DOSSIER
Actualités
dans les zoonoses
A.C. Savidan
A
B
C
Figure 1. Leptospires au microscope à fond noir (A) et au microscope électronique (B, C).
Longueur variant de 6 à 25 µm. Images fournies par le Centre national de référence de la leptospirose (institut Pasteur, Paris).
Leptospirose : l’Outre-mer sur le devant de la scène
Leptospirosis: Overseas at the top
A.C. Savidan1, F. Bruneel2, A. Cabié3
1 Service de réanimation polyvalente, CHU de Martinique, Fort-de-France.
2 Service de réanimation, Centre hos- pitalier de Versailles, hôpital Mignot, Le Chesnay.
3 Service de maladies infectieuses et tropicales, CHU de Martinique, Fort- de-France.
L
a leptospirose est une anthropozoonose à fort impact mondial en termes de santé publique, dont l’agent responsable, Leptospira (figure 1), est un spirochète qui a été identifié il y a une centaine d’années. Depuis sa découverte, cette bactérie a été isolée chez presque toutes les espèces de mammifères sur tous les continents, sauf l’Antarctique. La leptospirose est la zoonose la plus répandue dans le monde, responsable d’infections chez les animaux sauvages, les animaux domestiques mais également chez l’homme.Épidémiologie
La leptospirose est endémique dans les régions tropicales (particulièrement en Amérique du Sud et en Asie du Sud-Est), mais aussi dans les zones plus tempérées. L’endémicité varie selon les pays tropicaux ; les données sont insuffisantes ou peu fiables pour de très nombreux pays (notamment en Afrique, en Inde et en Chine) [1]. L’incidence annuelle est estimée à plus de 1 million de cas, qui conduisent à plus de 50 000 décès dans le monde.
La France est l’un des pays industrialisés où l’in- cidence annuelle est la plus élevée. En France métropolitaine, elle était proche de 1 cas pour 100 000 habitants en 2015, soit 2 fois plus qu’en 2011 (figure 2, p. 246) [2], sachant que plus de 85 % des cas n’ont pas été diagnostiqués au retour d’un voyage en zone endémique. La majorité des cas ont été rattachés à la fréquentation d’un environne- ment rural ou à une activité de loisirs notamment aquatique. Les résultats d’une enquête descriptive effectuée en Normandie de 2010 à 2014 suggèrent que plus de la moitié des cas sont dus à une exposi- tion professionnelle. Les agriculteurs éleveurs sont les premiers touchés ; suivent les pisciculteurs. La répartition annuelle des cas en métropole montre un caractère saisonnier de la leptospirose. Le pic estivo-automnal est en lien avec l’augmentation de
la pratique estivale des sports aquatiques et l’aug- mentation des pluies et des inondations en automne.
Dans les départements d’Outre-mer, l’incidence de la leptospirose est 10 à 50 fois plus élevée qu’en France métropolitaine (figure 3, p. 246), la majorité des cas survenant pendant la saison des pluies. Une enquête de prévalence en 2011 aux Antilles (Martinique et Guade- loupe) montre qu’un nombre significativement plus élevé de cas est détecté lorsqu’une procédure diagnos- tique associant PCR (réaction en chaîne par polymérase) et recherche d’immunoglobulines M (IgM) par ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) est mise en place. L’enquête rapporte une incidence de 69 et 61 cas annuels pour 100 000 habitants en Guadeloupe et en Martinique, respectivement. Le taux d’hospitalisations est d’environ 33 %. L’incidence des cas sévères, néces- sitant la prise en charge en soins intensifs, est respec- tivement de 5,2 et 3,3 pour 100 000 habitants (3).
1,0
Nombre de cas/100 000 habitants0,8 0,6 0,4 0,2
0
1920 1930 1940 19501952 1970 1980 1990 2000 2010 2015
Figure 2. Incidence de la leptospirose en France métropolitaine (1920-2015). Données du Centre national de réfé- rence de la leptospirose (institut Pasteur, Paris [2]).
100
Incidence (en nombre de cas/100 000 habitants)
80 60 40 20
Guadeloupe
Mayotte Martinique
Nouvelle-Calédonie Guyane La Réunion
Polynésie française 0
2011 2012 2013 2014 2015
Figure 3. Incidence de la leptospirose dans les régions et collectivités d’Outre-mer (2011-2015). Données du Centre national de référence de la leptospirose (institut Pasteur, Paris).
Microbiologie
Les bactéries du genre Leptospira appartiennent à l’ordre des spirochètes, qui possèdent des carac- téristiques morphologiques uniques dans le monde bactérien (4). Les leptospires présentent une forme
hélicoïdale et possèdent un appareil locomoteur interne, ainsi que des flagelles ou endoflagelles leur permettant une grande motilité. Le genre Lepto spira comprend 22 espèces divisées en 3 groupes : patho- gènes (dont l’espèce interrogans), intermédiaires et saprophytes. Indépendamment, la classification jour des symptômes. La sérologie, elle, ne devient positive que plus tard, à partir du 6 jour.
» Le traitement par antibiotiques doit commencer le plus tôt possible. Les formes graves nécessitent une prise en charge en réanimation.
PCR
Antibiotiques Prévention
Highlights
»Leptospirosis is a zoonosis with a worldwide distribution.
»Transmitted by direct or indi- rect (freshwater, soil) contact with urine of infected animals, leptospirosis is essentially associated with occupational exposure and water sports.
»Clinical suspicion is based on epidemiological exposure and clinical presentation. The clinical spectrum of this infec- tion ranges from asymptomatic, isolated fever to multiple organ failure.
»Diagnostic confirmation is based on PCR since the first days of illness and after the 6th day of evolution for sero- logic tests.
»Antibiotics must be started as soon as leptospirosis is suspected. High-level suppor- tive care in the intensive care unit is required during severe forms of this infection.
Keywords
Leptospirosis Zoonosis Freshwater Travellers PCR Antibiotics Prevention
DOSSIER
antigénique divise le genre en plus de 300 sérovars (dont le sérotype ictero-haemorragiae).
Réservoirs et transmission
Le réservoir est animal. Chez les rongeurs, et parti- culièrement le rat (réservoir principal), l’infection est chronique et asymptomatique ; les leptospires colo- nisent les tubules rénaux et sont excrétés dans l’en- vironnement via les urines. Néanmoins, mais dans une moindre mesure, tous les autres mammifères sauvages et domestiques peuvent être des réservoirs et des vecteurs.
La transmission bactérienne peut avoir lieu par contact direct avec les urines, le sang ou les tissus d’un animal infecté. Mais, le plus souvent, il s’agit d’une exposition à un milieu extérieur contaminé, notamment de l’eau douce (facteur de risque principal).
Physiopathologie
Les leptospires pathogènes pénètrent la peau à travers des microbrèches, ou à travers les muqueuses. Un des éléments de leur pathogénicité est leur facilité de dissé- mination. En effet, le squelette en forme de tire-bou- chon et l’appareil locomoteur interne des leptospires leur offrent une grande vitesse de motilité dans les tissus visqueux tels que le tissu conjonctif. Le patho- gène migre ainsi à travers le derme jusqu’aux vaisseaux, traverse l’endothélium des vaisseaux et diffuse par voie hématogène vers les différents organes cibles (2).
Le taux d’agents pathogènes retrouvé dans le sang au cours de la leptospirose est plus élevé que lors des bactériémies dues à Escherichia coli ou à d’autres entérobactéries. Cette observation peut s’expliquer en partie par la faible détection du pathogène par le système immunitaire. Les leptospires esquivent l’immunité innée en échappant à la détection par les récepteurs de type Toll. En effet, les lipopolysaccha- rides, composants majeurs de la membrane externe des leptospires, sont atypiques et non reconnus par les récepteurs de type Toll 4 humains, contrairement à la plupart des bactéries à Gram négatif (5, 6).
Il semble exister de nombreux autres mécanismes diminuant la sensibilité des leptospires à la réaction immune. In vitro, les leptospires pathogènes peuvent induire l’apoptose des macrophages. Par ailleurs, les leptospires pathogènes semblent bien adaptés à un environnement oxydatif et peuvent résister aux radi- caux libres produits par les phagocytes. Des méca- nismes d’inactivation de la voie du complément par
la sécrétion de protéases dégradant le complément C3 et la liaison à la plasmine ont aussi été décrits. Il existe également des facteurs liés à l’hôte : une étude portant sur des sujets exposés lors d’un triathlon aux États-Unis en 1998 a révélé que la présence d’un variant du système Human Leukocyte Antigen (HLA- DQ6) était associée à un risque accru de développer une leptospirose.
La gravité de la leptospirose est essentiellement attribuée au développement d’une réaction inflam- matoire explosive de type “tempête cytokinique”, avec des niveaux d’interleukine 6, de TNFα et d’autres cytokines plus élevés chez les patients atteints d’une leptospirose grave (7).
L’avancée des techniques de biologie génomique (transposons et systèmes de mutagenèse ciblés) devrait permettre des progrès majeurs dans la compréhension des interactions entre le lepto spire pathogène, l’environnement et les hôtes (6, 8).
Tableau clinique et diagnostic de présomption
La leptospirose doit être rapidement suspectée devant un contexte et une présentation clinico- biologique évocateurs.
Contexte
Cette donnée de l’interrogatoire d’un patient fébrile est primordiale. La leptospirose doit être systéma- tiquement évoquée en cas d’arguments en faveur d’un contact avec des leptospires : le retour d’un voyage en zone endémique, le contact direct avec des animaux, et surtout le contact avec de l’eau douce potentiellement contaminée, que ce soit au travers d’activités de loisirs (bains, canoë-kayak, canyoning, pêche, spéléologie, triathlon) ou professionnelles (militaires, agriculteurs, pisciculteurs, éboueurs).
L’infection est favorisée en cas de plaies cutanées ; elle peut aussi survenir via une aérosolisation au niveau conjonctival, voire par ingestion d’eau conta- minée, ou par morsure.
Présentation clinicobiologique
Après une incubation moyenne d’une dizaine de jours, avec une grande variabilité (de 2 à 30 jours), la lepto- spirose humaine se manifeste par des signes cliniques très divers. Les manifestations cliniques peuvent aller
de l’absence de symptômes à la défaillance multivis- cérale potentiellement mortelle.
Les signes cliniques de la leptospirose non compli- quée ne sont pas spécifiques (fièvre isolée, syndrome grippal), ce qui peut retarder le diagnostic. Ces symp- tômes peuvent correspondre à des infections plus fréquentes, telles que la grippe ou l’infection aiguë par le VIH, ou bien encore, dans les régions tropicales, au paludisme et à la dengue, entre autres.
Une fièvre élevée (> 39 °C) et des myalgies (région lombaire et mollets) sont presque systématiques.
Les céphalées au cours de la leptospirose présentent les mêmes caractéristiques que celles associées à la dengue, avec des douleurs rétro-orbitaires et une photophobie. Une hyperhémie conjonctivale non purulente est observée dans 30 à 40 % des cas. Des symptômes gastro-intestinaux à type d’anorexie (nausées, vomissements, diarrhées et douleurs abdo- minales) peuvent être présents dans 30 à 60 % des cas. Des symptômes respiratoires, tels qu’une toux non productive, sont observés dans 20 à 50 % des cas et peuvent tromper le clinicien en l’orientant vers une infection respiratoire, voire une grippe.
Des symptômes respiratoires en cas de suspicion de leptospirose doivent alerter le clinicien et conduire à des examens complémentaires.
La biologie de routine retrouve typiquement une cytolyse hépatique et une cholestase modérées. Un syndrome inflammatoire est fréquent, associant une hyperleucocytose et une CRP supérieure à 100 mg/l.
Une thrombopénie est observée dans plus de la moitié des cas, sans pour autant être responsable de syndromes hémorragiques.
Atteintes d’organes
La sévérité de la leptospirose est caractérisée par des défaillances d’organes isolées ou non, faisant suite au tableau viral aigu. La maladie de Weil, associant la triade insuffisance rénale aiguë, ictère à bilirubine conjuguée et thrombopénie, représente la forme sévère la plus classique.
◆Atteinte rénale
Le rein semble être un organe cible fréquent des leptospires. L’insuffisance rénale aiguë est habituel- lement à diurèse conservée. Une hématurie associée est possible. L’atteinte rénale est une néphropathie aiguë tubulo-interstitielle, associée à une inhibition des pompes Na-K ATP dépendantes responsable d’une hypokaliémie et d’une polyurie inadaptée.
La combinaison de la polyurie aux symptômes
gastro-intestinaux contribue à la sévérité de la déshydratation et de l’hypovolémie, qui viennent aggraver l’atteinte rénale.
◆Atteinte hépatique
Elle associe une cytolyse à une cholestase ictérique majeure progressant rapidement, orangée, dite “flam- boyante”. On observe des hépatomégalies douloureuses.
◆Atteinte pulmonaire
Le syndrome pulmonaire associe hémorragie intra- alvéolaire et œdème pulmonaire lésionnel évoluant vers un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) parfois très sévère. Ainsi, la mortalité des leptospiroses compliquées de SDRA peut avoisiner 50 %.
◆Atteinte cardiaque
Des atteintes cardiaques se manifestant par des douleurs thoraciques, des troubles du rythme, des œdèmes aigus du poumon et des chocs cardio- géniques ont été rapportées. La physiopathologie de l’atteinte cardiaque dans les formes sévères de leptospirose n’est pas élucidée. Les études histo- logiques post-mortem montrent une infiltration interstitielle avec inflammation du myocarde (myocardite) et une artérite coronaire.
◆Atteinte neurologique
Céphalées, altération de la conscience et syndrome méningé sont observés. L’analyse du liquide céré- bro-spinal montre une pléiocytose à prédominance lymphocytaire. D’autres complications neuro- logiques ont été décrites, telles que des myélites transverses et des syndromes de Guillain-Barré (4).
Pronostic et évolution
Les facteurs de risque de la maladie sont liés à la source de l’infection, à l’importance de l’inoculum, au type de leptospire et à l’intensité de la réaction de l’hôte. Lors de l’examen clinique initial, les facteurs de risque de développer une forme grave sont une hypotension artérielle, une oligurie et des anomalies présentes à l’auscultation pulmonaire (9-11). L’âge et les comorbidités, comme l’hypertension arté- rielle et la consommation alcoolotabagique, sont également des facteurs de risque de gravité (12, 13).
Par ailleurs, une étude prospective martiniquaise a montré qu’une leptospirémie quantitative (PCR quantitative) élevée était un facteur de risque de gravité, ce qui vient renforcer la valeur de la PCR pour le diagnostic rapide et l’évaluation de la gravité (10).
DOSSIER
Charge bactérienne
Temps après exposition (jours)
0 7 14 21 28
Taux d’anticorps
Sang Anticorps
Organes cibles
Figure 4. Diagramme cinétique de la quantité de leptospires dans le sang et les organes, ainsi que de l’intensité de la réaction immune chez l’homme.
Par ailleurs, l’espèce Leptospira interrogans du séro- type ictero-hemorragiae est plus souvent rencontrée dans les formes graves.
La mortalité est très variable dans la littérature, allant de moins de 5 % à 30 %; cela s’explique probablement par des conditions socioécono- miques souvent très différentes. Avec une prise en charge précoce, dans la majorité des cas, les patients atteints de leptospirose récupèrent totalement (14).
Parmi les patients atteints, 9 % gardent une insuf- fisance rénale modérée à terminale (12, 13). Une partie des patients peuvent rester symptomatiques pendant leur convalescence, avec persistance d’une asthénie, de myalgies et de céphalées, et ce, jusqu’à 2 ans après la maladie (15). Ils peuvent également présenter une uvéite séquellaire tardive.
Confirmation diagnostique
Les techniques de diagnostic biologique utilisées vont dépendre du stade d’évolution de la maladie (figure 4). La leptospirose présente d’abord une phase dite “bactériémique” pendant environ 1 semaine après le début des symptômes : c’est la phase de circulation bactérienne. Elle est suivie d’une phase dite “immune” débutant vers le sixième jour de la maladie, contemporaine de l’apparition des IgM circulantes (4).
Isolement et identification des leptospires
La mise en évidence des leptospires au microscope à fond noir (figure 1A, p. 245) dans le sang ou dans le liquide cérébrospinal, la culture (croissance lente sur milieux spéciaux) et l’inoculation à un cobaye ne sont plus de pratique courante.
PCR
C’est actuellement l’examen crucial pour un dia gnostic fiable et rapide. La détection par PCR dans le sang est possible dès le premier jour des symptômes.
Vu les délais de la culture et l’apparition tardive des anticorps spécifiques, l’intérêt de la PCR est évident : elle permet un diagnostic rapide à partir du sang dès le premier jour de la maladie, et permet de quantifier la leptospirémie (16). La PCR devient négative dans le sang et les urines vers le 10e jour (figure 4).
Sérologies
Les diagnostics sérologiques sont assez tardifs, puisque les anticorps n’apparaissent qu’entre le 7e et le 10e jour de la maladie. La méthode quantita- tive de type ELISA détecte les IgM. Il existe des kits commercialisés, mais ce test peut être aussi réalisé avec des antigènes “maison”. Ces tests sont sensibles et relativement spécifiques.
La sérologie par test d’agglutination microsco- pique (ou MAT, anciennement “réaction d’aggluti- nation-lyse de Martin et Pettit”) est actuellement le test de référence pour le diagnostic sérologique.
Il s’agit d’un test complexe à mettre en œuvre, qui nécessite un panel de souches en culture au labora- toire. Il donne des informations sur les sérogroupes en cause et commence à être positif au 5e jour (17).
Tout résultat positif ou douteux par ELISA néces- site une confirmation par le test de référence MAT qui sera réalisé au Centre national de référence des leptospires.
Prise en charge et traitement
La leptospirose peut parfois avoir une évolution spontanément favorable en absence d’antibio- thérapie, mais certains patients développent des complications sévères entraînant une mortalité et une morbidité significatives. En pratique, si la maladie amène un patient à consulter et que le
diagnostic est suspecté, une antibiothérapie doit donc être instaurée rapidement.
Les leptospires sont des bactéries sensibles à la quasi-totalité des antibiotiques. In vitro, l’am- picilline et le céfotaxime ont les concentrations minimales inhibitrices et concentrations minimales bactéricides les plus basses. Selon la sévérité, diffé- rents antibiotiques sont donc possibles (tableau).
Curieusement, une méta-analyse de la base Cochrane publiée en 2012 n’apporte pas de preuves suffisantes en faveur ni en défaveur de l’antibiothé- rapie pour le traitement de la leptospirose. L’utili- sation des antibiotiques pourrait raccourcir la durée de la maladie clinique de 2 à 4 jours. Aucun des essais comparant des antibiotiques à un placebo n’a démontré de diminution de la mortalité, et le choix de la molécule (pénicilline, doxycycline ou céphalosporine) ne semblerait pas altérer le cours de la maladie (18). Néanmoins, une analyse rétrospective cas-témoins incluant 176 patients en Nouvelle-Calédonie a montré qu’un délai de plus de 2 jours entre le début des symptômes et l’instauration d’une antibiothérapie était un facteur de risque indépendant (OR = 2,78 ; IC95 : 1,31-5,91) de développer une forme grave (nécessitant une suppléance d’organe) [13]. En cas de suspicion de leptospirose, l’antibiothérapie devrait donc être initiée le plus tôt possible, tout particulièrement en cas de forme grave. Il est important de noter qu’une réaction de Jarisch-Herxheimer peut survenir lors de l’instauration du traitement antibiotique, avec parfois une aggravation notable initiale qui peut perturber le clinicien (17).
Les formes graves imposent une hospitalisation en soins intensifs ou en réanimation pour la prise en charge des défaillances d’organes. Les patients devront être correctement hydratés. En cas d’in- suffisance rénale aiguë, mettre rapidement en place une dialyse est nécessaire. En cas de détresse respiratoire exigeant le recours à une ventilation mécanique invasive, une ventilation protectrice est nécessaire, et les syndromes de détresse respira- toire aiguë (SDRA) les plus sévères peuvent relever
transitoirement des techniques d’oxygénation extracorporelle (ECMO) et d’assistance circulatoire.
Prévention
Une politique de prévention impliquant différents acteurs est nécessaire sur le plan mondial comme national. Les collectivités et la population doivent lutter contre les sources d’infection (lutte contre les rongeurs, assainissement de l’eau). L’éduca- tion de la population aux mesures d’hygiène est importante, notamment concernant les précautions à prendre en cas de contact avec les déjections d’animaux. De même, une protection adaptée aux activités à risque s’impose. L’implication du corps vétérinaire est nécessaire pour le diagnostic des cas touchant les animaux domestiques, et pour évaluer ponctuellement l’intérêt de la vaccination des animaux domestiques. Les médecins doivent assurer l’éducation et les recommandations aux voyageurs, savoir reconnaître les groupes à risque et savoir évoquer suffisamment tôt ce diagnostic pour le traiter de manière probabiliste à la moindre suspicion. Enfin, un vaccin (Spirolept®) est proposé pour certaines professions à risque par le médecin du travail : entretien des zones fluviales, pisciculture en eau douce, égoutiers, travail dans les stations d’épuration, militaires effectuant des missions à risque, etc. Le schéma vaccinal est de 2 injections à 15 jours d’intervalle, avec un rappel 4 à 6 mois plus tard, puis tous les 2 ans (la protection immunitaire est courte). Il faut préciser que le vaccin ne couvre qu’environ un tiers des sérovars pathogènes qui sévissent en France.
Conclusion
La leptospirose est une maladie infectieuse dont l’importance est sous-estimée, alors qu’elle a un impact probablement considérable en termes de santé publique. Les changements climatiques Tableau. Différentes antibiothérapies en fonction de la présentation de l’infection (17).
Indication Antibiotique Posologie Durée
Formes non compliquées et de gravité modérée
Doxycycline 100 mg p.o. × 2/j
3 jours Pénicilline G 12 millions d’unités en 4 injections i.v.
Amoxicilline 500 mg p.o. toutes les 6 h
Formes sévères Ceftriaxone 2g/j i.v.
7 jours Amoxicilline 100 mg/kg/j en 4 injections i.v.
DOSSIER
observés ces dernières années, l’urbanisation et les mouvements de populations devraient favoriser l’augmentation de l’incidence de cette infection dans le monde, en France notamment.
Par conséquent, l’alerte des professionnels de la
santé pour une meilleure connaissance de cette maladie permettant un diagnostic et un traitement rapides, mais aussi la mise en place d’une politique de prévention publique et une meilleure éducation de la population seraient souhaitables. ■
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Références bibliographiques
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
N O U S F A I S O N S D E V O S S P É C I A L I T É S N O T R E S P É C I A L I T É
