Toxicologie humaine et animale

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Toxicologie humaine et animale

Alfred BERNARD Professeur UCL

Directeur de recherches FNRS

INTRODUCTION

Chapitre 1

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Egypte antique

Papyrus d’Ebers (1.500 ACN)

Plus de 700 remèdes et poisons

Démosthène (382-322 ACN) Socrate (470-399 ACN)

Grèce antique

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Mithridate: un roi toxicologue

MITHRIDATISATION

Immunité à l’égard des poisons acquise par l’ingestion régulière de doses croissantes

Agrippine

Rome antique

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Egypte antique

Cléopatre (30ACN)

Pape Alexandre VI César Borgia

Les Borgia : une célèbre famille d’empoisonneurs

Lucrèce Borgia Italie

Catherine de Médicis 9

France

Catherine Deshayes ou La Voisin

La Marquise de Brinvilliers 11

France: XVIII^ème siècle

La noblesse impliquée dans l’affaire des poisons

France

Affaire Lafarge (1840)

. Marie Capelle a-t-elle empoisonné son époux, Charles Lafarge, avec un gâteau « arsénié » ?

. La toxicologie en la personne d’Orfila devient l’auxiliaire de la Justice

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France

Affaire « Violette Nozières » (1934)

. Une « mondaine » empoisonne ses parents à l’arsenic

. Fragile et d’origine modeste, elle obtient l’appui du monde intellectuel . Condamnée, graciée et réhabilitée en 1963

Agent toxique: ergotamine, alkaloïde neurotoxique d’un

champignon contaminant les céréales (seigle). Neurotoxique.

Intoxication: ergotisme (très répandu au moyen âge, mal des ardents ou feu de Saint Antoine, épisode des sorcières de Salem)

Dérivés synthétique: LSD (Lysergic acid diethylamide)

Mal des ardents ou feu de St Antoine

Orfila, père de la toxicologie moderne 15

Claude Bernard: père de la médecine expérimentale France

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La tabagisme ou la tabagie

La tabagisme: fléau du 20

siècle

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La buveuse d’absinthe

Alcool et absinthe: un fléau social au XIXème siècle

Armes chimiques

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Tragédie de Bhopal (1984)

Toxicologie

 :



. Science qui étudie les poisons

. Science qui étudie les effets délétères des substances chimiques sur les systèmes biologiques

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Toutes les substances sont des poisons.

C’est la dose qui distingue le poison du remède: c’est la dose qui fait le poison

Aphorisme de Paracelse

Paracelse (1493-1541)

Facteurs influençant la toxicité

1. Dose

2. Voie d’administration/exposition (ex., i.v. > s.c. > p.o.) 3. Espèce

4. Sexe 5. Age

6. État de santé

7. Facteurs génétiques

8. Environnement physique (stress, température,..) 9. Moment d’exposition (chronotoxicologie)

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Dose : différentes acceptions

. Quantité de substance ingérée, inhalée ou appliquée Sur la peau (mg/kg, mg, mg/24 h)

1. Dose “externe” (“intake”)

2. Dose “interne” (“uptake “)

. Quantité de substance effectivement absorbée (mg/kg, mg)

. Quantité de substance fixée ou agissant sur les molécules cibles (µg/pmole, % des sites occupés)

3. Dose “cible » (“target or biologically effective dose“)

Dose létale approximative de quelques poisons (mg/kg)

Alcool éthylique 10.000

Chlorure de sodium 4.000

DDT 100

As₂O₃ 10

Cyanure de sodium 10

Strychnine 5

Nicotine 2

Sarin 0,1

Tétrodotoxine 0,1

Dioxine (TCDD,rongeurs seulement) 0,001

Toxine du tétanos 0,0001

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CONCEPTS DE TOXICITÉ ET RISQUE

Capacité intrinsèque d’une substance à produire des effets délétères (toxiques) dans des conditions d’administration définies (espèce, voie d’administration, sexe,..) (DL50, CL50,..)

Probabilité que les effets toxiques surviennent dans un contexte particulier (conditions d’utilisation, lieu de résidence, accidents,..)

Toxicité (dangerosité)

Risque

Risque = toxicité x vecteur x cible

exposition

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EXPOSITION

Durée et intensité de contact avec une substance par voie cutanée, orale ou respiratoire

Intensité x durée (donc une mesure de la concentration/dose et une mesure de temps)

ex.: . benzène dans l’air, ppm (ou µg/m³) x années . mercure dans le poisson, µg/jour x années

. amiante dans l’air, nombre de fibres/m³ x années . fumée de cigarettes, paquets/jour x années

. ozone, µg/m³ x heures

Définition

Expression

Evaluation de l’exposition

1. Qualitative

. activités industrielles, agricoles, infrastructures de transport,….

2. Semi-quantitative

. volumes de production, des rejets, densité du trafic (véhicules par heure)

3. Quantitative

. Surveillance de l’environnement (dosages dans

l’air - émission ou immission -, dans l’eau, le sol, les aliments,..) . Surveillance biologique (évaluation de la dose interne par

des dosages biologiques - sang, urine, air exhalé - (biomarqueurs

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Evaluation des effets: indicateurs

1. Mortalité/morbidité 2. Symptômes/plaintes 3. Tests fonctionnels

4. Tests morphologiques

5. Marqueurs biologiques (biomarqueurs)

Sensibilité

Niox® de Aerocrine

Standardised online measurement of exhaled NO

ATS Official Statement Am. J. Respir. Care Med.

1999;160: 2105-2117

0 10 20 30 40 50 60

Exhaled NO (ppb)

48 71 96 127 167 221 (1-hour)

37 70 79 110 154 179 (8-hour)

p = 0.03

p < 0.0001

p = 0.03

NS

p < 0.0001

p < 0.0001

Nickmilder, Bernard et al.

Nickmilder, Bernard et al.

J. Am Med Association 2003 J. Am Med Association 2003

Effets inflammatoires de l’ozone:

en dessous du seuil d’information du public

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TYPES D’EFFETS TOXIQUES

1. Réactions allergiques ou d’hypersensibilité

. « Médiées» par le système immunitaire (IgE) . Requièrent une sensibilisation préalable

. Apparaissent à de très faibles doses (chez les sujets atopiques)

2. Réactions idiosyncratiques

. Réactions extrêmes survenant chez certains individus particulièrement sensibles (ex. déficience en

NADPH-méthémoglobine réductase)

3. Réactions immédiates ou retardées

. DES (stilbène)

TYPES D’EFFETS TOXIQUES (suite)

4. Réactions réversibles ou irréversibles 5. Réactions locales ou systémiques

. Locales : au point de contact initial avec la substance (effets irritants)

. Systémiques: réactions survenant à un endroit éloigné après absorption du toxique du point de contact initial

6. Effets «déterministes» ou stochastiques

. Effets déterministes: la sévérité de l’effet augmente avec la dose au delà d’une dose seuil. Ex.: éthanol

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Effets stochastiques Effets déterministes

Réponse (% d ’individus)

Seuil

Niveau d’exposition (dose)

TYPES D’INTOXICATION

1. Intoxication aiguë

. Exposition unique ou de courte durée

. Effets surviennent souvent dans un délai <24 h . Souvent accidentelle ou volontaire

. Issue fatale ou effets réversibles avec ou sans séquelles

2. Intoxication subchronique

. Exposition de quelques semaines ou mois . Surtout expérimentale ou médicamenteuse . Issue rarement fatale

3. Intoxication chronique

. Exposition de plusieurs années

. Intoxication fréquente dans l’industrie et l’environnement . Effets se manifesfant après de nombreuses années

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TYPES D’INTOXICATION CHRONIQUE

1. Accumulation de la substance (toxiques cumulatifs)

Concentration du toxique ou charge corporelle

Concentration ou charge corporelle critique

Temps (années)

Sévérité des effets

Phase d’imprégnation

effets précliniques

effets cliniques

décès

TYPES D’INTOXICATION CHRONIQUE

2. Accumulation des effets (toxiques non cumulatifs)

Concentration du toxique

Temps (années)

Sévérité des effets

Période de latence

effets précliniques

effets cliniques

décès

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Exposition à plusieurs substances

1. Effets indépendants 2. Effets additifs

3. Effets antagonistes 4. Effets potentiateurs

5. Effets synergistiques (multiplicatifs)

Cinq possibilités:

Exemples de synergie

. Risque relatif de cancer bronchique

Tabac Amiante Tabac + amiante

6 11 59

. Risque relatif de cancer de l’œsophage

Tabac Alcool Tabac +alcool

5 18 45

. Risque relatif de cancer du poumon

Tabac Arsenic Tabac +arsenic

3 5 15

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Effet antabuse

Composé soufré (disulfiram)

Xénobiotiques

Substance qui n’a aucune valeur nutritionnelle ou

fonctionnelle pour l’organisme et qui ne dérive pas des processus physiologiques

> 10 millions de molécules

Médicaments-Additifs-Produits industriels- Produits de combustion- Produits agricoles-

Cosmétiques-Pesticides-Colorants-

100 mille utilisées dans la vie quotidienne

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EXEMPLES DE VALEURS DE REFERENCE EN TOXICOLOGIE 1. Seuils de toxicité

. DL50, CL50

. NOA(E)L et LOA(E)L (« No et Lowest Adverse Effect Level ») . BMD (« Benchmark dose »)

2. Doses acceptables ou de référence

. ADI (DJA) (« Acceptable daily intake »)

. TDI (DJT), PTWI et MTWI (« Tolerable daily intake »)

. RfD et RfC (USA-EPA) (« Reference dose ou concentration ») . TTC (« Threshold for Toxicological Concern »)(0,15 µg/pers/jour)

3. Valeurs guides dans l’environnement

. Air ambiant (« Air Quality Guidelines-WHO »)

. Eau potable (« Drinking Water Guidelines-WHO ») . Sols (en fonction de l’affectation)

. UCR (« Unit Cancer Risk »), risque de cancer par unité de concentration dans l’air

EXEMPLES DE VALEURS DE REFERENCE EN TOXICOLOGIE 4. Normes et niveaux acceptables dans l’alimentation

. Normes pour additifs alimentaire (JEFCA) . MRLs (« maximum residue levels)

5. Normes professionnelles

. Air ( TLV-TWA, STEL..) (VLEs) (dose externe)

. Milieux biologiques (BEIs, VLEs biologiques)(dose interne) . urine

. sang . air expiré

6. Normes pour la qualité de l’air intérieur 7. Normes pour la protection des plantes

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Estimation de la « Benchmark Dose »

RfD = NOAEL / FIs ou

RfD = BMD / FIs

Calcul des doses de référence ou acceptables (ingestion ou inhalation)