LE SYNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI

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MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

DECEMBRE 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

NOVEMBRE ET DECEMBRE 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

JANVIER, FEVRIER ET DECEMBRE 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

DECEMBRE 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

JANVIER ET NOVEMBRE 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

FEVRIER AVRIL JUILLET ET DECEMBRE 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +

DECEMBRE 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

MARS 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid

Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

MARS 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

MARS 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

DECEMBRE 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat NOVEMBRE 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique NOVEMBRE 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

JANVIER 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne NOVEMBRE 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

DECEMBRE 2000

Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

DECEMBRE 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

JANVIER 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

JANVIER 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

DECEMBRE 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

OCTOBRE 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef * Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

DECEMBRE 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale MARS 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne

Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie OCTOBRE 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

DECEMBRE 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

MAI 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie

Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie

* Enseignants Militaires FEVRIER 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie

Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr.BENKIRANE Souad Hématologie

Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation

Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr.CHAIB Ali * Cardiologie

Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie

Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie

Pr.ERRGUIG Laila Physiologie

Pr.FIKRI Meryem Radiologie

Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr.IMANE Zineb Pédiatrie

Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie

Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique

Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique

Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr.RATBI Ilham Génétique

Pr.RAHMANI Mounia Neurologie

Pr.REDA Karim * Ophtalmologie

Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr.RKAIN Hanan Physiologie

Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie

Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie

Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique

Pr. KOUACH Jaouad* Gynécologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique

Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Gynécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation

Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

Après avoir rendu grâce à ALLAH le

Tout Puissant,

Le Miséricordieux, ainsi qu’à son prophète

Mohamed, paix et salut sur lui.

À

MES TRES CHERS PARENTS

Tous les mots du monde ne sauraient exprime

l’immense amour que je vous porte, ni la profonde gratitude

que je vous témoigne pour tous vos efforts, et vos sacrifices

que vous n’avez jamais cessé de consentir pour

mon instruction et mon bien-être.

C’est à travers vos encouragements que j’ai opté pour cette noble

profession, Je vous dédie ce travail et je vous remercie

pour tout ce que vous avez fait pour moi.

Puisse Dieu vous préserver et vous procurer sante, bonheur

et longue vie et faire en sorte que jamais je ne vous déçoive.

À

MES CHERS ET ADORABLE SOEUR S ET FRERES

Nous avons partagé les meilleurs et les plus agréables

moments, votre amour, énergie, joie et sourire ont été

pour moi le meilleur encouragement que je puisse avoir.

En témoignage de mon affection fraternelle, de ma profonde

tendresse et reconnaissance, J’espère que ma thèse

sera pour vous une source de fierté, je vous souhaite

une vie pleine de bonheur et de succès et que Dieu,

le tout puissant, vous protège et vous garde.

À

MA FAMILLE PROCHE ET LOINTAINE

Merci pour vos encouragements et vos motivations,

Je vous dédie ce travail en témoignage de mon amour,

mon attachement, mon respect le plus profond

et mon affection la plus sincère.

À

Toutes mes amies et tous mes amis

En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs de tous les

moments que nous avons passé ensemble.

A travers mon travail, je vous transmets mes meilleurs sentiments

d’amour.

Que Dieu vous donne longue vie pour le maintien de l’union de notre

lien sacré.

Je vous en serai toujours reconnaissante et soyez assurés de mon estime

et mon profond respect.

À

MON MAITRE ET PRESIDENT DE THESE

Monsieur MASRAR AZLARAB

Chef de service d’hématologie biologie

Malgré vos multiples obligations, vous avez accepté

de présider cette thèse.

Nous vous en sommes profondément reconnaissants

et nous vous remercions pour le grand honneur que vous nous faites.

Votre compétence, votre dynamisme, ainsi que vos qualités humaines

et Professionnelles exemplaires ont toujours suscité notre admiration.

Pour nous c’est un grand honneur de vous voir siégé

dans notre jury de thèse.

À

MON MAITRE ET RAPPORTEUR DE

THESE MADAME BENKIRANE SOUAD

Professeur d’hématologie biologique

Nous sommes Très Honoré De Vous avoir comme encadrant de notre

thèse, nous vous remercions pour la gentillesse et la spontanéité avec

lesquelles vous avez bien voulu diriger ce travail, nous avons

eu le grand plaisir de travailler sous votre direction, et trouvé

auprès de vous le conseiller et le guide qui nous a reçu en toute

circonstance avec sympathie, sourire et bienveillance.

Vous êtes et vous serez pour nous l'exemple de rigueur et de droiture

dans l'exercice de la profession.

Veuillez, cher Maître, trouvé dans ce modeste travail l'expression

de notre haute considération, de notre sincère reconnaissance

À

MON MAITRE ET JUGE DE THESE

MADAME NAZIH MOUNA

Professeur d’hématologie biologique

Durant nos années d’études nous avons eu la chance

de vous avoir comme enseignante.

Nous avons ainsi pu apprécier la clarté et la précision

de l’enseignement que vous nous avez dispensé.

Avec tout le respect que nous vous devons, veuillez trouver ici,

L’expression de notre profond respect et nos vifs remerciements.

Soyez assuré que c’est une fierté pour nous de vous compté

Parmi les membres de notre jury.

À

MON MAITRE ET JUGE DE THESE

MONSIEUR JEAIDI ANASS

Professeur d’hématologie biologique

Nous vous remercions monsieur le professeur pour avoir accepté

de juger ce travail, c’est un grand honneur pour nous.

Avec tout le respect que nous vous devons, veuillez trouver ici,

L’expression de notre profond respect et nos

vifs remerciements.

Soyez assuré que c’est une fierté pour nous de vous compté

Parmi les membres de notre jury.

À

MES AMIS INTERNES ET RESIDENTS

J’aurais toujours à l’esprit le souvenir des agréables années

qu’on a mené ensembles, avec les inoubliables moments de joie et de

tristesse qu’on savait adroitement éluder en s’épaulant mutuellement.

Veuillez trouver dans ce travail l’expression de mon respect

le plus profond et mon affection la plus sincère.

Je vous souhaite, un avenir brillant, plein de succès,

de bonheur et de prospérité.

À

TOUTES LES PERSONNES QUI ONT PARTICIPÉ

DE PRES OU DE LOIN

À

L’ÉLABORATION DE CE TRAVAIL

ET À TOUS CEUX QUE J’AI

Abréviations

ADP : Adénosine DiPhosphate AR : Autosomique récessive ATP : Adénosine TriPhosphate

BEACH : Beige And Chediak-Higashi

CHS1 : Chediak Higashi syndrome 1

CIDP : Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathies

CMV : Cytomégalovirus

CTL : Lymphocyte cytotoxique T

D : Décès

DAA : Donneur apparenté alternatif DNA : Donneur non apparenté Don : Donneur EBV : Epstein-Barr EM : Etat de maladie GD : Granulations denses GS : Syndrome de Griscelli Hb : Hémoglobine HC : HLA compatible

HHV : Le virus de l'herpès humain

HIS : L’Hôpital Ibn Sina

HLA : Antigène leucocytaire humain

HLHF : Lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale

HPS : Hermansky-Pudlak

HSCT : La greffe de cellules souches hématopoïétiques

HSV : Le virus de l'herpès simplex

I.T : Intrathécale

LAL : Leucémie aigue lymphoblastique LAM : Leucémie aigue myéloïde

LCH : Laboratoire Centrale d’Hématologie

LYST : Lysosomal trafficking regulator

M6PR : Mannose-6-phosphate-receptor

MGG : May-Grünwald Giemsa

ND : Non déterminé NK : Naturel Killer OA : Albinisme oculaire

OCA : Albinisme oculo-cutané

P : Patient

PA : Phase accélérée

PBSC : Cellules souches du sang périphérique

PC : Phasphatidylcholine

PCH : Pseudo-Chediak Higashi

PE : Phosphatidyléthanolamine

PKC : Protéine kinase C

PS : Phosphatidylsérine PS : Phase stable QI : Quotient intellectuel R : Rémission RM : Récurrente maladie S : Survie SCH : Syndrome de Chediak-Higashi SMD : Syndrome myélodysplasique SPM : Sphingomyéline SV : Syndrome Vici TCR : Récepteur de lymphocyte T TLR : Récepteur toll-like

TMO : Transplantations de la moelle osseuse

UV : Ultraviolet

VAHS : Virus-associated hemophagocytic syndrome

VP-16 : Etoposide

VZV : Virus de la varicelle-zona

WPB : Weibel-Palade

Liste des figures

Figure 1:Frottis médullaires montrant les inclusions de SCH surtout au niveau des polynucléaires neutrophiles et éosinophiles. (Iconographie du laboratoire central d’hématologie : Pr A. MASRAR). ... 6 Figure 2:Architecture moléculaire du gène LYST ... 16 Figure 3:Schéma résumant les propos sur le phénotype atypique... 27 Figure 4:Un enfant avec sa mère atteint de SCH avec des cheveux gris argenté et un AOC .. 37 Figure 5:Eléments diagnostiques du SCH ... 41 Figure 6:Diversité du phénotype cutanéo-phanérien dans l'AOC ... 48 Figure 7: Frottis médullaire mettant en évidence l’anomalie de PCH ... 54 Figure 8:Schéma montrant le protocole thérapeutique HLH-2004 ... 67

Liste des tableaux

Tableau I:Les différents organites atteintes par le SCH et impact physiologique. ... 11 Tableau II:Aspect moléculaire des mutations LYST décrites jusqu’à l’année de 2005 ... 17 Tableau III:Les mutations de LYST qui donnent la forme adulte du SCH ... 19 Tableau IV:Les mutations LYST qui donnent la forme infantile du SCH ... 20 Tableau V:Albinisme oculaire et albinisme oculo-cutané (albinisme non syndromique) ... 47 Tableau VI:Différenciation des fonctionnalités entre le SCH et le GS ... 50 Tableau VII:Critères du diagnostic d’un syndrome d’activation lymphohistiocytaire chez un patient présentant la maladie de SCH ... 59 Tableau VIII:Traitement des manifestations cliniques chez les sujets atteints de SCH ... 69 Tableau IX:Résultats de la transplantation par statut de la maladie avant transplantation et type de donneur ... 74 Tableau X:L’activité des cellules NK chez 10 patients atteints de SCH avant et après TMO ... 76 Tableau XI:Prévention des complications secondaires chez les personnes atteintes de SCH. 77 Tableau XII:Surveillance recommandée pour les personnes atteintes du syndrome de SCH 80 Tableau XIII:Surveillance supplémentaire recommandée pour les personnes atteintes de SCH atypique ... 81 Tableau XIV:Evaluations recommandées après le diagnostic initial chez les personnes atteintes de SCH ... 82

Introduction ...1 Observation clinique ...4 Discussion ...7 I. Historique ...8 II. Prévalence ...9 III. Physiopathologie ... 10 1. Rappel physiologique ... 10 2. Nature de granulation dans le syndrome de Chediak-Higashi ... 15 3. Etude génétique ... 15 3.1 Séquençage du génome ... 15 3.2 Les nouvelles mutations ... 18 4. Corrélation génotype-phénotype ... 23 5. Les phénotypes atypiques ... 25 6. Chediak-Higashi et cellules hématopoïétiques ... 28 6.1 Les plaquettes ... 28 6.1.1 Les granulations denses (GD) ... 29 6.1.2 Les granulations α ... 29 6.2 Les cellules NK ... 29 6.3 Les mastocytes ... 32 6.4 Les érythrocytes ... 34 7. Chediak-Higashi et membranes cellulaires ... 34 IV. Tableau Clinique ... 35

1. Manifestations hématologiques et immunologiques ... 36 2. Manifestations neurologiques ... 36 3. Les manifestations dermatologiques ... 37 4. Anomalies visuelles et auditives ... 38 V. Diagnostic ... 39 1. Diagnostic positif ... 39 1.1 Critères cliniques ... 39 1.2 Critères Biologiques ... 40 1.3 Diagnostic Moléculaire ... 44 1.3.1 Tests monogéniques. ... 44 1.3.2 Tests multigéniques. ... 44 1.4 Diagnostic néonatal ... 45 2. Diagnostic différentiel ... 45 2.1 Albinisme oculo-cutané (OCA)... 46 2.2 Syndrome Hermansky-Pudlak (HPS) ... 48 2.3 Syndrome Griscelli (GS)... 49 2.4 Syndrome Cross (SC) ... 50 2.5 L’immunodéficience due à l’interaction défectueuse MAPBP-protéine ... 51 2.6 Lymphohistiocytose hémophagocytaire familial (HLHF) ... 51 2.7 Syndrome Vici (SV) ... 52 2.8 Pseudo-Chediak Higashi (PCH) ... 53 VI. Pronostic ... 56 1. La phase accélérée ... 56

2. Complications neurologiques ... 60 3. Infections ... 62 4. Troubles de coagulations ... 63 5. Tumeurs ... 63 6. Complications bucco-dentaires ... 64 VII. Traitement ... 66 1. Traitement de la phase accélérée ... 66 2. Prise en charge des manifestations cliniques ... 68 3. Greffe de la moelle osseuse ... 71 4. Prévention des complications ... 77 VIII. Surveillance ... 80 IX. Conseils génétiques ... 84 X. Perspectives ... 86 Conclusion ... 87 Résumés ... 90 Bibliographie ... 94

1

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Le syndrome de Chediak-Higashi (SCH) est une maladie rare qui a été décrite en premier lieu par Beguez-Cesar en 1943, et ensuite par Chediak puis Higashi[1].

Il s’agit d’une atteinte génétique à transmission autosomique récessive qui se manifeste tôt dans la vie, potentiellement mortelle, caractérisée par un albinisme partiel oculocutané, un déficit immunitaire, un trouble hématologique, et un tableau neurologique primaire évolutif [2-4].

Le défaut sous-jacent est une mutation du gène LYST (lysosomal trafficking regulator) ou CHS1. Ce gène semblait être impliqué dans la régulation du trafic lysosomal et de la synthèse, de la fusion ainsi que le transport des granules cytoplasmiques[5]. Les symptômes reflètent des défauts concomitants de maturation des lysosomes et phagosomes, et de sécrétion de ces organites élargis[5].

Différents types cellulaires sont concernés par ces organites qui forment des granules géants cytoplasmiques induisant l’altération fonctionnelle des cellules notamment les neutrophiles, les lymphocytes cytotoxiques T (CTL) et NK. Par conséquence il en résulte des infections pyogéniques récurrentes et l’activation non contrôlée des CTL et des macrophages associés à une hémophagocytose lymphoproliférative typique et fatale considérée comme étant la phase accélérée (PA) du SCH[6].

La plupart des patients atteints de SCH ont un mutant fonctionnellement nul de l’allèle CHS1 entrainant des complications graves dans l’enfance.[6]En effet 85% à 90% des patients atteints de SCH développent la forme sévère des différents phénotypes et sont diagnostiqué comme ayant un SCH « classique » avec toutes les complications hématologiques notamment la lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH). Les 10% à 15% restants développent des formes plus atténuées et sont diagnostiqués comme ayant le « SCH atypique »[7].

Le diagnostic est basé sur la visualisation pathognomonique de ces granules cytoplasmiques géants peroxydase positives pécifiques au SCH dans les neutrophiles sur un frottis sanguin périphérique, ou même sur la moelle osseuse .[6, 8] L'identification de variantes pathogènes bialléliques dans le gène LYST sur des tests génétiques moléculaires appuie le résultat du frottis[1].

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La morbidité est le résultat des infections récurrentes ou du développement d’une PA lorsque la lymphoprolifération dans les organes principaux est déclenchée. Quatre-vingt pourcent des décès surviennent au cours de la première décennie de vie et ceux qui survivent à l'âge adulte développent des symptômes neurologiques évolutifs[1].

Le seul traitement curatif est la greffe de la moelle osseuse, puisque le pronostic est sombre et le décès survient dans les 30 mois suivant une PA sans traitement[9].

La thérapie consiste donc à une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques, cependant ceci ne guérit que le dysfonctionnement hématologique et immunitaire et n'arrête pas l’altération neurologique progressive[1].

Nous rapportons un cas de SCH diagnostiqué au Laboratoire Centrale d’Hématologie (LCH) de l’Hôpital Ibn Sina (HIS) RABAT.

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Un enfant de sexe féminin, âgée de 9 ans, hospitalisée dans le service de pédiatrie I HIS pour une toux chronique et persistante depuis 2017. L’examen clinique a révélé la présence d’adénopathie médiastino-hilaire bilatérale non nécrosée, associée à un albinisme partiel oculo-cutané et des cheveux gris argentés.

L’hémogramme révélait une anémie hypochrome microcytaire avec un taux d’hémoglobine (Hb) à 9,7 g/dL, leucocytes à 4970/µL avec une neutropénie (0,5 10³ / µl) et une formule leucocytaire (10,1% de polynucléaires neutrophiles, 69,4 % de lymphocytes et 14,3 % de monocytes).

Sur le frottis sanguin, des inclusions géantes intracytoplasmiques anormales dans les leucocytes, évocatrices de la maladie de SCH, ont été retrouvées.

Un myélogramme complémentaire a mis en évidence une moelle riche, bien équilibrée, avec la présence des mêmes inclusions au niveau des polynucléaires neutrophiles et des éosinophiles.

La corrélation entre les aspects cytologique et phénotypique de l'enfant a permis de poser le diagnostic du déficit immunitaire de type SCH et d’éliminer le très proche syndrome de Griscelli (GS).

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Figure 1: Frottis médullaires montrant les inclusions de SCH surtout au niveau des polynucléaires neutrophiles et éosinophiles. (Iconographie du laboratoire central d’hématologie :

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8

I. Historique

Le SCH a été décrit pour la première fois par Beguez-Cesar en 1943, puis en 1957 Donohue and Bain ont mis l’accent sur une anomalie des granulations leucocytaires décrite par Chediak (Hématologue cubain) en 1952 et par Higashi (pédiatre Japonais) en 1954, caractérisée par la présence de grandes inclusions acidophiles, peroxydase positive au niveau des myéloblastes et des promyélocytes médullaires. D’autres cellules matures tel que les neutrophiles, éosinophiles et basophiles contenaient également des granules anormalement gros avec les caractéristiques de coloration normales. En outre, de nombreux lymphocytes du sang périphérique contenaient de petites inclusions à peroxydase négative, de coloration rouge.

Les patients, tous des enfants, présentaient une diminution de la pigmentation des cheveux et des yeux, un albinisme partiel, et photophobie associée au nystagmus et un réflexe rouge accru des yeux suite à l'exposition à la lumière. Quatre des treize enfants ont été touchés dans la famille étudiée par Chediak et trois sur six dans la famille décrite par Higashi. Tous étaient inhabituellement susceptibles aux infections pyogènes et sont décédés avant l’âge de sept ans après le développement d’une hépatosplénomégalie massive. Dans les deux familles l’union des parents était de nature consanguine, et la fratrie était également atteinte de la maladie.

Sato a réutilisé le nom de maladie SCH, et cela a été généralement accepté, bien que l'on sache maintenant que le syndrome a été décrit en 1943 par Béguez César.Plusieurs descriptions de patients présentant cette anomalie par d'autres auteurs ont confirmé l'association de ces résultats cliniques et pathologiques,[10] et toutes les observations évoquées étaient cohérentes et d’une nette concordance : (HIGASHI 1954; SATO 1954; SATO 1955; DONOHUE et BAIN 1957; EFRATI et JONAS 1958; SARAIVA, AZEVEDO, CORREA, CORVALHO et PROSPERO 1959; PAGE, BERENDES, WARNER et GOOD 1962)[11].

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Tous les cas rapportés présentaient des granulations leucocytaires anormales dans le secteur central et périphérique avec la symptomatologie d’albinisme partiel préalablement décrite. Peu de patients ont survécu plus de sept ans et le syndrome semblait être hérité par moyen d'un gène autosomique récessif[11].

LEADER, PADGETT et GORHAM (1963) ont signalé la survenue d'une anomalie panleucocytaire chez un type de vison morphologiquement identique à celui du syndrome de SCH de l'homme,[11] et par la suite il a été découvert que le SCH est également présent dans les cas des albinos partiels des bétail Hereford[11].Ce syndrome a été donc rapporté chez l'homme, visons, et bétails[12], les plus étudiés étant la souris Beige et le vison Aléoutien[13].Le défaut lysosomal chez le vison Aléoutien (analogue au syndrome de SCH chez l’homme) est associé à une susceptibilité accrue au agents viraux lents dites agents des Aléoutiens, entraînant d’une part une prolifération généralisée des cellules lymphocytaires et plasmocytaire, d’une autre part une infiltration rappelant presque la phase accélérée du syndrome de SCH chez l'homme. A l’instar du vison Aléoutien, la souris beige présente les même caractéristiques offrant ainsi le modèle animal parfait pour les recherches sur le SCH et une possibilité d’extrapolation des résultats[14].

II. Prévalence

Le premier cas de ce syndrome a été signalé en 1943[15], en 1972cinquante-neuf cas de SCH ont été diagnostiqués, et en 1989 les cas rapportés ont atteint les deux cents dans le monde, majoritairement aux États-Unis, Japon, Europe du nord, Amérique latine et pays avec des populations d'origine espagnole.

Les patients d'origine africaine ont été également décrits, probablement moins de trente patients sont connus aux États-Unis, bien que de nombreuses personnes touchées pourraient rester non déclarés ou non reconnus[16].

Au Japon, quinze patients ont été diagnostiqué atteints de SHC entre 2000 et 2010[17], indiquant qu'un ou deux patients ont été diagnostiqués chaque année avec moins de 500 cas rapportés dans l’ensemble de la littérature,[8] et en Chine, pas plus de 50 cas ont été signalés au cours de ces dernières décennies[15].

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La prévalence exacte est difficile à déterminer car certains individus sont rapportés plus d'une fois dans la littérature. Néanmoins, la variabilité phénotypique qui a été appréciée plus récemment suggère que de nombreux sujets légèrement affectés pourraient être non reconnus ou non déclarés[18].

III. Physiopathologie

1. Rappel physiologique

Le système endo-lysosomal des cellules eucaryotes est un réseau dynamique d’organites jouant un rôle essentiel dans l’absorption de nutriments, contrôle métabolique, dégradation des macromolécules et signalisation. Plusieurs types de cellules ont adapté leur système endo-lysosomal pour répondre spécifiquement à des besoins physiologiques en générant un groupe spécialisé de compartiments sécréteurs diversement fonctionnels et morphologiquement connus. Les propriétés uniques des structures incluses dans les mélanosomes à cellules pigmentaires, les granules plaquettaires denses et alpha, les corps endothéliaux de Weibel-Palade (WPB) et les granules lytiques de cellules cytotoxiques notamment les CTL, entre autre (Tableau I), sont conférées par des cargaisons spécifiques à un type cellulaire localisées spécifiquement dans ces organites[19].

En conséquence, la plupart des organites appartenant à ce système partagent des composants communs tels que la tétraspanine CD63 et des effecteurs tels que les petites GTPase RAB27A ou RAB27B[19].

Tous ces organites ayant au moins une partie du contenu endo-lysosomal sont affectés par des maladies de désordre génétique notamment le SCH, mais également autres pathologies telles que Hermansky-Pudlak (HPS), le syndromes de Griscelli (GS) et lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (HLHF) et leurs modèles animaux, ces maladies résultent d'une perte de fonction des effecteurs de la génération ou de la sécrétion des lysosomes et structures apparentées au lysosomes comme détaillé dessous. (discuté ci-dessous, Tableau I)[19].

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Tableau I:Les différents organites atteintes par le SCH et impact physiologique[19].

organites Type cellulaire RAB27/CD63 Fonctions physiologique et

cellulaire Mélanosomes Mélanocyte et épithélium pigmentaire rétinien et choroïde +/+ Synthèse, stockage et / ou libération de mélanine pour la

peau et la pigmentation oculaire, l'acuité visuelle et

photoprotection Granules cytolytiques Lymphocytes T cytotoxiques et cellules NK +/+ Stockage et libération d'hydrolases lytiques pour la

lyse des cellules cibles Granules sécrétoires basophiles Mastocytes et basophiles +/+ Stockage et libération de molécules spécifiques pour vasodilatation dans les sites

endommagés

En SCH, on note un défaut dans la régulation du trafic lysosomal associé au gène (CHS1 / LYST), codant pour la production de la protéine qui régule le mouvement des autres protéines dans les lysosomes[20].

Il s’agit d’une grande protéine cytosolique sans homologie évidente avec les autres connues, affecte le trafic de plusieurs protéines lysosomales, notamment les enzymes lytiques, granzymes et perforines. Et par conséquence de la mutation du CHS1 / LYST, les enzymes lytiques s’accumulent dans des granules intracellulaires géants ne pouvant pas être libérées, ce qui pourrait expliquer l’activité cytotoxique sécrétoire défectueuse des CTL et NK chez ces patients[21].

LYST est membre du groupe BEIGE et Chediak-Higashi (BEACH) et interagit avec les protéines qui sont importantes pour le transport vésiculaire et la transduction du signal, y compris les récepteurs solubles de la protéine de fixation du facteur N-éthylmaléimide

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sensitive (SNARE), le complexe Facteur de croissance hépatocytaire-substrat du régulateur tyrosine kinase (HRS), la caséine kinase 2, et régule la taille des lysosomes en affectant la fission cellulaire. la protéine kinase C (PKC) et elle est rétro-régulée dans les cellules polymorphonucléaires, les cellules NK, et fibroblastes isolés de souris beiges[22].

Environ 20 ans après l’identification de LYST, la fonction exacte de la protéine n'est toujours pas bien comprise. Les CTL en cas de mutations dans le gène LYST en SCH, sont associées à un changement morphologique et fonctionnel des lysosomes sécrétoires. En analysant les conséquences de déficit en LYST des CTL atteintes, les résultats de cette étude ont montré que :

(i) L’assemblage progressif puis la fusion des vésicules endo-lysosomales de taille normale entraînent une hypertrophie des compartiments qui pourraient contenir plusieurs noyaux denses.

(ii) Les protéines de différents compartiments endosomaux sont mal localisées dans l'organelle aberrante.

(iii) Indépendamment de leur taille, les granules contenant de la perforine dans les CTL en SCH affichent un phénotype excessivement incompétent pour la fusion et la dégranulation.

(iv) La surexpression des effecteurs de l’exocytose lytique restaure les propriétés dynamiques et sécrétoires des granules cytotoxiques concernant les CTL déficientes en LYST.

Nous concluons donc que LYST possède une fonction dans le trafic des lysosomes et la régulation de la morphologie lysosomale,[23] et étant nécessaire pour la maturation finale de granules contenant de la perforine dans la sécrétion des granules cytotoxiques[24].Son absence entraîne une fission réduite des lysosomes sans altérant la fusion, et sa surexpression entraîne un taux plus rapide de fission des lysosomes[23].

Dans le SCH, la mutation du gène LYST conduit à la formation de structures lysosomales sécrétoires géantes[25] altérant fonctionnalité des cellules cytotoxiques[26].

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Les cellules NK et CTL attaquent leurs cibles à travers des vésicules cytolytiques (granulations) contenant les perforines et granzymes. Au contact entre la cellule tueuse effectrice et la cellule cible, une synapse immunologique est formée et un trafic de vésicules cytolytiques vers le site de contact, fusionnent avec la membrane plasmique et libèrent leurs contenu.[27] Ces cellules deviennent chez ces patients hypersensibles et hypersécrétoires mais incapables de se dégranuler[25].

Bien que l’activation cellulaire est suivie d'une convergence et polarisation des lysosomes sécrétoires semblant normales pour les cellules notamment NK déficientes en LYST, les lysosomes élargis ne parviennent pas à passer à travers les mailles d'actine corticale à la synapse immunologique. Par le monitoring de la taille lysosomale de la densité de granzymes B avant et après la dégranulation, il a été observé une perte sélective importante des lysosomes sécrétoires pré-convergés après la dégranulation[25].

Ces lysosomes élargis ont une surface supérieure à 0,2 μm, correspondant à un diamètre au voisinage de 500 nm, indiquant une différence possible de la densité du maillage d'actine et la restriction physique de la dégranulation[25].

Cependant, un autre facteur contributif pourrait être la médiation par LYST en la modulation de la taille lysosomale pendant l'activation des cellules NK permettant ainsi de plus petites proportions de lysosomes géants à libérer au cours de la réponse effectrice, comme a été démontré pour la dégranulation des mastocytes[25].

Le SCH, affecte la sécrétion des lysosomes dans les cellules spécialisées. Bien que le défaut touche la plupart des cellules, entraînant une hypertrophie des lysosomes, pour les cellules non hématopoïétiques, l’altération fonctionnelle n’est pas aperçue. Cependant, pour les cellules hématopoïétiques la sécrétion des lysosomes ne se produit pas.

Ceci pourrait s’expliquer par plusieurs mécanismes:

Le récepteur de lymphocyte T (TCR) ; voie de signalisation ; doit être activé afin de produire l'augmentation de la concentration interne en calcium requise pour l'exocytose des lysosomes. Une fois le signal du TCR devient fonctionnel, les cellules SCH au repos pourraient se déclencher via le TCR et enchainent par la prolifération et la maturation. Le

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prochain événement à se produire est le mouvement des granules vers la membrane plasmique, de sorte qu'il soit à proximité du point de contact avec la cellule cible. Ce processus dépend des microtubules, mais il est possible que la grande taille des granules de sécrétion mutants empêche son mouvement dans le cytoplasme gênant ainsi son contact et donc sa fusion avec la membrane plasmique[28].

LYST étant le régulateur des événements membranaires de fusion et fission , ceci concorde avec des données suggérant que LYST interagit avec la protéine soluble de fixation du facteur sensible au récepteur N-éthylmaléimide (protéine SNARE) impliqué dans la fusion membranaire[29].

La dernière étape de la sécrétion est la fusion des granules avec la membrane plasmique. Comme un organite anormalement grand est formé dans les cellules mutantes, il a été proposé que la fusion membranaire pourrait être affectée[28].

Fait intéressant, au cours de la biogenèse des organites de sécrétion dans les cellules SCH nouvellement stimulées, on note initialement environ 50 granules M6PR (mannose-6-phosphate-receptor) positifs par cellule et ces cellules semblent identiques à celles de type sauvage.

Cependant, à mesure que la cellule SCH mûrisse, le nombre des granules diminuent d’environ un à trois M6PR négatif granules par cellule, contrairement aux cellules de type sauvage où le numéro initial est maintenu. Ceci suggère que, les lysosomes matures se forment, se fusionnent pour en produire moins, mais de plus grande taille[28].

Le modèle animal : Des troubles semblables à ceux du SCH humain surviennent chez de nombreuses espèces de mammifères, dont la plus connue et la plus étudiée est la souris beige. Le phénotype de la souris beige, longtemps considéré comme un homologue de l'homme SCH, correspond au SCH humain dans la plupart des aspects, sauf les mutants beiges, à savoir qu’aucun autre modèle animal du SCH développe des phases accélérées. Le gène humain en SCH a été cartographié sur le chromosome 1q42-q43 dans une région synténique au locus beige. Le gène LYST de la souris beige a été utilisé d’une part pour isoler le gène humain SCH, d’autre part pour caractériser les différentes mutations amenant au désordres pathologiques[21].Par conséquent, plusieurs études sont intéressées au variations du phénotype SCH en utilisant des souris à mutation LYST[30].

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2. Nature de granulation dans le syndrome de Chediak-Higashi

Les énormes granules des neutrophiles dans le SCH sont en effet des lysosomes anormaux. Ils proviennent des granules primaires azurophiles dans le promyélocyte qui s’élargissant au-delà de la taille normale, fusionnant pour former de grandes masses.

Ces inclusions irrégulières se développent précisément au cours du dernier stade promyélocyte et stade précoces myélocytes, cependant ce processus n'est pas terminé, même à maturité des cellules. La nature du développement suggère que les lysosomes géants du SCH pourraient avoir des membranes anormales, leurs affinité pour les colorants et les substrats vitaux et l’absence de fusion avec les vacuoles phagocytaires confirment cette possibilité.[31]

D’une autre part, la maturation en cas du SCH des lysosomes sécrétoires semblait être similaire à celle observée pour les CTL à phénotype sauvage. Ceci consolide donc les résultats montrant que ces lysosomes se forment normalement et subissent une maturation interne normale concernant les CTL à phénotype SCH, mais que, à mesure que la cellule mûrisse, ces organites subissent une fusion et ainsi forment ces inclusions géantes.[32]

3. Etude génétique

3.1 Séquençage du génome

Outre les manifestations cliniques et les examens de laboratoire, les études moléculaires sont également essentielles pour le diagnostic de cette maladie. Les mutations pathologiques du gène LYST, également connu comme CHS1 en 1q42.1–2 sont responsables de ce défaut[30].

LYST appartient à la famille BEACH (beige et Chediak-Higashi), définie par la présence d’un motif BEACH dans le C-terminal.[30] Il s’agit d’un gros gène avec 53 exons. Le transcrit du gène de 13,5 kb produit une protéine de 3 801 acides aminés d'un poids moléculaire de 430 Kd[18].

Le motif BEACH consiste en une séquence enrichie en WIDL suivie de plusieurs domaines WD-40 connus pour servir de plate-forme d'interaction protéine-protéine[30].

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Le N-terminal de LYST a plusieurs répétitions ARM / HEAT connues pour jouer un rôle dans les interactions membranaires.[30] À ce jour, différentes mutations de LYST associées au SCH ont été rapportés (Tableau II). Ces mutations sont localisées du nucléotide 118 à 11 173, principalement après le nucléotide 2 000 et en grande partie (75,6%) conduisant à des mutants tronqués de LYST (Tableau II)[30].

Figure 2: Architecture moléculaire du gène LYST[33].

A la base, 26 mutations du gène CHS1 ont été identifiées, notamment les délétions et insertions non-sens et faux-sens[34].

Sur les 26 mutations CHS1 décrites (Tableau II), 11 étaient des substitutions (7 non-sens, 4 faux-sens), 10 étaient de petites délétions, 4 étaient petites insertions, et une délétion importante[34].

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Tableau II: Aspect moléculaire des mutations LYST décrites jusqu’à l’année de 2005[34].

numéro ARNm Protéine EXON Référence

1 c.118-119 ins G A40fsX63 3 [35] 2 c.1467 del G E489fsX566 5 [36] 3 c.1897-1898 ins A K633fsX638 5 [37] 4 c.3310 C > T R1104X 6 [36] 5 c.9590 del A Y3197fsX3258 41 [37] 6 c.9590 del A R50X 3 [38] 7 c.3073-3074 del AA N1025fsX1030 6 [38] 8 c.3085 C > T Q1029X 6 [38] 9 c.2620 del T F874fsX898 6 [39] 10 c.5317 del A R1773fsX1785 17 [40] 11 c.7060-7066 del CTATTAG L2354fsX2369 25 [40] 12 c.7555 del T Y2519fsX2528 27 [40] 13 c.9107-9162 del 56 bp G3036fsX3051 38 [40] 14 c.9228-9229 ins TTCTTTCAGT K3077fsX3080 39 [40] 15 c.2454 del A K818fsX823 6 [41] 16 c.3434-3435 ins A H1145fsX1153 7 [41] 17 c.4052 C >G S1351X 11 [41] 18 c.4274 del T L1425fsX1426 12 [41] 19 c.4361 C >A A1454D 12 [41] 20 c.4688 G > A R1563H 13 [41] 21 c.5061 T > A Y1687X 16 [41] 22 c.5996 T > A V1999D 21 [41] 23 c.6078 C >A Y2026X 21 [41] 24 c.8428 G > A E2810K 32 [41] 25 c.8583 G > A W2861X 33 [41] 26 c.10395 del A K3465fsX3467 46 [41]

18

3.2 Les nouvelles mutations

Actuellement, 75 variantes pathogènes ont été identifiées dans l’ensemble du gène[18], cependant 63 mutations CHS1 / LYST ont été bien décrites dans la littérature[42], à savoir 31 substitutions (20 non-sens, 11 faux-sens), 19 délétions, 9 insertions et 4 sites d'épissage accepteurs[43].

Jusqu’à l’année de 2005, aucune mutation des sites d’épissage accepteurs dans CHS1 n'a été détectée, probablement parce que le dépistage a été effectué sur l'ADNc, avec lequel ce type de mutations en particulier à l'état hétérozygote, pourrait en être manqué[34].

Par la suite plusieurs mutations ont été rapportées tout type confondu avec différents mécanismes telles que la nouvelle forme autosomique récessive du composé CHS – R1104X / N2535KfsX2 hétérozygote dans LYST[30] avec la mutation récessive de R1104X dans LYST qui a été déjà rapportée[36], voir la N2535KfsX2 de LYST, conjointement avec R1104X, qui devrait donner lieu à une protéine de délétion, entrainant respectivement à un domaine tronqué ARM / HEAT et suppression du domaine PH-BEACH-WD de LYST des deux chromatides sœurs.[30] D’une autre part, la nouvelle variante homozygote (c.10010dupT) dans le gène LYST a été signalée, conduisant à une mutation type décalage de lecture de génome arrivant précocement à un codon stop (p.Ile3338TyrfsTer11)[44].

Les tableaux suivants représentent la sélection de variantes pathogènes LYST regroupant les différents types de mutations de CHS1, gravité de la maladie et effet sur la protéine CHS1 de patients détaillés dans la littérature jusqu’à l’année de 2019

19

Tableau III: Les mutations de LYST qui donnent la forme adulte du SCH[45].

Génotype Effet sur l'ARNm

de LYST ARNm protéine Réf Homozygote Non-sens/ frameshift c.5784 + 5G > T Site d'épissage accepteur [46]

Homozygote Faux-sens c.5996 T > A V1999D [41]

Homozygote Faux-sens c.9827_9832del6bp N3276_T3277del [47]

Hétérozygote Composite

Faux-sens c.10127A > G N3376S [48]

Non-sens/frameshift c.2413delG E805fsX806 Hétérozygote

composite

Faux-sens c.8428G > A E2810K [41]

Non-sens/frameshift c.4274delT L1425fsX1426 Hétérozygote

composite

Faux-sens c.4361C > A A1454D [41]

Non-sens/frameshift c.5061 T > A Y1687X Hétérozygote

composite

Faux-sens c.9925G > A G3309S [49]

Non-sens/frameshift c.1507C > T R503X

Hétérozygote Non-sens/frameshift c.8583G > A W2861X [41]

Hétérozygote Non-sens/frameshift c.148C > T R50X [38]

Hétérozygote Non-sens/frameshift c.3944-3945insC Q1847fsX1850 [50]

Homozygote Non-sens/frameshift c.3310C > T R1104X [36]

Homozygote Non-sens/frameshift c.575insT L192FfsX6 [51]

Homozygote Non-sens/frameshift c.575_576insT L192fsX197 [46]

Homozygote Non-sens/frameshift c.3310C > T R1104X [46]

Homozygote Faux-sens c.961 T > C C258R [52]

Homozygote Faux-sens c.4189 T > G F1397V [53]

20

Tableau IV:Les mutations LYST qui donnent la forme infantile du SCH[45].

Génotype Effet sur l'ARNm de

LYST

ARNm Protéine Réf

Homozygote Non-sens/frameshift c.1467delG E489fsX566 [36]

Homozygote Non-sens/frameshif

t

c.1899insA K633fsX638 [37]

Homozygote Non-sens/frameshift c.9590delA Y3197fsX3258 [37, 40,

51]

Homozygote Non-sens/frameshift c.3085C > T Q1029X [38]

Homozygote Non-sens/frameshift c.2620delT F874fsX898 [39, 40]

Homozygote Non-sens/frameshift c.10395delA K3465fsX3467 [41]

Homozygote Non-sens/frameshift

c.7060-7066del 7 bp

L2354fsX2369 [51]

Homozygote Non-sens/frameshift c.7555delT Y2519fsX2528 [40]

Homozygote Non-sens/frameshift

c.9106-9161del 56 bp

G3036fsX3051 [40]

Homozygote Non-sens/frameshift c.6078C > A Y2026X [41]

Homozygote Non-sens/frameshift c.5004delA G1668fsX1717 [51]

Homozygote Non-sens/frameshift c.5519delC S1840fsX1842 [51]

21

Homozygote Non-sens/frameshift c.11102G > T E3668X [54]

Homozygote Non-sens/frameshift c.5506C > T R1836X [2]

Homozygote Non-sens/frameshift c.7060-1G > A Site d'épissage

accepteur [46] Homozygote Non-sens/frameshift c.10551_1055 2del2 Y3517X [46] Homozygote Non-sens/frameshift c.5506C > T R1836X [46] Homozygote Non-sens/frameshift c.2374_2375d elGA D792fsX797 [46] Homozygote Non-sens/frameshift c.4508C > G S1483X [46] Homozygote Non-sens/frameshift c.5506C > T R1836X [46] Composite Hétérozygote Faux-sens c.2570C > G S857C [46]

hétérozygote Non-sens/frameshift c.9930delT F3310fsX3346

Composite hétérozygote Non-sens/frameshift c.1540C > T R514X [34] c.9893delT F3298fsX3304 Composite hétérozygote Non-sens/frameshift c.3622C > T Q1208X [55] c.11002G > T E3668X