DOSSIER
Hormones, antihormones et cancer du sein
Douleurs ostéoarticulaires induites par les traitements par antiaromatases au cours du cancer du sein
Musculoskeletal pain related to aromatase inhibitor treatments in breast cancer
S. Perrot*
* Centre de la douleur, hôpital Cochin, Hôtel-Dieu ; université Paris-Descartes, Inserm U987, Paris.
© La Lettre du Sénologue n°77, p.25- 28.
Depuis la mise à disposition des antiaromatases dans le cancer du sein hormono dépendant, il y a maintenant plus de 15 ans, on assiste à un nombre croissant de publications décrivant des manifestations ostéoarticulaires douloureuses (1-4).
Les antiaromatases sont maintenant le traitement de première ligne des cancers hormonodépendants, prescrits dans plus de 60 % des cancers du sein, et les douleurs ostéoarticulaires sont une compli- cation majeure observée dans les premiers mois de traitement (5, 6), qui a un impact important sur la qualité de vie (7). Les études cliniques et les cohortes indiquent que jusqu’à 50 % des patientes traitées peuvent développer de telles complications.
Ces manifestations sont diverses et peuvent être à l’origine d’arrêts de traitement, de changement d’antiaromatase voire même de refus de traitement de la part de certaines patientes (8).
Nous verrons ainsi, à côté de l’ostéoporose induite bien connue, quelles sont les complications ostéoarticulaires des antiaromatases, quels sont les facteurs de risque de ces atteintes et comment y remédier.
Les douleurs sous antiaromatases :
fréquence, épidémiologie
La fréquence des manifestations articulaires surve- nant sous antiaromatases est très variable dans la littérature depuis la description princeps de P.P. Don- nellan et al. en 2001 (2), dans laquelle des arthralgies sont survenues chez 16 % des 77 femmes dans les 2 mois suivant le début du traitement.
Deux types de données très différentes sont dispo- nibles.
➤ premièrement, des données issues des essais cliniques évaluant l’efficacité des antiaromatases dans le traitement adjuvant du cancer du sein : la prévalence des douleurs varie de 5,4 à 35,6 %. Les douleurs ostéoarticulaires ont été recueillies en tant qu’événements indésirables pour 3 des molécules commercialisées actuellement. Sous létrozole : 5,6 % d’arthrites ; 21,3 % d’arthralgies, et 11,8 % de myal- gies (contre 3,5, 16,6 et 9,5 %) [9]. Pour l’exémes- tane, 5,4 % d’arthralgies sont rapportées, contre 3,6 % sous tamoxifène (10), cette différence étant statistiquement significative. Pour l’anastrozole, dans l’étude ATAC, à 68 mois, 35,6 % d’événements musculosquelettiques étaient survenus après un délai moyen de 13,9 mois, et, pour 10,6 %, il s’agis- sait d’événements sévères, 2,1 % menant à l’arrêt du traitement (11) ;
➤ deuxièmement, des données issues d’études transversales et prospectives : les fréquences des douleurs articulaires sont ici beaucoup plus élevées, chez des patientes non sélectionnées : 47 % des cas dans une étude transversale (5), entre 30,0 et 45,4 % dans des études prospectives (8) avec questionnaires rhumatologiques et échographie articulaire systématique des mains. Ces douleurs articulaires ont débuté en moyenne après 1,6 mois de traitement, avec une EVA de douleur moyenne à 51 mm, et ont conduit à l’arrêt du traitement pour toxicité articulaire dans 13 % des cas.
Au total, la prévalence des manifestations arti- culaires survenant sous antiaromatases se situe entre 30 et 45 %, sans que l’on puisse comparer directement la toxicité des différentes molécules.
La Lettre du Gynécologue • N° 414 - mai-juin 2018 | 37
Points forts
» Les antiaromatases sont à l’origine de manifestations rhumatologiques fréquentes à type d’arthralgies ou de douleurs diffuses, surtout durant les 6 premiers mois du traitement.
» Ces complications peuvent conduire à l’arrêt des traitements par antiaromatases.
» Il existe 2 types d’atteintes rhumatologiques sous inhibiteurs de l’aromatase : les atteintes articulaires inflammatoires, localisées aux mains, avec une raideur matinale marquée, à type de ténosynovite des fléchisseurs ; les douleurs diffuses, avec troubles du sommeil et fatigue, pouvant se rapprocher d’un syndrome fibromyalgique.
» Le traitement sera adapté au type de douleur, allant si nécessaire jusqu’à une prise en charge multi- disciplinaire associant un cancérologue et un rhumatologue.
Mots-clés
Cancer du sein Antiaromatase Douleur
Atteinte articulaire
Highlights
»Aromatase inhibitors often cause rheumatic disease symptoms such as arthralgia or diffuse pain, particularly during the first 6 months of treatment.
»These complications could lead to stopping treatment with antiaromatases.
»Two types of rheumatologi cal involvement have been observed in patients treated with aromatase inhibitors:
inflammatory joint symptoms in the hands, with pronounced morning rigidity, due to flexor tenosynovitis; diffuse pain, with sleep disturbance and fatigue, suggestive of fibromyalgia syndrome.
»Treatment will be adapted to the type of pain; if necessary, a multidisciplinary approach will be used, relying on the services of an oncologist and a rheu- matologist.
Keywords
Breast cancer Antiaromatase Pain
Arthritis
Description des douleurs sous antiaromatases
Il y a un nombre croissant de descriptions de mani- festations rhumatologiques douloureuses survenant sous antiaromatases, mais les publications issues de la littérature cancérologique, principalement cen- trées sur les problèmes oncologiques, ne définissent pas très précisément les symptômes.
Les douleurs sont rapportées dans 23 à 61 % des cas, et apparaissent ou s’aggravent dans un délai de 8 semaines en moyenne (de 2 semaines à 19 mois) après l’instauration des antiaroma- tases (12, 13).
Dans une étude prospective, nous avons rapporté plusieurs types de douleurs ostéoarti culaires survenant sous antiaromatases (14). Parmi les 135 patientes suivies dès le début du traite- ment par un antiaromatase et ne souffrant pas de douleurs initialement, 77 ont développé des douleurs, et 5 types de syndromes douloureux ont été identifiés : douleur articulaire (36 %), douleurs diffuses (22 %), douleurs neuropathiques des membres inférieurs (9 %), tendinite (22 %), douleurs mixtes (27 %), avec un délai d’apparition moyen des douleurs de 3 à 6 mois après le début du traitement. Dans notre série, sur 77 patientes présentant des douleurs, 12 ont dû arrêter le trai- tement à cause de celles-ci.
Les signes fonctionnels les plus fréquents sont des arthralgies et des myalgies avec sensation de raideur articulaire qui peuvent s’atténuer après des étire- ments, un dérouillage matinal et une impression de gonflement des doigts (14). De localisation le plus souvent symétrique, touchant, par ordre décroissant, les mains (articulations interphalangiennes proxi- males et métacarpophalangiennes des doigts) et les poignets, les genoux, le rachis lombaire, les épaules et, plus rarement, le bassin, avec les hanches, les pieds et les chevilles. On note parfois des synovites et des ténosynovites, voire d’exceptionnelles poly- arthrites évoluant vers une polyarthrite chronique d’allure rhumatoïde (12). Les analyses biologiques sont le plus souvent normales. II existe également des tableaux douloureux diffus proches du syndrome fibromyalgique. On retrouve aussi des douleurs neuro pathiques aux membres inférieurs.
Les diagnostics évoqués lors de ces atteintes rhumatologiques sont nombreux : arthrose (des genoux, des doigts – rhizarthrose, en particulier), doigts à ressaut, atteinte du canal carpien, bursite, trochantérite, tendinite (coiffe des rotateurs, poi- gnets, coudes), ténosynovite ou syndrome fémoro- patellaire.
La sévérité des symptômes ne conduit que rare- ment à l’arrêt du traitement par antiaromatases : dans 2 à 5 % des cas pour l’étude ATAC (11, 15), mais jusqu’à 20 % des patients pour d’autres auteurs (16). Le plus souvent, l’intensité est modérée ou moyenne, les atteintes sont obser- vées surtout au début du traitement et peuvent céder après quelques semaines, en général après 3 à 18 mois d’antiaromatases.
Quels sont les facteurs de risque de survenue de douleurs articulaires liées à la prise d’antiaromatases de troisième génération ?
Peu d’études spécifiques ont été conduites pour tenter d’identifier d’éventuels facteurs de risque de survenue de complications rhumatologiques sous antiaromatases.
L’ancienneté de la ménopause, le type d’antiaroma- tases et la durée du traitement par antiaromatases ne sont pas des facteurs de risque prouvés de la sur- venue de douleurs articulaires liées à la prise d’anti- aromatases de troisième génération. Des données sur le poids ont été publiées, mais elles sont contra- dictoires (5, 6). Le fait d’avoir pris antérieurement du tamoxifène ne paraît pas être un facteur de risque et pourrait même réduire le risque de survenue de manifestations rhumatologiques (13), au contraire d’un traitement hormonal de la ménopause anté- rieur qui serait, pour certains, un facteur de risque majeur (6).
De façon plus nette, une chimiothérapie préalable expose à un risque plus important de complications rhumatologiques, avec un délai d’apparition des symptômes plus court (1), en particulier après la prise de taxane. En revanche, la radiothérapie préa- lable ne serait pas un facteur de risque (6).
DOSSIER
Hormones, antihormones
et cancer du sein Douleurs ostéoarticulaires induites par les traitements par antiaromatases au cours du cancer du sein
Physiopathologie des douleurs ostéoarticulaires survenant sous antiaromatases
La physiopathologie précise des douleurs ostéo- articulaires induites par les antiaromatases de troi- sième génération n’est pas précisément connue. Ces douleurs semblent être liées à un effet de classe, quelle que soit la molécule (3, 17).
Trois grands mécanismes physiopathologiques peuvent être identifiés
➤ Premièrement, un phénomène général de diminution du seuil de la douleur par suppression de l’effet antinociceptif des estrogènes (chute de leur taux circulant). Les estrogènes ont sur le système nerveux central une action de modula- tion du système de la douleur : il existe un effet de renforcement du système opioïde (18). Les estrogènes ont aussi une action sur les systèmes dopaminergique et sérotoninergique centraux. La chute brutale du taux d’estrogènes due au traite- ment par antiaromatases modifie donc le système de transmission du message douloureux et peut induire des douleurs diffuses.
➤ Deuxièmement, un effet plus spécifique sur le cartilage par suppression de l’effet trophique des estrogènes sur le cartilage (lié à la présence de récepteurs des estrogènes à ce niveau) et suppres- sion de l’effet immunomodulateur de l’estradiol.
Les douleurs articulaires sous antiaromatases sont proches de celles observées lors de la diminution des taux circulants d’estrogènes (lors de la ménopause, lors de traitements par agonistes de la Gn-RH [leu- prolide], à l’arrêt de traitements hormonaux substi- tutifs), c’est ce que l’on appelle le “rhumatisme de la ménopause”, avec des ténosynovites confirmées par échographie (19).
➤ Troisième mécanisme, un effet inducteur de pathologies auto-immunes : les souris KO pour le gène de l’antiaromatase présentent des signes de pathologie auto-immune lympho- proliférative (20), mais l’idée que des pathologies auto-immunes soient induites chez les femmes traitées par antiaromatases ayant développé des douleurs articulaires est controversée (12). L’inhi- bition estrogénique pourrait par ailleurs favoriser localement, au niveau articulaire, la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires.
Conduite pratique du traitement par antiaromatases lors de la survenue de manifestations rhumatologiques Lors de l’apparition de douleurs sous antiaromatases, il convient de faire une évaluation particulièrement approfondie de leur type et des manifestations asso- ciées. La première étape est bien sûr d’écarter une éventuelle pathologie évolutive néoplasique (méta- stases ?), ou inflammatoire rhumatologique. Dans ce contexte, l’avis spécialisé du cancérologue suivant la patiente et, éventuellement, d’un rhumatologue, dans un deuxième temps, sera nécessaire. Si l’on a écarté toute pathologie néoplasique ou rhumato- logique spécifique, on pourra évoquer le diagnostic de douleurs liées au traitement par antiaromatases.
Les conditions de l’arrêt du traitement par antiaroma- tases seront décidées d’un commun accord entre la patiente, son cancérologue et un rhumatologue. En présence de douleurs importantes ayant un retentis- sement majeur sur la qualité de vie, malgré une prise en charge médicamenteuse et non médicamenteuse, l’arrêt du traitement par antiaromatases devra être envisagé. Le traitement par antiaromatases est habi- tuellement prescrit pour une durée minimale de 3 à 5 ans. Si ce traitement est arrêté, il peut être repris après 2 à 3 mois, soit avec la même molécule, soit avec un autre antiaromatase (remplacement d’un antiaromatase non stéroïdien par un stéroïdien, ou inversement). En fonction du risque de rechute évalué par l’oncologue, l’antiaromatase pourra éven- tuellement être remplacé par du tamoxifène.
Ainsi, pour tout traitement par antiaromatases, il importera d’expliquer à la patiente l’intérêt de main- tenir ce traitement pendant une durée suffisante, en mentionnant ses objectifs, ses inconvénients éven- tuels et la prise en charge possible des complications potentielles.
Approche non
pharmacologique des douleurs liées aux antiaromatases
L’approche non médicamenteuse des douleurs, qu’elles soient directement liées aux antiaroma- tases ou non, est indispensable, et il faut informer les patientes qu’elle peut être aussi efficace que les approches médicamenteuses.
Plusieurs points sont importants :
➤ prévoir des traitements physiques adaptés aux types de douleurs (application d’agents physiques
La Lettre du Gynécologue • N° 414 - mai-juin 2018 | 39 froids ou chauds sur les articulations ou les zones
douloureuses, stimulation physique, ultrasons, etc.) ;
➤ prescrire de la kinésithérapie, indispensable pour éviter la désinsertion physique, et proposer en par- ticulier une kinésithérapie de reconditionnement musculaire ;
➤ proposer des orthèses nocturnes, notamment pour le pouce, en cas de douleurs inflammatoires touchant les extrémités ;
➤ conserver une activité physique avec, si néces- saire, prise d’antalgique avant l’activité physique ;
➤ expliquer des techniques de relaxation, d’hyp- nose, voire proposer une approche psychothérapique dans un contexte de stress ou d’anxiété importants ;
➤ envisager des mesures d’adaptation du travail et d’ergonomie dans le cas d’un retentissement psycho- social important.
Approche pharmacologique des douleurs
sous antiaromatases
Les stratégies de prise en charge des douleurs rhumatologiques survenant sous antiaromatases ne sont pas définies de façon consensuelle, mais des recommandations ont été proposées (1). Les traitements pharmacologiques seront décidés après une analyse précise de la sémiologie douloureuse, et le traitement devra être adapté à la durée et à l’intensité des symptômes, au besoin avec l’aide d’un rhumatologue.
Aucun essai thérapeutique spécifique n’a été conduit pour étudier l’effet des traitements sur les mani- festations rhumatologiques observées sous anti- aromatases, mais on peut actuellement conseiller les approches suivantes :
➤ les antalgiques de palier I ou II (codéine, tra- madol) et les anti-inflammatoires peuvent être
utilisés dans la plupart des douleurs avec leurs pré- cautions d’emploi habituelles. Dans l’étude ATAC, près de 90 % des patients ont utilisé des AINS ;
➤ dans le cas de douleurs tendinomusculaires chroniques diffuses associées à des troubles du sommeil et de la fatigue, des antiépileptiques ou des antidépresseurs peuvent être proposés à visée antalgique ;
➤ dans le cas de douleurs articulaires inflamma- toires, avec ténosynovites des mains, un traitement par faibles doses de corticoïdes pourra être envisagé : 5 à 10 mg de prednisone maximum, de façon tran- sitoire, sans dépasser 4 semaines ;
➤ les antiarthrosiques d’action symptomatique lente peuvent éventuellement être proposés si des lésions arthrosiques sont associées ;
➤ une ou plusieurs infiltrations de corticoïdes pour- ront être réalisées, ainsi que l’application topique d’AINS en cas de douleurs ou d’inflam mation loca- lisées ;
➤ les bisphosphonates, utilisés pour la prévention de l’ostéoporose liée aux antiaromatases, pour- raient également avoir des effets sur les douleurs articulaires (21).
Conclusion
Les manifestations rhumatologiques survenant sous antiaromatases sont de mieux en mieux décrites et connues (22). La physiopathologie de ces atteintes est un champ expérimental qui permet d’analyser les liens entre le système hormonal, le système de la douleur et l’appareil locomoteur. De nombreuses recherches sont en cours. Il faut en priorité définir les approches thérapeutiques préventives et curatives efficaces pour permettre aux patientes atteintes d’un cancer du sein de bénéficier au mieux du trai- tement par antiaromatases, pendant 5 ans, 7 ans
ou plus, avec la meilleure tolérance. ■ S. Perrot déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Références bibliographiques (suite de la p. 39)
