrés qui nous unissent.

A mes grands-parents :

Aucune dédicace ne saurait exprimer tout

ce que je ressens Pour vous.

Je vous remercie pour tout le soutien exemplaire et l'amour

Exceptionnel que vous me portez depuis mon enfance et

J’espère que votre bénédiction m'accompagnera toujours.

A la mémoire de mon grand –père maternel :

Le destin ne nous a pas laissé le temps pour jouir ce bonheur

Ensemble et de t'exprimer tout mon respect.

Puisse Dieu tout puissant vous accorder sa clémence,

sa miséricorde et vous accueillir dans son saint paradis.

A mes cousins et cousines

A mes oncles et mes tantes

A tous les membres de la famille

Votre soutien, votre amour et vos encouragements

ont été pour moi d’un grand réconfort.

Veuillez trouver dans ce travail, l’expression de mon

amour et de mon affection indéfectible.

Qu’Allah vous protège et vous accorde santé,

bonheur et

prospérité.

A mes meilleures amies

Zhour, Nadia, chayma, hind, kholoud,

Manal, sanaa et hanane

Au souvenir des moments qu’on a passé ensemble

Vous m’avez offert ce qu’il y a de plus cher : l’amitié.

Je vous souhaite beaucoup de succès, de réussite et de bonheur.

A tous mes ami(e)s.

Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous exprimer

mon affection et mes pensées, vous êtes pour moi des frères et

sœurs et des amis sur qui je peux compter.

En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs de tous les

moments que nous avons passé ensemble, je vous dédie ce travail et

A tous ceux qui m’aiment et m’estiment

A tous ceux ou celles qui me sont chers et que j’ai omis

involontairement de citer.

A Tous Mes enseignants tout au long de mes études.

A tous ceux qui ont participé de près ou de loin

à la réalisation de ce travail.

À tous ceux qui ont cette pénible tâche de soulager

les gens et diminuer leurs souffrances.

A tous les patients qui me seront confiés

J’espère ne jamais vous décevoir, ni trahir

A notre maître et Président de thèse

Monsieur Bentahila A.

Professeur de pédiatrie

Vous nous avez honorablement, fait preuve de votre qualité

de maître, en acceptant de présider le jury de notre thèse.

Nous avons, pendant longtemps, bénéficié de votre savoir, votre

manière d’enseignement et votre bienveillance.

Veuillez trouver ici, l’expression de notre profond respect

A notre maître et Rapporteur de thèse

Madame Chkirate B.

Professeur de pédiatrie

Nous avons eu le privilège de travailler parmi

votre équipe et d'apprécier vos qualités et vos valeurs.

Votre sérieux, votre compétence et votre sens du devoir nous ont

Énormément marqués.

Veuillez trouver ici l'expression de notre respectueuse

considération et notre profonde admiration pour toutes vos

qualités scientifiques et Humaines.

Veuillez accepter, cher Maître, l'assurance

A notre maître et juge de thèse

Monsieur Ait Ouamar H.

Professeur de pédiatrie

Nous vous remercions du grand honneur que vous nous faites en

vous intéressant à notre travail et en acceptant de le juger.

Nous sommes profondément touché par votre gentillesse,

votre accueil et vos remarquables qualités humaines

et professionnelles qui méritent toute admiration et tout respect.

Veuillez accepter, l’expression de notre profond

A notre maître et juge de thèse

Madame Hafidi.N

Professeur de pédiatrie

Nous vous remercions vivement de l’honneur que vous

nous faites en acceptant de siéger parmi notre jury de thèse.

Nous sommes très reconnaissants de la spontanéité avec

laquelle vous avez accepté de juger notre travail.

Veuillez croire, cher maître, à l’assurance de notre

SOMMAIRE

I- INTRODUCTION ... 1

A) DEFINITION : ... 4 B) HISTORIQUE : ... 6

II- MOLECULES DE BIOTHERAPIE ET LEURS MECANISMES D’ACTION ... 7

A) GENERALITES : ... 8 B) MOLECULES DE BIOTHERAPIE ET LEURS MECANISMES D’ACTION : ... 13

1- Traitements ciblant le réseau cytokinique :... 13 a-Anti-TNF α: ... 14 b-Anti-IL-6 (Tocilizumab ): ... 21 c-Anti l’IL-1 : ... 22 2-Traitements ciblant la communication cellulaire : ... 25 Anti-CTLA-4 : ... 25 3-Agents ciblant les cellules immunitaires : ... 26 Anti – CD20 ... 26

III- MATERIEL ET METHODES ... 29

A) MATERIEL D’ETUDE : ... 30 1-Echantillon : ... 30 2- Matériel d’étude : ... 30

B) METHODES D’ETUDE : ... 30 1- Description de la fiche d’exploitation : ... 31 2- Tableau des observations : La fiche d’exploitation ... 34

IV- Résultats ... 48

A) DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES : ... 49 1- Nombre de patients : ... 49 2- Age au moment du diagnostic : ... 50 3- Sexe : ... 51 4- Délai de diagnostic : ... 52 5- Niveau socio-économique : ... 53 6- Origine géographique : ... 54 B) Antécédents : ... 55 C) DONNEES CLINIQUES : ... 56 1- Type de la maladie : ... 56 2- Motif d’hospitalisation : ... 57 3- Atteinte articulaire : ... 57 4- Fièvre : ... 61 5-Atteinte extra-articulaire : ... 61 Atteinte cardiaque : ... 61 Atteinte cutanée : ... 61 Atteinte oculaire : ... 61 6-Autres : ... 62 - Retard de croissance : ... 62

D) DONNEES PARACLINIQUES : ... 63 1-Bilan biologique : ... 63 2- Bilan immunologique : ... 65 3- Bilan radiologique : ... 67 4- Bilan ophtalmologique : ... 72 5- Etude génétique :... 73 E) MODALITES THERAPEUTIQUES : ... 73

1- Traitements reçus avant la biothérapie : ... 73 a. Traitement médical : ... 73 b. Traitement chirurgical : ... 77 c. Rééducation physique : ... 77 2- Biothérapie :... 78

F) DONNEES EVOLUTIVES SOUS BIOTHERAPIE ; 83

1- Efficacité ... 83 2- Tolérance : ... 86 V- DISCUSSION ... 88 A) DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES : ... 90 1-Nombre de Patients : ... 90 2- Age : ... 91 3- Sexe : ... 92 4- Délai diagnostique : ... 93 B) DONNEES CLINIQUES : ... 94

1- Type de rhumatisme pédiatrique : ... 94 2- Atteinte oculaire : ... 95 3- Retard de croissance : ... 96

C) DONNEES PARACLINIQUES : ... 97 1- Bilan biologique : ... 97 2- Bilan immunologique : ... 97 3- Bilan radiologique : ... 98 D) INDICATIONS, EFFICACITE ET TOLERANCE DE LA BIOTHERAPIE: ... 99 1- Anti- TNF alpha : ... 103 a-Indications :

...

...

... 115

LISTE DES ABREVIATIONS

AAN : Anticorps anti-nucleaires. ABA : Abatacept .

AC : Anticorps.

ACR : American College of rheumatology. ADA : Adalimumab .

AINS : Anti inflammatoire non steroidiens. AJI : Arthrite juvenile idiopathique. AMM : Autorisation de mise sur le marché. AS : Arthrite systémique .

ATCDS : Antécédents .

CAPS : Cryopyrin associated periodic syndrome.

CCMH : Concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine. CHAQ : Childhood health assessment questionnaire.

CHU

: Centre hospitalier universitaire.

CMIM : Caisse Mutualiste Interprofessionnelle Marocaine. CNOPS : Caisse nationale des organismes de prévoyance sociale . CNSS : Caisse Nationale de Sécurité Sociale .

CRP : Proteine C reactive.

CTLA4 : Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4. DCI : Dénomination commune internationale . Dg : Diagnostic.

DN : Date de Naissance . DS : Déviations standards. ETN : Etanercept .

ETT : Echographie trans-thoracique.

EVA : Echelle verbale simple.

F : Féminin.

FAR : Forces Armées Royales . Fc : Fragment constant .

FDA : Food and Drug Administration. FMF : Fièvre méditerranéenne familiale.

FR : Facteur rhumatoide . GB : Globules blancs. Hb : Hémoglobine .

HER : Hôpital d’Enfants de Rabat . IFX : Infliximab.

IL : Interleukine.

ILAR : Internationnal League of Association of Rheumatologists. IM : Intra musculaire.

IPP : Interphalangienne proximale. IV : Intra-veineux .

JSpA : Spondylarthropathies juvéniles . JPsA : Rhumatismes psoriasiques juvéniles. LED : Lupus érythémateux disséminé .

M : Masculin.

MCP : Metacarpo-phalangienne. MTX : Méthotrexate.

NFS : Numeration formule sanguine. Pbo : Placebo .

PNN : Polynucléaire neutrophile. Plq : Plaquettes.

RAA : Rhumatisme articulaire aigu. RC : Retard de croissance .

RSP : Retard staturo-ponderal. SC : Sous-cutané .

SG : Score de Giannini.

TNF : Tumor necrosis factor.

TRAPS : Tumor necrosis factor receptor associated periodic

syndrome

VGM : Volume globulaire moyen. VS : Vitesse de sedimentation.

LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Principales cibles des biothérapies immunologiques .

Figures 2 : Principales actions de TNF- α . Figures 3 : Structure d’Etanercept .

Figure 4 : Structure d’Infliximab . Figure 5 : Structure d’Adalimumab .

Figure 6 : Les 3 principaux anti-TNF alpha . Figure 7 : Mécanismes d’action des anti-IL6. Figure 8 : Mécanismes d’action des anti-IL1 . Figure 9 :Rôle du CTLA4 naturel.

Figure 10 : Mécanismes d’action de Rituximab .

Figure 11 : Principales molécules de biothérapie en rhumatologie pédiatrique Figure 12 : Arthrite des MCP gauche (notre série).

Figure13 : Enraidissement et déformation articulaire diffuse chez une patiente

atteinte de polyarthrite juvénile (notre série) .

Figure 14 : Flessum de coude chez un malade atteint d’arthrite systémique

( notre série)..

Figure15 : stagnation de la croissance et obésité chez une patiente sous

Corticothérapie au long cours (Complication liée à la maladie et à la corticothérapie) (notre série).

Figure 16 : Radiographie de face des deux mains montrant une déminéralisation

osseuse diffuse avec diminution de la hauteur du carpe (FR+) (Iconographie de notre série )

Figure 17 : Une radiographie du genou gauche en charge de face montrant un

pincement articulaire associé à une déminéralisation sous chondrale au cours d’une OA (Iconographie de notre série).

Figure 18 : Radiographie pulmonaire de face montrant une cardiomégalie

Volumineuse (notre série).

Figure 19: Epanchement péricardique de moyenne abondance (notre série). Figure 20 :Hypopion au cours d’une uvéite antérieure (notre série).

LISTE DES GRAPHIQUES

Graphique 1 : Répartition des malades selon l’âge de diagnostic de la maladie . Graphique 2 : Répartition des patients selon le sexe .

Graphique 3 : Répartition des patients selon le délai diagnostic . Graphique 4 : Répartition des patients selon le type de mutuelle. Graphique 5 : Répartition des malades selon l’origine géographique . Graphique 6: Fréquence des antécédents chez les patients de notre série . Graphique 7 : Répartition des patients selon le type de la maladie .

Graphique 8 : Pourcentage des patients ayant présenté une thrombocytose au

moment du diagnostic

Graphique 9 : Pourcentage des patients avec des AAN +.

Graphique 10 : Pourcentage des patients avec sérologie rhumatoide positive . Graphique 11: Pourcentage des atteintes radiologiques observées chez nos

patients

Graphique 12: Répartition de la prise des AINS dans notre série .

Graphique 13 : Répartition de la prise d’Etanercept selon le type de la maladie Graphique 14 : Répartition de la prise d’Adalimumab selon le type de la

maladie .

Graphique 15 : Répartition de la prise d’Anakinra selon le type de la maladie . Graphique 16 : Répartition de la population étudiée selon le type de la

biothérapie démarrée et le type de la maladie .

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 : Mécanismes d’action des anti-TNF. Tableau 2 : Les principaux anti-TNF alpha. Tableau 3 : Les principaux anti-IL1.

Tableau 4 : Localisations des atteintes articulaires.

Tableau 5 : Classification radiologique de steinbroker.

Tableau 6 : Répartition du traitement à base de corticoides chez nos patients en

fonction du type de maladie.

Tableau 7 : Traitements recus avant la biothérapie.

Tableau 8 : Répartition de la prise du Tocilizumab selon le type de la maladie Tableau 9 : Pourcentage des patients ayant reçu la biothérapie dans notre série

en comparaison avec les données de la littérature selon le type de maladie.

Tableau 10 : L’âge moyen des patients qui ont reçu de la biothérapie dans

certaines séries.

Tableau 11 :Le sexe ratio dans notre série en comparaison avec d’autres

travaux.

Tableau 12 : Répartition des patients selon le type de rhumatisme pédiatrique

1

2

Grâce aux avancées spectaculaires de la génétique et de la recherche en Biologie moléculaire et cellulaire, on assiste, depuis ces dernières années, à L’essor d’une nouvelle classe de médicament : la biothérapie.

Ces nouveaux outils biologiques, fondés sur l’utilisation de molécules, de cellules, voire de tissus issus du vivant ont permis l’identification de cibles thérapeutiques très spécifiques pour pouvoir agir au cœur de la maladie.

Ils ont démontré leur grande efficacité dans l’amélioration clinique, pronostique et de la qualité de vie des patients et ont bouleversé la prise en charge de Certaines affections inflammatoires chroniques.

Le nombre d’indications de ces traitements s’élargit de plus en plus et touche plusieurs spécialités médicales telles que la rhumatologie, la gastro-entérologie, la neurologie et la dermatologie pédiatrique.

L’introduction de la biothérapie a considérablement amélioré la prise en charge des maladies rhumatismales par le contrôle de l’inflammation articulaire et systémique et par l’amélioration du pronostic de ces maladies Chroniques.

La rhumatologie pédiatrique est une discipline ciblée sur les affections Inflammatoires aigues et chroniques de l’appareil locomoteur [1]. Ces affections Sont dominées par l’arthrite juvénile idiopathique (AJI) qui est définie par la Ligue internationale (ILAR) comme des arthrites qui débutent avant l’âge de 16 ans et qui persistent au minimum 6 semaines sans cause bien définie [2].

3

Il y a également des maladies auto-immunes, comme le lupus érythémateux disséminé (LED), la dermatomyosite, la sclérodermie et les vascularites ; ainsi que les maladies auto-inflammatoires monogéniques (Fièvre méditerranéenne Familiale) et polygéniques (maladie de Bechet, sarcoïdose infantile) pour lesquelles la biothérapie a connu un succès considérable pour les formes sévères. Ces traitements ont émergé durant les 10 dernières années grâce aux progrès rapides des biotechnologies et constituent des avancées thérapeutiques déterminantes pour la prise en charge des maladies rhumatismales chez l’enfant.

L’objectif de notre travail est d’étudier les caractéristiques épidémiologiques, Cliniques, paracliniques et thérapeutiques des patients ayant reçu un traitement par la biothérapie au service de pédiatrie IV et à la consultation de Rhumatologie pédiatrique à l’Hôpital d’Enfants de Rabat ainsi que l’efficacité et La tolérance de ces traitements dans cette population pédiatrique recensée et discuter nos résultats à la lumière des données récentes de la littérature concernant la biothérapie chez l’enfant.

4

A) DEFINITION :

La Biothérapie peut être définie comme un traitement basé sur l'emploi d'organismes vivants (levures, ferments, certains microbes, gènes, cellules, tissus) ou de substances prélevées sur des organismes vivants (hormones, extraits d'organes ou de tissus) .Ces traitements sont obtenus par génie biologique [3].

La biothérapie recouvre les thérapies cellulaires (manipulation de Cellules souches ou différenciées), les thérapies tissulaires (différentes greffes de tissus vivants), les thérapies géniques (transfert de gènes, Intervention sur les gènes). Elles englobent également les Biomédicaments qui sont des thérapies utilisant des médicaments dérivés de molécules biologiques naturelles .Ces biomédicaments comprennent essentiellement des protéines recombinantes, des anticorps monoclonaux et des protéines de fusion. Ces deux derniers constituent l’ensemble des biothérapies modulatrices.

La biothérapie basée sur des molécules naturelles s’apparente aux traitements pharmacologiques conventionnels, et comme eux, nécessitent dans la plupart des maladies un traitement au long cours.

En immuno-rhumatologie, le terme biothérapie est actuellement réservépour l’utilisation de biologiques dérivés de molécules fabriquées par le processus de génie génétique. Ce procédé a été élaboré grâce à une meilleure compréhension de mécanismes physiopathologiques de maladies rhumatismales et auto-inflammatoires chez l’adulte et l’enfant.

5

Ce sont des cibles thérapeutiques qui visent un traitement curatif et la guérison définitive des patients. Cet enjeu explique les moyens scientifiques et médicaux considérables investis pour ces thérapies radicalement nouvelles et prometteuses. Au total : Biothérapie emploie obtenue recouvre

-Les organismes vivants (levures,ferments,certains microbes ,cellules,tissus) -Les substances prélevées sur des organismes vivants

(hormones, extraits d’organes ou de tissus)

Par Génie biologique

-Les thérapies cellulaires (cellules souches ou différenciées )

-Les thérapies tissulaires (différentes greffes de tissus vivants)

-Les thérapies géniques (transfert de gènes, intervention sur les gènes ) -Les thérapies immunologiques (biomédicaments )

6

B) HISTORIQUE :

L’introduction de la biothérapie en rhumatologie pédiatrique a suivi après 2 ans les premiers essais dans la polyarthrite rhumatoïde de l’adulte (en 1998, l’Infliximab (Remicade) a obtenu l’AMM pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde) [4] .

L’histoire de ce traitement en pédiatrie a démarrée au début des années 2000 par l’apparition d’une étude publiée dans le « NEW ENGLAND JOURNAL OF Medicine montrant l’efficacité spectaculaire de l’Etanercept (Enbrel) pour traiter l’arthrite juvénile idiopathique (AJI) [5] .

Malgré le nombre relativement faible de patients inclus (69), l’effet obtenu sans précédent avec les anciens traitements de fond (à 3 mois de traitement près de 90% des patients atteignaient le critère d’amélioration ACR50 et 50% l’ACR70), ainsi que la bonne tolérance globale, avaient permis l’obtention très rapide d’une AMM aux Etats-Unis [5] et en Europe [6-7] .

Ainsi, les AMM se sont succédées pour l’AJI polyarticulaire : après l’Etanercept, l’Adalimumab (Humira)[8], l’Abatacept (Orencia) [9] et pour l’AJI systémique, le Tocilizumab (Roactemra)[10] .

De manière encore plus remarquable, l’anticorps monoclonal anti-IL-1 ACZ 885 (Canakinumab, Anakinra, Rilonacept) a fait l’objet d’études cliniques de manière concomitante chez l’adulte et l’enfant dans la forme systémique d’AJI et les maladies auto-inflammatoires (FMF, CAPS ……..) [11]

Cette véritable révolution thérapeutique, favorisée aussi par une meilleure compréhension du mécanisme des maladies, a changé radicalement le pronostic et la qualité de vie des enfants atteints de rhumatismes inflammatoires.

7

II- Molécules de biothérapie

et leurs mécanismes d’action

8

A) GENERALITES :

Un agent biologique ou biothérapie correspond à un agent thérapeutique qui bloque ou module les mécanismes effecteurs clés dans la physiopathologie des maladies rhumatismales chez l’enfant.

Il agit principalement sur l’action d’un facteur soluble (une cytokine impliquée dans la réponse immune et la réaction inflammatoire), d’un récepteur cellulaire ou soluble (de ces cytokines), d’une molécule qui régule l’activation des lymphocytes (exemple des molécules impliquées dans la costimulation ou second message d’activation cellulaire), ou d’une molécule de la surface lymphocytaire (exemple de la molécule CD20 exprimée par le lymphocyte B) [12]

Ces nouvelles approches thérapeutiques, fondées sur une réflexion Immunologique, ciblent principalement des molécules capables d’inhiber : (Figure 1)

 Les lymphocytes B .

 Les molécules de la costimulation indispensables à l’activation .lymphocytaire T .

 Les lymphocytes T.  Les lymphocytes B et T.  Le réseau cytokinique .  Le système du complément .

9

Nomenclature des biothérapies :

Les principales biothérapies immunomodulatrices sont soit des anticorps monoclonaux ou des protéines de fusion entre récepteur d’intérêt et fragment constant d’immunoglobuline humaine (Fc). Il existe une nomenclature internationale qui permet de mieux comprendre, la nature de la biothérapie.

Cette nomenclature est fondée sur la dénomination commune Internationale (DCI) de la molécule [13].

 Au terme, « monoclonal » est associé le suffixe « mab », abréviation de « monoclonal antibody » qui sera porté par la dernière syllabe de la DCI de l’anticorps.

 L’avant-dernière syllabe concerne l’origine de l’anticorps monoclonal :

« u » pour l’homme (human) « o » pour la souris (mouse) , « e » pour le hamster

« i » pour le primate « a » pour le rat

« xi » si l’anticorps est chimérique « zu » s’il est humanisé

 .L’antépénultième syllabe se réfère à la maladie ou au système ciblé par l’anticorps :

10

 Dans le cas des cancers, c’est l’organe cible qui est mentionné :

et enfin « tum » pour les lymphomes et les autres tumeurs..

« col » pour colon, « mar » pour mammaire, « got » pour le testicule, « gov » pour l’ovaire, « pro » pour la prostate « vir » pour viral , « bac » pour bactérien,

« lim » pour le système immunitaire, « les » pour des lésions infectieuses ,

11

 La première syllabe est donnée de façon à composer un nom unique pour l’anticorps. Par exemple : le nom rituximab se décompose en :

Cette molécule est donc un anticorps chimérique utilisé dans les « autres » tumeurs. C’est en fait un anticorps anti-CD20 dont la première indication est le lymphome.

« ri », le nom propre de la molécule, « tu(m) » pour « autres tumeurs « , « xi », car l’anticorps est chimérique et « mab » pour monoclonal.

12

 Les protéines de fusion sont identifiées par le suffixe « cept », pour récepteur, comme dans « abatacept ».

13

B) MOLECULES DE BIOTHERAPIE ET LEURS MECANISMES

D’ACTION :

Les principales molécules de biothérapie utilisées en rhumatologie pédiatrique sont regroupées en fonction des mécanismes d’action comme suit :

 Les traitements ciblant le réseau cytokinique : + les inhibiteurs du TNF α :

Récepteurs solubles : Etaneercept (Enbrel)

 Anticorps monoclonaux : Infliximab (Remicade ), Adalimumab (Humira) + les inhibiteurs de l’Interleukine-6 : Tocilizumab (Actemra)

+ les inhibiteurs de l’interleukine-1 : Anakinra (Kineret)  Les traitements ciblant la communication cellulaire

+Anti-CTLA4 : Abatacept (Orencia )

 Les traitements ciblant les cellules immunitaires +Lymphocytes B : Anti-CD20 : Rituximab (MabThéra)

1- Traitements ciblant le réseau cytokinique :

Les cytokines constituent un ensemble hétérogène de médiateurs protéiques qui régulent en permanence le fonctionnement du système immunitaire. La modulation fine de ces molécules constitue une approche thérapeutique intéressante au cours de nombreuses maladies rhumatismales de l’enfant. Elles jouent un rôle central dans la signalisation intercellulaire et participent ainsi au recrutement et à l’activation des cellules inflammatoires.

Plusieurs cytokines ont un rôle majeur dans la réponse inflammatoire (.TNFα, IL1, IL6).

14

Les 3 principaux traitements ciblant le réseau cytokinique sont : les Anti- TNFα, les Anti-IL6 et les Anti-IL1.

a- Anti-TNF α:

Le TNFα est, à l’état physiologique, une cytokine pro-inflammatoire de la défense immunitaire.

Dans de nombreuses affections, le TNF α est produit en quantité excessive et de façon prolongée, ce qui a de nombreuses conséquences néfastes pour l’organisme. Le TNFα constitue donc une cible thérapeutique privilégiée.

Il existe deux types de récepteur membranaire au TNF-α : le TNF récepteur de type I (55 kDa) et le TNF récepteur de type II (75 kDa). La partie extra-cellulaire de ces deux récepteurs peut être clivée, générant des récepteurs solubles capables de lier le TNF-α et de moduler ses effets [14]

Le TNF-α en induisant l’expression de diverses molécules d’adhésion(E-sélectine,intercellular cell adhesion molecule 1,vascular cell adhesion molecule) à la surface des cellules endothéliales, favorise l’adhésion puis la migration des cellules inflammatoires vers la synoviale ; il stimule par ailleurs la néoangiogenèse. Le TNF-α amorce la production d’une série de médiateurs de l’inflammation (prostaglandines, leucotriènes, radicaux libres dérivés de l’oxygène, cytokines pro-inflammatoires IL1 et IL6....) impliqués dans le recrutement et l’activation des cellules du système immunitaire. Il induit la synthèse de métalloprotéases et, de ce fait, participe à la destruction osseuse et cartilagineuse. Il stimule la prolifération fibroblastique et synoviocytaire contribuant à la formation du pannus synovial.

15

16

Les conséquences de l’inhibition du TNF-α sont résumées dans le tableau suivant :

Tableau 1 : Mécanismes d’action des anti-TNF. Mécanismes d’action des anti-TNF

Effet vasculaire Diminution de l’expression des molécules d’adhésion à la surface des vaisseaux synoviaux limitant l’afflux des cellules immunitaires dans la synoviale [15]

Diminution de l’expression du vascular endothelial growth factor limitant la prolifération endothéliale [16]

Effet cellulaire Immunomodulation : augmentation des sous-populations CD4 et CD8, diminution des monocytes [17]

Réduction de la production fibroblastique Modulation de l’apoptose dans la synoviale rhumatoïde, limitant l’hyperpasie des cellules bordantes [18]

Effet sur les médiateurs Régulation négative de la cascade cytokinique : décroissance des taux sériques d’IL-1, IL-6 et IL-8 sous contrôle du TNF-α [39]

Réduction de l’expression synoviale d’IL-1 Et d’IL-8[19,20]

Inhibition des métalloprotéases [21]

Plusieurs observations effectuées in vitro, et parfois in vivo, témoignent de modifications immuno-inflammatoires découlant du blocage sélectif du TNF-α. De telles modifications concourent

17

Il y a deux types d’anti-TNF-α : le récepteur soluble du TNF (Etanercept) et les anticorps monoclonaux anti-TNF-α (Infliximab, Adalimumab,).

 Etanercept (Enbrel®) ;

- Forme divalente d’une chaine du récepteur soluble du TNF couplée à un fragment Fc d’une immunoglobuline G. C’est la première molécule de biothérapie développée chez l’enfant.

- Administré en sous- cutané : 0,4 mg /kg (amp de 25 mg), 2/semaine - Ou 0,8 mg/kg (amp de 50 mg), une fois / semaine [22]

18

 Infliximab (Rémicade®) :

- Anticorps monoclonal anti-TNF alpha chimérique partiellement humanisé IgG1. (Un anticorps chimérique (humain à 60%) : correspond à la greffe des parties constantes des chaînes lourdes et légères (CH et CL) d’un anticorps humain sur les parties variables respectives (VH et VL) d’un Anticorps murin.

- Il Se lie au TNF avec une haute affinité et spécificité.

- Administré en injection intraveineuse : 3 à 6 mg/kg tous les 2 semaines [22].

19

 Adalimumab (Humira®) :

- Anticorps monoclonal anti-TNF alpha entièrement humanisé .

(Un anticorps humanisé (humain à 90%) : correspond à la greffe des parties hypervariables d’un Anticorps murin sur une immunoglobuline humaine. Ces Anticorps humanisés ne comportent qu’une fraction minime de l’Anticorps de souris : ils sont mieux tolérés par l’organisme humain et ont une demi-vie plus longue)

- Administré en injection sous-cutanée toutes les semaines ou 2 semaine : 24 mg/m2 [22].

20

Le tableau suivant résume les différentes molécules anti-TNF alpha utilisés en rhumatologie pédiatrique :

Tableau 2 : Les principaux anti-TNF alpha. Les Anti-TNF α Etanercept (Enbrel®) Infliximab (Rémicade®) (Pas d’AMM en pédiatrie ) Adalimumab (Humira®) :

Classe Récepteur soluble p75 du TNFα

Anticorps anti- TNF α

Anticorps anti- TNF α

Molécule Protéine de fusion recombinante Anticorps monoclonal chimérique partiellement humanisé Anticorps monoclonal entièrement humanisé

Administration Par voie SC Deux fois par semaine

Par voie IV Tous les 15 jours

Par voie SC Tous les 15 jours

Posologie 0,4 mg /kg 3 à 6 mg/kg 24mg/m2

21

b- Anti-IL-6 (Tocilizumab ):

L’IL6 est une cytokine pro-inflammatoire capable d'induire la synthèse des protéines de l'inflammation par le foie ainsi que l'activation des lymphocytes B et capable de stimuler la prolifération des fibroblastes et des ostéoclastes. Il est synthétisé par les monocytes, les cellules endothéliales, les fibroblastes et les lymphocytes et stimulé par par IL1 et TNFα [23].

 Le Tocilizumab (Actemra) est un anticorps monoclonal totalement Humanisé anti IL6 qui a une haute affinité pour les récepteurs membranaires et solubles de l’IL6. La posologie recommandée est de 8 à 12 mg/kg/15 j en IV

22

c- Anti l’IL-1 :

- L’IL1 est une cytokine qui joue un rôle majeur dans la survenue des phénomènes inflammatoires associés aux maladies auto-immunes. - Il est principalement sécrétée par les monocytes, les macrophages, les

PNN et dans une moindre mesure par les lymphocytes B et T, ainsi que par les cellules endothéliales.

- Il existe deux formes de l’IL-1 (IL-1a et IL-1b), qui se lient aux mêmes récepteurs. L’IL-1 entraîne des effets biologiques multiples, tels que la stimulation de la production de chimiokines et l’expression accrue des intégrines, qui interviennent dans le recrutement de l’infiltrat inflammatoire, ainsi que la libération de prostaglandines impliquées dans la fièvre et l’inflammation. Physiologiquement, les effets de cette cytokine sont modulés par l’antagoniste du récepteur de l’IL-1 (IL-1RA), qui entre en compétition avec l’IL-1 au niveau de son récepteur.

 Anakinra ou Kineret ® :

Est une protéine recombinante analogue de l’antagoniste endogène du récepteur de l’IL1 .La posologie recommandée est 2 mg/kg/j avec administration sous –cutanée.

23

 Canakinumab ou Ilaris ® :

 Rilonacept (Arcalyst) :

Est un AC monoclonal humain anti

IL-1 B.

Il se distingue de l’Anakinra par une demi-vie plus longue, permettant d’éviter le recours à une administration quotidienne .4 mg/kg en sous cutané toutes les 4 semaines.

Un anticorps monoclonal anti-IL-1 comporte une partie ressemblant au récepteur de l'IL-1 liée à la portion Fc de l'immunoglobuline humaine IgG1. Il est administré en s/c : 2,2 mg/kg 1/semaine [24] .

24

Tableau 3 : Les principaux anti-IL1 .

Figure 8 : Mécanismes d’action des anti-IL1

Les Anti-IL1

Molécule proteine recombinante

analogue de l’antagoniste du récepteur IL-1 Ac monoclonal anti-IL-1B anticorps monoclonal anti-IL-1 Mode d’administration

Sous-cutané Sous-cutané Sous-cutané

Dose/fréquence 2-8 mg/kg/j 2-4 mg/kg/4 semaines

150 mg/semaine

2,2mg/kg/semaine 180 mg/semaine

25

2- Traitements ciblant la communication cellulaire :

Anti-CTLA-4 : (blocage du contact B7-CD28 entre cellules dendritiques

et lymphocytes T )

Après reconnaissance par leur récepteur spécifique TCR, les LT ont besoin d’un second signal pour s’activer, proliférer et survivre. Ce signal de costimulation peut être soluble ou membranaire. Par exemple, les molécules membranaires CD80 et CD86 présentes sur les cellules présentatrices d’antigènes se lient spécifiquement à leur ligand CD28, présent sur le lymphocyte T pour induire une activation lymphocytaire.

CTLA4 est une autre molécule membranaire du lymphocyte T qui peut également se lier à CD80 et CD86 mais qui a un effet opposé sur l’activation lymphocytaire, induisant l’anergie lymphocytaire [25] .

 L’Abatacept ou Orencia ® est une protéine recombinante de fusion formée de CTLA-4 et du Fragment Fc d’une IgG1 humaine

- Il se fixe sur B7 avec une affinité supérieure à CD28 et permet d’inhiber l’interaction activatrice du LT B7 –CD28.

- Il est administré en intra-veineux : 10 mg /kg à j1, j15 puis/ 4 semaines [24].

26

Figure 9 : Rôle du CTLA4 naturel

3- Agents ciblant les cellules immunitaires :

Anti – CD20 : Le rituximab (Mabthéra) :

Le Rituximab (Mabthera®) est un anticorps monoclonal chimérique anti lymphocyte B (CD20) constitué des régions variables d’un AC murin anti-CD20 fusionné avec fragments constants d’une chaine lourde humaine IgG1 + Chaine légère kappa.

- Il est dirigé contre le récepteur CD20 présent à la surface des lymphocytes B. Il agit en détruisant sa cible : le lymphocyte B

- La posologie recommandée est 375 mg/m² toutes les 2 semaines en injection intra-veineuse.

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A) MATERIELS D’ETUDE :

1-Echantillon :

La population d’étude correspond à des cas d’enfants suivis à l’Hôpital d’Enfants de Rabat (HER) au CHU Ibn Sina : service de pédiatrie + consultation de rhumatologie pédiatrique (Pr. Chkirate ).

2- Matériels d’étude :

-Registre des archives du service de pédiatrie IV à l’Hôpital d’Enfants de Rabat et de la consultation notamment de patients d’autres services de l’HER.

Dossiers des malades.

Fiches d’exploitations comportant les données épidémiologiques, cliniques, paracliniques et thérapeutiques des cas diagnostiqués ainsi que leur évolution post thérapeutique.

B) METHODES D’ETUDE :

Enquête prospective descriptive et analytique menée auprès des enfants suivis à l’Hôpital d’Enfants de Rabat (HER), CHU Ibn Sina en se basant sur une fiche pratique d’exploitation englobant toutes les données épidémiologiques, cliniques, paracliniques, thérapeutiques et évolutifs des patients.

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1- Description de la fiche d’exploitation :

1. Identité :

• Nom et Prénom •№ dossier : • Age au moment de Dg : •sexe :

•Origine géographique •Mutualiste : Oui Non type

2. Type de maladie : _{3. • Delai moyen diagnostique :}

( Date de début de la maladie : 1er signe clinique / Date diagnostique )

3.Lesantécédents :

• Cas similaire dans la famille

• Consanguinité : oui non degré

• Autres : Angine à répétition

4.Les signes cliniques :

•Fièvre oui Non •Arthrite modérée sévère Siège : • Petites articulations • Grosses articulations • Rachis • Bassin •Atteinte cardiaque •Signes cutanés •Atteinte oculaire • AUTRES : - Hépatosplenomegalie - Adenopathie - Anomalie neurologique

32 5.Paraclinique: •Bilan biologique : -Bilans inflammatoire : NFS : • Hb= • VGM= • CCMH= • GB= • PNN= • Plq= VS : CRP

-Bilans immunologiques : Latex waler et rose, les AAN …: positif négatif

Autres :

• Bilans Radiologiques : • Rx poumon .

• Rx standards : Stade de steinbroker. • Echographie articulaire .

• Echo cœur .

• Autres examens : Examen ophtalmologique.

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6.Traitement recu

•AINS : Type Dose

Durée

• Corticoïdes : local : infiltration Général : Type Dose Durée •Méthotrexate : dose durée •Autres immunosuppresseurs •Biothérapie : Date de début Molécule utilisée : Nom complet Dose utilisée en mg/kg

Durée de traitement

Effets secondaires : immédiat Moyen et à long terme

7.Evolution sous traitement (Biothérapie )

• Score de Giannini (AJI) : comportent 6 variables : + Nombre d’arthrites actives,

+ Nombre d’articulations raides,

+ EVA globale par le médecin

+ EVA globale par le patient ou le parent,

+CHAQ +VS

Amélioration : > 30%, 50% ,70%, 90% d’amélioration de 3 à 6 paramètres.

L’ACR Pédi30 est l’amélioration > 30% d’au moins 3 variables sur 6 du score ACR Pédi, et une aggravation > 30% d’au plus 1 variable sur 6[43].