L’AFIBRINOGENEMIE CONGENITALE : ASPECTS DIAGNOSTICS ET ACTUALITES THERAPEUTIQUES

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZAD Rachid

Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des

Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid

Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la

FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie(mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire.

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Décembre 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM

Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef * Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne

Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale

Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie Octobre 2010

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique

Décembre 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie

Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale

Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie

* Enseignants Militaires Février 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie

Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr.BENKIRANE Souad Hématologie

Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation

Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie

Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr.CHAIB Ali * Cardiologie

Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie

Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie

Pr.ERRGUIG Laila Physiologie

Pr.FIKRI Meryem Radiologie

Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr.IMANE Zineb Pédiatrie

Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie

Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique

Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique

Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr.RATBI Ilham Génétique

Pr.RAHMANI Mounia Neurologie

Pr.REDA Karim * Ophtalmologie

Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr.RKAIN Hanan Physiologie

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation

Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie

Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie

Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique

Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique

Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

Je dédie cette thèse à

A Allah

Tout puissant

Qui m’a inspiré

Qui m’a guidé dans le bon chemin

Je vous dois ce que je suis devenue

Louanges et remerciements

Pour votre clémence et miséricorde

A ceux qui me sont les plus chers

A ceux qui ont toujours cru en moi

A ceux qui m’ont toujours encouragée

À

FEU SA MAJESTÉ LE ROI

HASSAN II

À

SA MAJESTÉ LE ROI

MOHAMED VI

Chef Suprême et Chef d’Etat-Major Général

des Forces Armées Royales

Roi du MAROC et garant de son intégrité territoriale

À

SON ALTESSE ROYALE

LE PRINCE HÉRITIER

MOULAY EL HASSAN

À

SON ALTESSE ROYALE

LE PRINCE MOULAY RACHID

À

A

Monsieur le Général de Corps d’Armée

Abdelfattah LOUARAK

Inspecteur Général des FAR et Commandant de la Zone Sud

En témoignage de notre grand respect

A

Monsieur le Médecin Général de Brigade

Abdelhamid HDA

Professeur de Cardiologie.

Inspecteur du Service de Santé des Forces Armées Royales.

En témoignage de notre grand respect,

Et notre profonde considération

A

Monsieur le Médecin Colonel Major

EL MEHDI ZBIR

Professeur de Cardiologie

Directeur de l’HMIMV ŔRabat.

En témoignage de notre grand respect

Et notre profonde considération

A

Monsieur le Médecin Colonel Major

Abdelouahed BAITE

Professeur d’Anesthésie Réanimation

Directeur de l’E.R.S.S.M

En témoignage de notre grand respect

Et notre profonde considération

.

A

Monsieur le Médecin Colonel Major

Mohammed Abbar

Professeur d’urologie

Directeur de l’HMMI-Meknès.

En témoignant de notre grand respect

Et notre profonde considération

A

Monsieur le Médecin Colonel Major

Khalid SAIR

Professeur de chirurgie viscérale

Directeur de l’Hôpital Militaire Avicenne de Marrakech

En témoignant de notre grand respect

Et notre profonde considération

A

Monsieur le Médecin Colonel

RADOUAN ZAHNOUN

Commandant du groupement formation et instruction

ERSSM

En témoignant de notre grand respect

Et notre profonde considération

C’est avec beaucoup de fierté, d’accomplissement, et de soulagement

que je dépose cette thèse qui vient marquer la fin d’un long parcours

universitaire, et qui signe par le fait même le passage de mon rôle

d’étudiant à celui de professionnelle, ce qui représente une étape très

importante dans ma vie. C’est avec honneur que je porterai mon titre

de

À Ma grand-mère Rokaya

Je te remercie pour tes prières pour moi et pour ton soutien. Que ton âme

repose en paix, que dieu t’accorde sa miséricorde et t’accueille dans son vaste

paradis.

A MON CHER ONCLE AHMED

Mon conseiller, et ami fidèle, qui m’a assisté dans les moments difficiles et m’a

pris doucement par la main pour traverser ensemble des épreuves pénibles….

Je te suis très reconnaissant, et je ne te remercierai jamais assez pour ton

amabilité, ta générosité, ton aide précieuse.

A tous les membres de ma famille, petits et grands

Veuillez trouver dans ce modeste travail l’expression de mon

affection

À mes chèrs amis

Khalid Errouane ,Youssef Moutaouakil , Mouad Hmidane

,Yassine Ez-zaouy , Salah Eddine Ajeamoum, Anass Erroufi

,Hamza Bouras, Soufiane Kadiri ,Oussama Raqiq ,Ayoub

Essad , Abdelouahab Erraji, Hamid Laatiris Issam Erraoui,

Mustapha Chriqui, , Radia Mounir ,Rachida Gaougaou,

Khadija Lechheb , Hajar Zhar , Zineb, Amal Haour et Hind

Fakir.

Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous exprimer mon affection

et mes pensées, vous êtes pour moi des frères et sœurs et des amis sur qui je

peux compter.

En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs de tous les moments

que nous avons passés ensemble, je vous dédie ce travail et je vous souhaite

A MON TRES CHER PERE MOHAMED

De tous les pères, tu es le meilleur. Tu as été toujours un exemple pour moi par

tes qualités humaines, et ta persévérance. En témoignage d’années de

sacrifices, de sollicitudes, d’encouragement et de prières. Pourriez-vous

trouver dans ce travail le fruit de toutes vos peines et de vos efforts. En ce

jour, j'espère réaliser l'un de tes rêves. Aucune dédicace ne saurait exprimer mes

respects, ma reconnaissance et mon profond amour.

A MA TRES CHERE MERE AICHA

Source inépuisable de tendresse, de patience et de sacrifice. Ta prière et ta

Bénédiction m'ont été d'un grand secours tout au long de ma vie. Quoique je

puisse dire et écrire, je ne pourrais exprimer ma grande affection et ma

profonde reconnaissance. J'espère ne jamais te décevoir, ni trahir ta confiance

et tes sacrifices. Puisse Dieu tout puissant, te préserver et t'accorder santé,

longue vie et Bonheur.

A MES CHERS ET ADORABLE SŒURS

YOUSSRA l’aimable ma confidente et ma fidèle compagnante dans les

moments les plus délicats de cette vie mystérieuse.

Et SARA Ma Sœur que j’aime profondément. En témoignage de mon

affection fraternelle, de ma profonde tendresse et reconnaissance, je vous

souhaite une vie pleine de bonheur et de succès et que Dieu, le tout puissant,

vous protége et vous garde.

À Youness MOUTYA,Yassine ATBIB, Hamza EL

FADIL,et ma Tante KALTOUM:

Vous avez toujours fait preuve d’attachement, de sincérité, et de considération

envers ma personne. Je voudrais pouvoir vous apporter ici la chaleur de mon

affection et de mon amour.

Votre aide, votre générosité extrême, votre soutien, étaient pour moi une

source de

courage, de conscience et de patience. Puisse Dieu, le tout puissant, vous

combler de santé, de bonheur et vous procurer longue vie.

A tous les professeurs auprès de qui j’ai eu l’honneur

d’apprendre. A tous ceux qui ont participé de loin ou de près à

la réalisation de ce travail

A tous mes enseignants

A tous ceux qui ont contribué de près ou de loin à l'élaboration de ce

travail,

A tous ceux qui m'ont dispensée le savoir,

A tous ceux et celles qui me sont chers Et que j’ai involontairement

omis de Citer

A notre Président de Jury,

Mr.Abdelah DAMI

Professeur de Biochimie

à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat

C'est pour nous un grand honneur de vous avoir à la présidence de ce jury

malgré vos multiples responsabilités. Nous avons pour votre sérieux et votre

richesse d’enseignement et d’encadrement. Veuillez trouver, chèr maître, dans

ce modeste travail, l’expression de notre très haute considération et notre

profonde gratitude.

A notre Maître et Rapporteur de thèse

Mr.Azlarab MASRAR

Professeur d’Hématologie biologique à la Faculté de Médecine

de Pharmacie de Rabat

Vous m’avez fait le grand honneur d’accepter de me diriger dans ce travail

avec bienveillance et rigueur. Votre attachement au travail bien fait est l’objet

de ma considération. Votre amabilité, Votre dynamisme, votre dévouement

pour le travail et votre compétence ont suscité mon admiration. Vous n’avez

jamais lésiné ni sur votre temps ni sur votre savoir tout au long de ce travail.

Je garde un excellent souvenir de la qualité de l’enseignement que vous nous

avez prodigué. J’espère être digne de la confiance que vous avez placée en moi

en me guidant dans la vie personnelle, professionnelle et dans l’élaboration et

la mise au point de cette thèse. Qu’il me soit permis, Monsieur, de vous

exprimer ma profonde gratitude et mes sincères remerciements. Merci pour

votre gentillesse et votre totale disponibilité.

A notre Maître et Membre du jury,

Mme.Mona NAZIH

Professeur D’Hématologie

à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat

C’est pour nous un honneur et un grand privilège de vous avoir dans

notre jury de thèse.

Merci pour la simplicité que vous avez témoigné en acceptant de siéger

parmi notre jury de thèse. Veuillez trouver dans ce travail, l’expression de

notre gratitude et de notre grande estime

A notre Maître et Membre du jury,

Mme.Souad BENKIRANE

Professeur d’Hématologie

A la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat

Vous nous avez reçus avec beaucoup d’amabilité, nous en avons été touchés.

C’est pour nous un grand honneur de vous avoir dans notre Jury pour

juger notre travail.

Veuillez recevoir l’expression de ma reconnaissance et de mon respect.

Liste des

illustrations

LISTE DES ABREVIATIONS UTILISEES

AC : Anti corps

ADN : Acide Désoxyribonucléique ADP : Adénosine-Diphosphate ATIII : Antithrombine III ATP : Adénosine triphosphate

CIVD : Coagulation Intravasculaire Disséminée

FGA : Gène codant pour la chaine gamma du fibrinogène FGB : Gene codant pour la chaine beta du fibrinogène FT : Facteur Tissulaire

FVIIIC : Facteur VIII coagulant

FvW :RCo : Cofacteur de la Ristocétine du Facteur von Willebrand FvW : Facteur de von Willebrand

FvW:CB : Liaison du Facteur Von Willebrand au collagène FvW:FVIIIB : Liaison du Facteur Von Willebrand au facteur VIII GP : Glycoprotéine

Hb : Hémoglobine

HBc : Anticorps de l’hépatite B HBs : Antigène de l’hépatite B

HMW : High molecular weight

INR : International Normalized Ratio KDa : Kilo Dalton

LMW : Low molecular weight MMW : Medium molecular weight

PAI-1 : Inhibiteur de l’activateur du Plasminogène de Type 1 PAP : Plasmine-2 antiplasmine

PDF : Produits de Dégradation de la Fibrine PFC : Plasma Frais Congelé

PK : Prékallicréine PM : Poids Moléculaire

RER : Réticulum endoplasmique rugueux

TCA : Temps de Céphaline Activée TP : Taux de Prothrombine

t-PA : Activateur tissulaire du plasminogène TQ : Temps de Quick

TR : Temps de Reptilase TS : Temps de Saignement TT : Temps de Thrombine VHC : Virus de l’hépatite C VWF : Facteur Von Willebrand

LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Structure du fibrinogène selon Hall et Slayter en 1959 ... 4 Figure 2 : Différents fragments du fibrinogène ... 6 Figure 3 : Mécanisme de la synthèse de plasmine ainsi son intervention dans la

transformation de la fibrine en PDF ... 7

Figure 4 : Organisation du locus du fibrinogène ... 10 Figure 5 :Voies intrinsèques et extrinsèques de la coagulation et conversion du fibrinogène en

fibrine via la thrombine ... 11

Figure 6 : Schéma de l'interaction du fibrinogène (Facteur I) avec son récepteur plaquettaire

(GP IIb/IIIa) ... 13

Figure 7 : Schéma réactionnel de l'interaction du fibrinogène avec son récepteur plaquettaire.

... 13

Figure 8 : Voies intrinsèques et extrinsèques de la coagulation. ... 22 Figure 9 : Localisation du FGA dans le bras long du chromosome 4 position 28 ... 28 Figure 10 : Arbre généalogique d’une famille avec plusieurs membres atteints. ... 28 Figure 11 : Mécanisme moléculaire à l’origine de la mutation de 11kb sur FGA ... 30 Figure 12 : Représentation schématique des gènes FGA, FGB et GGF montrant les

mutations entraînant l’afibrinogénémie congénitale ... 31

Figure 13 : Orientation biologique pour le diagnostic d’un saignement récidivant chez

l’enfant ... 40

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I : Etude japonaise sur 14 cas d’afibrinogénémie montrant l’âge du diagnostic, la

consanguinité, et la présence de maladie hémorragique au sein de leur famille ... 25

TABLE DES MATIERES

INTRODUCTION ... 1 I- Rappel sur le Fibrinogène ... 3 II- Aspect Moléculaire du fibrinogène ... 4

1- Modèle structural ... 4 2- Variabilité moléculaire ... 7

III- Biosynthèse du Fibrinogène ... 9

1- Les gènes codent pour le fibrinogène ... 9 2- Mécanisme d'assemblage des 3 chaînes du fibrinogène ... 10 3- Régulation de la biosynthèse du fibrinogène ... 10 4- Fonctions et interactions du fibrinogène ... 11 4.1- Formation de la fibrine ... 11 4.2- Rôle du fibrinogène dans l’agrégation plaquettaire ... 12 4.3- Interaction du fibrinogène avec d'autres cellules et protéines ... 15 4.3.1- Interaction avec les facteurs du système fibrinolytique ... 15 4.3.2- Interaction avec les cellules endothéliales ... 15 4.3.3- Interaction avec les bactéries ... 15 4.4- Rôle du fibrinogène dans l’hémorhéologie ... 16

LES ANOMALIES LIÉES AU FIBRINOGÉNE ... 17 I- Les anomalies acquises ... 18

1- La coagulation intra-vasculaire disséminée ... 18 2- Les fibrinolyses primitives ... 18 3- Les maladies hépatiques ... 18

II- Les anomalies congénitales sauf l’afibrinogénémie ... 19

1- L’hypofibrinogénémie ... 19 2- La dysfibrinogénémie ... 19

L’AFIBRINOGÉNÉMIE CONGÉNITALE... 21 I- Epidémiologie ... 24

1- Fréquence ... 24 2- Morbidité et mortalité ... 24 3- Age ... 24 4- Sexe ... 26

II- Génétique ... 27 III- Aspects cliniques ... 33

1- Hémorragie cutané ... 33 2- Hémorragie cérébrale ... 34 3- Hémorragie intraoculaire ... 34 4- Hémorragie des muqueuses ... 35 5- Hémorragie intra-thoracique ... 35 6- Hémorragie intra-abdominale ... 35 7- Hémorragie intra-articulaires ou hémarthroses ... 36 8- Les Atteintes squelettiques ... 36 9- Symptômes thromboemboliques ... 36 10- Symptômes en cours de grossesse ... 37

IV- Aspects biologiques ... 39 V- Diagnostic biologique ... 40

1- Diagnostic positif ... 40 2- Diagnostic différentiel ... 42

VI- Aspects et perspectives thérapeutiques ... 43

1- Le sang total ... 43 2- Plasma frais congelé ... 43 3- Cryoprécipités ... 44 4- Concentrés de fibrinogène ... 44 4.1- Obtention du fibrinogène ... 45 4.1.1- Présentation du médicament ... 47 4.1.2- Informations thérapeutiques ... 47 4.1.2.1- Indications thérapeutiques ... 47 4.1.2.2- Posologie et mode d’administration ... 47

4.1.2.2.1- Posologie ... 47 4.1.2.2.2- Mode d’administration ... 48 4.1.2.3- Contre-indications ... 49 4.1.2.4- Mises en gardes spéciales et précautions particulières d’emploi ... 49 4.1.2.5- Interactions médicamenteuses ... 51 4.1.2.6- Grossesse et allaitement ... 51 4.1.2.7- Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ... 51 4.1.2.8- Effets indésirables ... 51 4.1.2.9- Surdosage ... 52 4.1.3- Informations pharmacologiques ... 52 4.1.3.1- Propriétés pharmacodynamiques ... 52 4.1.3.2- Propriétés pharmacocinétiques ... 52 4.1.3.3- Données de sécurité précliniques ... 52 4.1.4- Informations pharmaceutiques ... 53 4.1.4.1- Liste des excipients ... 53 4.1.4.2- Incompatibilités ... 53 4.1.4.3- Durée de conservation ... 53 4.1.4.4- Précautions particulières de conservation ... 54 4.1.4.5- Instructions concernant l’utilisation, la manipulation et l’élimination ... 54

CONCLUSION ... 56 RÉSUMÉS ... 58 RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... 62

1

2

L’afibrinogénémie congénitale est une maladie héréditaire très rare. Sa prévalence est de 1/1000000 et sa transmission se fait selon le mode autosomique récessif. Environ 150 familles ont été rapportées à travers le monde depuis la première observation publiée par deux médecins allemands Rabe et Salomon en 1920.

Cette maladie est due à un défaut au niveau du gène responsable de la synthèse du fibrinogène ou facteur I, à savoir le facteur de la coagulation qui est une protéine plasmatique synthétisée par les cellules hépatiques, et qui se transforme en fibrine lors de la coagulation, participant ainsi à l’hémostase.

Cette pathologie est caractérisée par des manifestations hémorragiques et son traitement repose sur la substitution par du fibrinogène.

Elle peut se révéler au stade néonatal par une hémorragie de gravité variable à la chute du cordon ombilical.

Si son diagnostic est facilement évoqué devant un sang incoagulable et un fibrinogène indosable, sa prise en charge est difficile se basant essentiellement sur l’administration du fibrinogène.

L’Objectif du travail :

Une partie importante de notre étude concerne le fibrinogène et ses différents mécanismes qui interviennent pour assure l’hémostase, ceci en vue d’établir une base rationnelle de notre compréhension de sa pathologie et de ses fondements biologiques, génétiques et thérapeutique.

3

I- Rappel sur le Fibrinogène

Le fibrinogène est une glycoprotéine complexe de 340 kDal, composée de trois polypeptides

alpha, bêta et gamma. Ces polypeptides sont synthétisés essentiellement par l’hépatocyte et

assemblés à l’intérieur de la cellule dans une molécule de structure hexamèrique par la formation de nombreux ponts disulfures entre les trois chaînes [1]

Le fibrinogène est une grosse glycoprotéine. Il s’agit de la troisième protéine la plus répandue dans le plasma, avec une concentration de 1,4 - 4 mg/ml. C’est une molécule multifonctionnelle douée de nombreuses activités biologiques dont les plus importantes sont, sans doute, celles qui lui confèrent un rôle essentiel dans le processus général de l'hémostase.

La conversion du fibrinogène en fibrine, qui est en fait la conclusion de la cascade de la coagulation plasmatique, ainsi que son rôle de cofacteur dans l'agrégation plaquettaire, lui valent cette place prépondérante au centre de l'hémostase.

Les diverses fonctions du fibrinogène sont étroitement liées à sa structure, et outre les sites de la molécule impliqués dans la fibrinoformation sensibles à l'action de la thrombine, et ceux impliqués dans l'agrégation plaquettaire, la structure du fibrinogène constitue le support d'importantes interactions avec d'autres cellules, protéines et molécules, élargissant ainsi et rendant encore plus complexe son rôle physiologique. [1]

4

II- Aspect Moléculaire du fibrinogène

1- Modèle structural

Sa structure à la fois globulaire et fibrillaire est bien décrite. En effet les méthodes de diffraction des rayons X en 1943 et d’hydrodynamique (mesure de la mobilité électrophorétique, des coefficients de sédimentation et de diffusion) en 1949 – 1957, ont fait émerger une structure d’ellipsoïde allongé : la molécule de fibrinogène est formée de trois domaines alignés, le domaine central E est un peu plus petit (5 nm de diamètre) que les deux distaux D (6 nm de diamètre), la longueur totale de la molécule est de 47,5 nm. Les trois domaines sont reliés entre eux par deux super-hélices révélées par diffraction. La masse molaire de la molécule est de 330 - 340 kDa. Les recherches en microscopie électronique réalisées par Hall et Slayter, sur des molécules de fibrinogène déshydratées, s’accordent avec le modèle précédent. [2,3]

Depuis sa formulation en 1959, le modèle original de Hall et Slayter a été à l'origine d'une recherche très féconde basée sur les diverses techniques de microscopie électronique et également sur des techniques physico-chimiques et immunochimiques. [4]

5

Ces études ont, pour leur grande majorité, confirme la conformation trinodulaire de la molécule du fibrinogène, qui jouit actuellement d'un large consensus. D'autant plus que ce modèle trinodulaire de Hall et Slayter épouse bien les différentes données et propriétés du fibrinogène, à savoir la structure en domaine, la sensibilité à l'action de la plasmine, la polymérisation en fibrine et les autres données structurales et fonctionnelles.

En 1964, trois chaînes peptidiques différentes, α, β, γ, de masse molaire comprise entre 48 et 70 kDa, sont isolées par électrophorèse. La masse molaire de ces chaînes suggère que le fibrinogène est un dimère composé de trois paires de chaînes regroupées en deux super-hélices.

La fragmentation enzymatique du fibrinogène par la plasmine et par le bromure de cyanogène en 1959 - 1971 apporte la preuve de cette structure trinodulaire en montrant un produit de dégradation intermédiaire asymétrique : le fragment Y (composé d’un domaine D encore attaché à un domaine E). [5,6,7]

Attaque du fibrinogène par la plasmine :

La plasmine, ainsi que d'autres enzymes protéolytiques (ex. trypsine) ont été utilisées pour étudier la structure du Fibrinogène.

La plasmine est une sérine-protéase qui attaque le fibrinogène au niveau de plusieurs liaisons arginine et lysine. Les sites d'action de la plasmine, tout comme la structure des différents produits de dégradation du fibrinogène (PDF) par la plasmine sont actuellement bien connus.

Les premiers fragments issus de cette attaque et les plus importants de taille sont les PDF X (PM 240 kDa) et Y (PM 150 kDa). X ne diffère du fibrinogène que par l'extrémité C-terminale des chaînes Aα, conserve encore la structure trinodulaire.

D et E, PDF tardifs, sont plus petits (D: 80-100 kDa et E: 50-60 kDa). Ils correspondent respectivement, en gros, aux domaines distal et central du fibrinogène. [8] (Figure 1)

6

7

Figure 3 : Mécanisme de la synthèse de plasmine ainsi son intervention dans la transformation de la fibrine en PDF[10]

2- Variabilité moléculaire

Le fibrinogène montre une grande hétérogénéité ou variabilité moléculaire. Trois principales espèces de fibrinogène ont été isolées et caractérisées dans le plasma normal. Elles sont classées selon leur poids moléculaire : HMW (High Molecular Weight Fibrinogen : 340kDA) MMW (Medium MW: 305kDa) et LMW (Low MW 270kDa) [11]

Cette différence de PM est causée par une variation de l'extrémité C-terminale des chaînes Aa du fibrinogène.

La fraction HMW contient des chaînes Aα intactes. La perte de la partie C-terminale d'une des deux chaînes Aα engendre le MMW.

Tandis que sa rupture au niveau des deux chaînes Aα génère le LMW.

D'autre part on a montré que MMW provient de la dégradation de HMW mais le mécanisme ainsi que les facteurs responsables de cette protéolyse restent inconnus. [12]

8

HMW, MMW et LMW représentent respectivement 70%, 26% et 4% du fibrinogène total. Leurs coagulabilités respectives sont : 90%, 92% et 80%.

Le fibrinogène humain est également hétérogène quant à la taille des chaînes. En effet, il existe deux populations circulantes de chaînes : A et B Différentes par la structure de la séquence C-terminale. Dans la chaîne A, les résidus 407-411 sont remplacés par une séquence de 20 acides aminés (Mosesson et al 1987). A est présente dans plus de 93% des molécules du fibrinogène [13, 14]

Il existe en plus une micro-hétérogénéité par polymorphisme génétique, et des variant normaux du fibrinogène peuvent ainsi être signalés chez certains individus de la population.

7 sites acides aminés sont supposés être polymorphiques dans la molécule du Fibrinogène, [15]

9

III- Biosynthèse du Fibrinogène

Le fibrinogène est synthétisé par les cellules parenchymateuses du foie. Environ 1,5 g de fibrinogène sont produits par jour. Le fibrinogène est une des protéines les plus abondantes dans le plasma, ses taux sont 2-4 g/1, sa demi-vie 4-5 jours. Le mégacaryocyte, précurseur des plaquettes sanguines, peut également synthétiser le fibrinogène. Les étapes qui conduisent à la synthèse et à l'assemblage de la molécule ont été partiellement étudiées.

1- Les gènes codent pour le fibrinogène

Les gènes responsables de la synthèse du fibrinogène sont situés sur le tiers distal du bras long du chromosome 4, et il y a une copie unique pour chacun des 3 gènes des 3 chaînes polypeptidiques, ces dernières étant synthétisées séparément.

La molécule, principalement synthétisée par les hépatocytes, est un hexamère constitué de deux copies de trois chaînes polypeptidiques, Aα, Bβ et γ (Figure 4), chacune codée par un gène distinct, FGA, FGB et FGG, respectivement [16]. Les trois gènes se situent dans une région d’approximativement 50 kb sur le chromosome 4 (Figure 4). L’assemblage des chaînes se déroule de manière séquentielle dans le réticulum endoplasmique, avec la formation de complexes intermédiaires (Aαγ) ou (Bβγ), l’ajout d’une troisième chaîne (Bβ ou Aα, respectivement), et la dimérisation des trimères pour former l’hexamère (AαBβγ)2.

Celui-ci est ensuite transporté vers l’appareil de Golgi où il subit de nombreuses modifications post-traductionnelles, telles que phosphorylation, hydroxylation, etc[17].

Les chaînes Bβ et γ présentent à leur extrémité carboxy-terminale un domaine globulaire homologue (βC et γC, respectivement), conservé dans diverses protéines (telles que les angioprotéines) chez plusieurs espèces animales. Ces domaines homologues, composés d’environ 250 acides aminés, sont connus sous le nom de FReD

10

L'organisation du locus des gènes du fibrinogène est schématisée dans la Figure 4.

Figure 4 : Organisation du locus du fibrinogène [9]

Ce schéma résume l'ensemble des informations obtenues à ce jour, chez l'homme. Les gènes codant pour chaque chaine peptidique sont organisés selon une orientation γ-α-ß sur une portion réduite du chromosome 4. Des séquences promotrices ont été identifiées pour les gènes et ß. Des séquences homologuessont également présentées aux positions -334,- 392 et - 1 65 des gènes γ, α et ß respectivement.

2- Mécanisme d'assemblage des 3 chaînes du fibrinogène

Les 3 chaînes polypeptidiques, synthétisées séparément, sont assemblées dans le Réticulum Endoplasmique Rugueux (RER) en structure dimérique : le fibrinogène.

Les modalités d'assemblage ne sont pas encore connues. Un modèle qui a été proposé récemment prévoit que le point de départ est constitué par les chaînes Bß encore incomplètes et attachées aux polysomes. Les chaînes Aα et γ préformées se combinent indépendamment aux chaînes Bß en cours de formation.

Les complexes ainsi formés Bß - Aγ et Bß –γ passent au réticulum endoplasmique pour s'associer à d'autres chaînes Aα et γ, conduisant à la formation ultérieure de la structure dimérique du fibrinogène. On conçoit bien dans ce modèle que le facteur limitant dans la biosynthèse du fibrinogène est la chaîne Bß. [18]

3- Régulation de la biosynthèse du fibrinogène

La biosynthèse du fibrinogène peut être stimulée par la défibrination, par certaines hormones et analogues (Dexamethasone) et également lors de la réaction de la phase aigue. Une voie de feed-back est contrôlée par l'Hépatocyte Stimulating Factor (HSF) qui est également responsable de l'augmentation des taux des autres protéines de la phase aigue.

11

Les produits de dégradation du fibrinogène / Fibrine (PDF), essentiellement D et E, constituent un stimulus important de cette biosynthèse. [19, 20, 21]

La biosynthèse du fibrinogène peut être perturbée dans certaines atteintes hépatiques chroniques ou aigues mais également lors des anomalies héréditaires:

· Anomalies quantitatives du fibrinogène qui peuvent affecter le contrôle génétique de cette biosynthèse : hypofibrinogénémie et afibrinogénémie congénitale

· Anomalie qualitative : dysfibrinogénémie

4- Fonctions et interactions du fibrinogène

La structure ainsi que la conformation de la molécule du fibrinogène constituent le support et la base des nombreuses et importantes activités physiologiques de la protéine.

4.1- Formation de la fibrine

La conversion du fibrinogène, protéine soluble, en fibrine, polymère insoluble, est de loin la fonction la plus importante et la conclusion d'une cascade d'événements et de réactions faisant intervenir au moins deux voies et de nombreuses enzymes et facteurs, C'est la coagulation plasmatique Figure 5.

Figure 5 :Voies intrinsèques et extrinsèques de la coagulation et conversion du fibrinogène en fibrine via la thrombine[10]

12

4.2- Rôle du fibrinogène dans l’agrégation plaquettaire

L’interaction du fibrinogène avec les plaquettes sanguines est un autre aspect important de son rôle dans l'hémostase.

Les plaquettes sanguines jouent un rôle fondamental dans l'hémostase et particulièrement à la phase primaire.

L'hémostase primaire regroupe l'ensemble des événements et réactions qui concourent à la formation du clou hémostatique au niveau du site de la lésion vasculaire. Elle nécessite l'adhésion des plaquettes circulantes aux structures sous-endothéliales, suivie de leur activation et de la libération du contenu de leurs granules et finalement leur agrégation. Les plaquettes sanguines peuvent agréger en réponse à une grande variété de stimuli dont les plus importants sont : ADP, collagène, thrombine, acide arachidonique, épinephrine....

L'agrégation plaquettaire est un phénomène actif qui nécessite la présence de cations divalents : Ca++ et Mg+. Le rôle du fibrinogène dans l'agrégation plaquettaire a suscité beaucoup d'intérêt de la part des chercheurs dans ce domaine.

En effet les études sur le mécanisme de l'agrégation plaquettaire ont permis de montrer le rôle important et essentiel du fibrinogène dans la réaction plaquettaire.

Ainsi, on a pu constater un défaut d'agrégation des plaquettes de sujets afibrinogénémiques. L'addition de fibrinogène purifié restaure l'agréabilité plaquettaire.

De leur côté Peerschke et al (1980) ont montré une contre relation entre l'agrégation plaquettaire et la liaison du fibrinogène avec les plaquettes. Ils ont en outre confirmé la nature spécifique et saturable de l'interaction fibrinogène-plaquettes sanguines.

Cette interaction est rendue possible grâce à la présence de sites spécifiques du fibrinogène au niveau de la membrane plaquettaire.

13

Figure 6 : Schéma de l'interaction du fibrinogène (Facteur I) avec son récepteur plaquettaire (GP IIb/IIIa)[10]

Figure 7 : Schéma réactionnel de l'interaction du fibrinogène avec son récepteur plaquettaire. [9]

La nature précise de ces sites a également été étudiée : On a donc pu montrer que les plaquettes thrombasthéniques montrent une diminution marquée de la liaison avec le fibrinogène, se traduisant par un défaut d'agrégation après stimulation par l'ADP.

14

Ces auteurs ont suggéré que ces plaquettes thrombasthéniques, qu'on sait par ailleurs déficitaires en complexes glycoprotéiques GP IIb/IIIa, présentent un défaut au niveau des sites de liaison avec le fibrinogène.

Il a été montré, enfin, que le complexe GP IIb/IIIa qu'ils ont purifié, contient le récepteur plaquettaire du Fibrinogène.

Les récepteurs plaquettaires du fibrinogène ne sontpas disponibles sous conditions physiologiques normales.

Le complexe GP IIb / IIIa n'est, en fait, assemblé que lors de l'activation des plaquettes sanguines circulantes par l'ADP et autres stimuli de l'agrégation plaquettaire.

Quant aux sites d'Interaction avec les plaquettes au niveau de la molécule du fibrinogène, ils sont situés principalement au niveau du décapeptide γ400 - γ411, mais aussi au niveau de la séquence Arg - Gly- Asp de la chaîne α.

Un compartiment séparé du fibrinogène existe normalement dans les granules α des plaquettes sanguines. Ce fibrinogène plaquettaire est libéré lors de l'activation plaquettaire induite par la thrombine ou le collagène. Il a été montré que le fibrinogène plaquettaire purifié supporte aussi efficacement l'agrégation plaquettaire que le fibrinogène plasmatique.

Plusieurs autres protéines adhésives partagent, à des degrés variables, avec le fibrinogène, ses propriétés d'adhésion aux plaquettes. Ainsi le complexe GP IIb/IIIa lie, à côté du fibrinogène, le facteur de Willebrand (VWF), la fibronectine et la thrombospondine.

Ces observations suggèrent un rôle pour ces protéines dans l'agrégation Plaquettaire d'autant plus qu'il a été montré que l'agrégation des plaquettes peut avoir lieu, et ce malgré l'absence totale du fibrinogène plasmatique et plaquettaire, particulièrement celle induite par la thrombine. Une étude menée en (1986) a confirmé ces observations. Ces auteurs sont par ailleurs démontré que l'agrégation résiduelle observée chez trois sujets afibrinogénémiques est dépendante de l'interaction du VWF avec le même complexe GP IIb/IIIa récepteur du fibrinogène. [22]

15

4.3- Interaction du fibrinogène avec d'autres cellules et protéines

A côté de sa double fonction dans l'hémostase, comme substrat de la thrombine et cofacteur de l'agrégation plaquettaire, le fibrinogène montre des Interactions avec d'autres protéines et cellules avec d'importantes conséquences biologiques.

4.3.1- Interaction avec les facteurs du système fibrinolytique

Le fibrinogène et la fibrine lient le plasminogène, précurseur de la plasmine, et également l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA), probablement pour assurer, d'une part une fibrinolyse limitée au site de dépôt du caillot, et d'autre part en raison de l'inactivation rapide de la plasmine par l'inhibiteur circulant alpha-2-antiplasmine.

Les sites concernés par l'interaction avec le plasminogène sont appelés sites de fixation de lysine.

4.3.2- Interaction avec les cellules endothéliales

Les cellules endothéliales forment une surface vasculaire non thrombogène. Lors de la lésion vasculaire la fibrine s'accumule au niveau du site de rupture de cette tunique et sa masse assure l'occlusion du défaut pariétal.

Il a été montré que le fibrinogène se lie de façon spécifique à la cellule endothéliale, de même qu'il induit sa migration en culture. Et on a suggéré que le mode de liaison entre le fibrinogène et la cellule endothéliale serait comparable à celui entre fibrinogène et plaquettes sanguines : Un complexe glycoprotéique de la cellule endothéliale homologue du complexe GP IIb/IIIa des plaquettes sanguines, ainsi que la séquence C-terminale de la chaîne γ du fibrinogène seraient impliqués dans cette interaction. [23]

4.3.3- Interaction avec les bactéries

Le fibrinogène a la particularité unique parmi les autres protéines plasmatiques d'agglutiner (clump) certaines souches de staphylocoques aureus. [24]

Particularité, par ailleurs mise à profit pour le dosage du fibrinogène, des monomères de fibrine ou encore de certains PDF (X et Y) dans les staphylo clumping tests.

D'autre part le fibrinogène joue un rôle important comme cofacteur de l'interaction des plaquettes avec le staphylocoque aureus.

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Il a été observé une agrégation plaquettaire irréversible en réponse à ce microorganisme qui est régulièrement piégé à l'intérieur des agrégats plaquettaires. [24, 25, 26]

Ce phénomène est sensiblement diminué chez des sujets afibrinogénémiques.

4.4- Rôle du fibrinogène dans l’hémorhéologie

Le sang est un liquide non Newtonien. Il présente deux phases, cellulaire et plasmatique.

Le fibrinogène joue un rôle prépondérant dans la rhéologie du sang. Il influence de façon directe la viscosité du plasma qui est fonction du taux du fibrinogène. [27]

Le fibrinogène marque également la phase cellulaire du sang, les études ont montré que le fibrinogène s'adsorbe à la membrane des hématies et qu'il joue un rôle important dans la formation des rouleaux (réseaux tridimensionnels d'agrégats des hématies).

Ce phénomène affecte à son tour les caractéristiques rhéologiques du sang et présente un intérêt majeur dans le test de la vitesse de sédimentation (VS). Le fibrinogène jouit donc d'une importance particulière dans les anomalies hémo-rhéologiques, anomalies le plus souvent associées aux maladies cardiovasculaires. [28]

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LES ANOMALIES

LIÉES AU

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I- Les anomalies acquises

1- La coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD)

L’activation de la coagulation, par des lésions de l’endothélium vasculaire mettant à nu la membrane basale des vaisseaux ou par une libération de facteur tissulaire dans la circulation, aboutit à la formation de thrombine qui dépasse les possibilités d’inhibition par les antithrombines physiologiques.

Il en résulte une induction anarchique de la coagulation avec formation de micro-thromboses disséminées entrainant une augmentation de la consommation des facteurs de la coagulation et des plaquettes ainsi qu’une fibrinolyse réactionnelle et un syndrome hémorragique grave.

2- Les fibrinolyses primitives

La fibrinolyse est souvent secondaire à une CIVD mais cependant elle peut être primitive au cours des insuffisances hépatiques, au cours d’interventions chirurgicales ou de lésions traumatiques.

3- Les maladies hépatiques

Le déficit en fibrinogène est dû à une insuffisance hépatocellulaire. Ce déficit est d’autant plus profond que l’insuffisance hépatique est sévère.