Correspondances en Médecine Cognition & Vieillissement - Vol. I - n° 1 - avril-mai-juin 2018 38
Figure 1. Intérêt des marqueurs sanguins : une simple prise de sang suffit.
©DR
b i o m a r q u e u r s
Les marqueurs amyloïdes plasmatiques se réinventent !
A. Gabelle*
Intérêt des biomarqueurs
Le diagnostic de maladie d’Alzheimer (MA) a consi- dérablement évolué ces dernières années avec l’avè- nement des biomarqueurs qui permettent d’accéder in vivo aux lésions caractéristiques de la maladie, c’est-à-dire les dépôts amyloïdes (Aβ), en particulier d’Aβ42, et les dégénérescences neurofibrillaires en lien avec la protéine tau et sa forme phosphorylée p-tau. Ces biomarqueurs incluent les tests neuro- psychologiques, les marqueurs biologiques dosés dans le liquide cérébro spinal (LCS), les imageries morphologiques (IRM) et les traceurs fonctionnels (TEP au FDG) ou moléculaires (TEP-amyloïde et TEP-tau). Chaque biomarqueur dispose de caracté- ristiques propres qui lui permettent d’apporter des informations en lien avec le processus physiopatho- logique sous-jacent, Aβ, tau, les deux de façon combinée et/ ou des données de progression de la maladie (évolution de l’atrophie temporale interne, hypo métabolisme du carrefour pariéto-occipital, etc.).
Ainsi, l’intérêt des biomarqueurs réside dans leur uti- lisation synergique pour affiner le diagnostic positif, éliminer les diagnostics différentiels et commencer à apporter des informations de pronostic au patient.
Actuellement, en France, les traceurs amyloïde et tau utilisés en TEP sont disponibles uniquement dans le
cadre de protocoles de recherche académique ou industrielle. Ainsi, le clinicien en centre mémoire dispose d’outils cliniques, neuropsychologiques, d’imageries morphologique et fonctionnelle et de la possibilité de doser dans le LCS les biomarqueurs Aβ42, tau et p-tau. Ces biomarqueurs biologiques sont très sensibles et spécifiques pour le diagnostic positif, différentiel et pour détecter les lésions physio- pathologiques dès le stade de la plainte de mémoire ou de troubles cognitifs mineurs, bien avant le déclin cognitif et la perte d’auto nomie. Toutefois, au vu du caractère soit invasif, soit coûteux des biomarqueurs, leur utilisation à grande échelle semble complexe à mettre en place en routine.
Dosage de l’Aβ
Depuis plus de 10 ans, la recherche vise à mettre au point des marqueurs plasmatiques diagnostiques qui auraient l’avantage d’être facilement accessibles, potentiellement reproductibles, sensibles et spéci- fiques pour le diagnostic précoce, voire la détection des sujets à risque de développer une MA. Parmi ces marqueurs plasmatiques, le dosage de l’Aβ paraît idéal. La valeur prédictive de la concentration de l’Aβ42 plasmatique pour le diagnostic positif de MA, pour les troubles cognitifs légers (MCI [Mild Cognitive Impairment]) et pour évaluer le déclin cognitif chez les sujets à risque de développer une MA a fait l’objet de plusieurs publications présentant des données conflic- tuelles (1-3). Un risque augmenté de démence était rapporté chez les sujets âgés avec des taux élevés de plasma Aβ42 et un ratio plus faible Aβ42/ Aβ40 (4).
Un taux bas d’Aβ42 était associé à une progression du statut cognitif sain vers le MCI et du MCI vers la MA (5). Dans l’étude 3C (Bordeaux, Dijon, Montpellier), la concentration d’Aβ40 plasmatique était associée au risque de MA incidente et au pronostic de déclin cognitif (6). La disparité des résultats de ces études peut s’expliquer par l’hétéro généité des diagnos- tics, majoritairement fondés sur la clinique et la per- formance des outils de mesure de l’Aβ. Ces limites sont en train d’être lissées grâce aux biomarqueurs
* Centre mémoire de ressources et de recherche, département de neurologie, CHU Gui-de-Chauliac, Montpellier ; université de Montpellier.
Correspondances en Médecine Cognition & Vieillissement - Vol. I - n° 1 - avril-mai-juin 2018 39 Figure 2. Représentation des échanges de l’amyloïde entre les compartiments sanguins et du liquide cérébro-spinal.
Sang
Clairance périphérique
Formation de la plaque
Clairance cellulaire
Influx
Efflux LRP1
Efflux
Espace périvasculaire
Aβ Aß
Aβ Aβ
Aβ
Processus précurseur de la protéine amyloïde
Drainage Barrière
hémato-encéphalique Tissu cérébral Fluide interstitiel Liquide cérébrospinal
ABC
Aß Aß Aß Aβ Aβ
Les marqueurs amyloïdes plasmatiques se réinventent !
“ centraux” qui permettent un diagnostic de MA ayant un haut niveau de preuve et le développe- ment de nouvelles techniques de dosage, plus sen- sibles et plus reproductibles. Ainsi, l’utilisation de techniques multiplex, telles que la technique xMAP® permettant de mesurer l’Aβ42 et l’Aβ40, a mis en évidence des différences de concentration entre les sujets contrôles, les patients ayant un stade de MCI et ceux qui sont atteints par une MA clinique dans l’étude BALTAZAR (7). L’objectif de cette étude est de caractériser la pertinence des dosages d’Aβ42 et d’Aβ40 plasmatiques chez les patients présentant un MCI amnestique, un MCI sans trouble de mémoire épisodique ou une MA et d’investiguer les corrélations entre les dosages plasmatiques et les biomarqueurs qu’ils soient neuro psycho logiques, biologiques du LCS ou d’imagerie morphologique. L’analyse trans- versale de la cohorte BALTAZAR (n = 1 040) a mis en évidence sur les 912 échantillons disponibles que les concentrations d’Aβ42 et d’Aβ40 diminuent entre les patients atteints d’un MCI non amnestique (n = 113), ou d’un MCI amnestique (n = 373) et ceux atteints de MA (n = 426) [p = 0,01 et p = 0,04, respectivement].
Afin de mieux définir les lésions sous-jacentes, les patients ont été reclassifiés selon la nouvelle classifi- cation ATN (A+ = Aβ anormale LCS < 700 pg/ml ; T+ = p-tau dans le LCS > 60 pg/ ml et N+ = tau dans le LCS > 400 pg/ ml ou atrophie hippocampique avec score de Scheltens > 2), correspondant aux lésions
amyloïdes et de neuro dégénérescence. Le ratio plasmatique Aβ42/ Aβ40 permet de différencier les sujets A–, T–, N– des patients A+, T+, N+ (p = 0,004). La sensibilité et la spécificité de ce ratio sont tout à fait satisfaisantes (AUC = 0,72 ; sensibilité : 73 % et spéci- ficité : 69 %). De plus, chez les sujets atteints de MCI, l’Aβ42 plasmatique est corrélée aux biomarqueurs du LCS Aβ42, tau et p-tau (7).
Ces données ouvrent des perspectives en pratique clinique et surviennent dans un contexte inter national porteur en termes de validation de l’intérêt du plasma amyloïde dès les stades précoces de la MA. Ainsi, en parallèle, le laboratoire Araclon Biotech a mis au point une nouvelle technologie de dosage, en particu- lier de l’Aβ40, et a validé l’intérêt du ratio Aβ42/ Aβ40 pour discriminer les sujets contrôles cognitivement sains et les patients atteints de MCI ayant une faible probabilité de développer une MA et ceux présentant des MCI avec une forte probabilité de se transformer en MA, dans le cadre d’un suivi longitudinal. La méthode de Simoa, qui permet de multiplier par 1 000 le seuil de détection des biomarqueurs, a été utilisée sur la cohorte BioFINDER de l’équipe du Pr Hansson et confirme l’intérêt du ratio Aβ42/Aβ40 qui permet de distinguer les sujets contrôles des patients présentant un MCI (p = 0,02), de différencier les participants avec des troubles cognitifs subjectifs qui déclinent et les patients MA (p = 0,003) et également de distinguer les patients MCI des patients MA (p < 0,0001) [8].
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b i o m a r q u e u r s
R é f é r e n c e s
1. van Oijen M, Hofman A, Soares HD, Koudstaal PJ, Breteler MM.
Plasma Abeta(1-40) and Abeta(1-42) and the risk of dementia: a prospective case-cohort study. Lancet Neurol 2006;5(8):655-60.
2. Sundelöf J, Giedraitis V, Irizarry MC et al. Plasma beta amyloid and the risk of Alzheimer disease and dementia in elderly men: a prospective, population-based cohort study.
Arch Neurol 2008;65(2):256-63.
3. Hansson O, Zetterberg H, Vanmechelen E et al. Evaluation of plasma Abeta(40) and Abeta(42) as predictors of conversion to Alzheimer’s disease in patients with mild cognitive impairment.
Neurobiol Aging 2010;31(3):357-67.
4. Lambert JC, Schraen-Maschke S, Richard F et al. Association of plasma amyloid beta with risk of dementia: the prospective Three-City Study. Neurology 2009;73(11):847-53.
5. Song F, Poljak A, Valenzuela M, Mayeux R, Smythe GA, Sachdev PS. Meta-analysis of plasma amyloid-β levels in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2011;26(2):365-75.
6. Gabelle A, Richard F, Gutierrez LA et al. Plasma amyloid-β levels and prognosis in incident dementia cases of the 3-City Study. J Alzheimers Dis 2013;33(2):381-91.
7. Hanon O, Vidal JS, Lehmann S et al.; BALTAZAR study group.
Plasma amyloid levels within the Alzheimer’s process and
correlations with central biomarkers. Alzheimers Dement 2018.
[Epub ahead of print]
8. Janelidze S, Stomrud E, Palmqvist S et al. Plasma β-amyloid in Alzheimer’s disease and vascular disease. Sci Rep 2016;6:26801.
9. Ovod V, Ramsey KN, Mawuenyega KG et al. Amyloid β concentrations and stable isotope labeling kinetics of human plasma specific to central nervous system amyloidosis.
Alzheimers Dement 2017;13(8):841-9.
10. Nakamura A, Kaneko N, Villemagne VL et al. High perfor- mance plasma amyloid-β biomarkers for Alzheimer’s disease.
Nature 2018;554(7691):249-54.
Autres techniques développées
Des techniques plus coûteuses en termes de coût machine et d’expertise technique ont également été développées, comme les outils de protéomique de spectro métrie de masse (MS) ciblée, couplés à un marquage métabolique, techniques mises au point par le laboratoire du Pr R. Bateman (Washington University School of Medicine, Saint Louis, Missouri, États-Unis). Ces outils permettent d’optimiser la sensibilité et la spécificité du dosage des biomarqueurs plasmatiques avec une AUC de 0,88 pour différencier les participants présentant une TEP amyloïde positive de ceux sans charge lésionnelle amyloïde intracérébrale, en amont des symptômes cogni- tifs cliniques (9). Récemment, en utilisant la MS ciblée, c’est-à-dire en couplant l’immuno précipitation et la MS de type MALDI-TOF, la performance de l’Aβ plasmatique a été mise en évidence dans 2 cohortes indépendantes pour prédire la charge amyloïde cérébrale mesurable par la TEP avec une AUC de 0,96 pour la cohorte japo-
naise de découverte (n = 121) et de 0,94 pour la cohorte australienne de validation (n = 252) [10]. Les mesures plasmatiques sont également fortement corrélées à celles du LCS et à la TEP-amyloïde.
Conclusion
L’ensemble de ces résultats ouvre des perspectives d’uti- lisation des marqueurs plasmatiques inédites. Il est bien évidemment essentiel que ces données soient repro- duites par d’autres groupes de recherche et sur d’autres cohortes de patients et de caractériser leur pertinence en pratique clinique. Toutefois, il serait envisageable de faire des diagnostics en 2 étapes, de sélectionner avec des outils simples d’utilisation les sujets à risque, qui pour- raient bénéficier dans un second temps d’une validation diagnostique par les biomarqueurs non périphériques, afin de leur proposer une prise en charge personnalisée et une participation éventuelle aux essais cliniques. ■
A. Gabelle déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Réponse u D
Les ESA sont des équipes spécialisées Alzheimer, créées par le Plan Alzheimer 2008-2012. L’ESA intervient au domicile du patient, pour des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer ou d’une maladie apparentée diagnostiquée, à un stade léger ou modéré.
Les ESA réalisent des séances de réhabilitation et d’accompagne- ment pour favoriser le maintien à domicile par la préservation et la stimulation des capacités restantes et l’apprentissage de stratégies de compensation. Une ESA est notamment composée d’ergothérapeutes et/ ou de psychomotriciens en charge de l’évaluation des capacités de la personne malade, dont le bilan sera adressé au médecin traitant, ainsi que d’assistants de soins en gérontologie qui réalisent pour partie les soins de réhabilitation et d’accompa gnement décidés sur la base de l’évaluation.
Ces équipes interviennent uniquement sur prescription médicale pour un nombre de séances entre 12 et 15, sur une durée de 3 mois maximum par an, renouvelable une fois par an.
Dans le cadre du Plan Maladies NeuroDégénératives (MND) et dans le même esprit, des Équipes Spécialisées Parkinson sont
en cours de création. ■
©Freepick
L e s a v i e z - v o u s ?
