D é fi ni ti on d e l a r é po ns e i nf la m m a to ir e O ri gi ne E x og è ne

L A R E A C T I O N IN F L A M M A T O IR E

Filière SVI Semestre 4 (S4) Module de Biologie Humaine M 16.1 Élément d’Immunologie -Hématologie

UniversitéMohammed V-Agdal Facultédes SciencesDépartement de Biologie Laboratoire de Biochimie -Immunologie 2004-2005 TD d’Immunologie -1- Pr. SaaïdAMZAZI

REACTION INFLAMMATOIRE A.DEFINITION B. PHASE D'INITIATION 1. Cause traumatique 2. Cause Infectieuse C. PHASE D'AMPLIFICATION 1. Afflux des cellules 1. 1. Les molécules d'adhérence 1.2. Les facteurs chimiotactiques 2. Activation des cellules 3. Les médiateurs préformés 3.1 Les amines vasoactives 3.2 Les protéases 4. Les médiateurs néoformés 4.1 Les chémokineset les cytokines 4.1.1 Effets pro-inflammatoires 4.1.2 Effets anti-inflammatoires 4.2. Les médiateurs lipidiques 4.3 Les radicaux libres oxygénés et nitrés D. PHASE DE REPARATION 1. Résolution totale 2. Résolution partielle

Réponse locale physiologique d’un tissu àune agression Lésions cellulaires inflammation réparation Effets bénéfiques:destruction de l’agresseur (bactéries), limitation des dégâts Effets néfastes:destruction du tissu (nécrose, abcès, fistule), cicatrices

L a r é a ct io n in fl a m m a to ir e

L a r é a ct io n in fl a m m a to ir e

Estunmécanismenon spécifiquededéfensede l’organismevis àvis d’uneagression oud’un agentagresseur: physique, chimique, bactérien, viral, immunologique, etc… Se traduit par des évènements moléculaires et cellulaires simultanés, explosifs qui aboutissent àl’activation des macrophages au niveau de la zone agressée

I nf la m m a ti on s: c a us e s • in fe ct io ns ( b ac té ri e s, v ir us e tc .) • ré ac ti on s d ’h yp e rs e ns ib il it é (p ar as it e s, t ub e rc ul os e ) • ag e nt s ph ys iq ue s (t ra um at is m e s, ir ra d ia ti on , ch al e ur , fr oi d e ur ) • pr od ui ts c h im iq ue s to x iq ue s ou co rr os iv e s • is ch é m ie : né cr os e ( in fa rc tu s)

D é fi ni ti on d e l a r é po ns e i nf la m m a to ir e O ri gi ne E x og è ne

(infection)

E nd og è ne

(Réactions d’Hypersensibilité)

S ig na l d e d a ng e r R é po ns e

LocaleAiguëou chronique(ex: Plaie infectée) Générale Suraiguë (ex: Choc septique)

Adaptée Défense / Réparation Inadaptée Maladies inflammatoires 3 séquences d’événements 1. Phase d’initiation(vasculaire) 2. Phase d’amplification(cellulaire) 3. Phase de résolution efficace ou inefficace Signes LocauxSignes Généraux Douleur, rougeur, chaleur, OedèmeFièvre, amaigrissement, asthénie

D ur é e

jourssemainesmois AigüeSubaigüeChronique

M a ni fe st a ti on s d ’u ne in fl a m m a ti on a ig ue • ro ug e ur ( ru b or ) • ch al e ur ( ca lo r) • d ou le ur ( d ol or ) • tu m é fa ct io n (t um or ) • pe rt e d e f on ct io n

L a r é a ct io n in fl a m m a to ir e

Débute dans le tissu interstitiel et est suivie d’une amplification avec mise en œuvre des cellules effectrices et médiatrices de l’inflammation Les macrophages activés dans la zone agressée induisent la libération de cytokines (IL-1, IL-6 et TNFαααα) par les macrophages, fibroblastes etc…

L a r é a ct io n in fl a m m a to ir e

Les cytokines et en particulier l’IL-6induisentla synthèsehépatiquemassivedecertaines protéines qui vont se diriger vers le foyer inflammatoire et s’y concentrer pourassurer leurfonctionbiologique (antiprotéase, régénération tissulaire etc…) Une des conséquences est la perturbation de l’équilibre protidique plasmatique

Macrophages activés Libération d’IL-1 et de TNFαααα HyperleucocytoseActivation des lymphocytes T Synthèse d’IL-6 / ≠types cellulaires Synthèse hépatique des protéines de l’inflammation Perturbation de l’équilibre protidique du plasma

Migration des protéines vers le foyer inflammatoire

Lésion tissulaire

R é su m é d e l a ré po ns e i nf la m m at oi re a ig ue

1.Phénomènes vasculaires -Augmentation du flux sanguin vers la région lésée -Augmentation de la perméabilitévasculaire -Œdème et exsudat 2.Phénomènes cellulaires -Adhésion àla paroi vasculaire de neutrophiles (en premier lieu) -Transmigration de l’endothélium -Migration vers la lésion sous la direction de chimiokines -Phagocytose -Destruction de l’agent responsable de la lésion (microorganisme), lésions tissulaires, apoptosedes neutrophiles

I nf la m m a ti on a ig ue : R é a ct io n va sc ul a ir e R é a ct io n ce ll ul a ir e M é d ia te ur s I ll us tr a ti on

R é a ct io n va sc ul a ir e • co ns tr ic ti on a rt é ri ol ai re b rè ve • d il at at io n d e s ca pi lla ir es • d il at at io n ar té ri ol ai re • e nd om m ag e m e nt d e l ’e nd ot h é li um : pe rt e d ’é ta nc h é it é e t fu it e d es li qu id e s (œ d è m e )

La réaction inflammatoire: Evénementmicrocirculatoire avec un rôle important pour les cellules inflammatoires

D é m a rr a ge d e l a r é a ct io n d ’in fl a m m a ti on a ig u • tr oi s pr oc e ss us

–changement du calibre des vaisseaux et du flux sanguin –augmentation de la perméabilitévasculaire et accumulation des liquides dans la tissu –émigration des cellules et formation d’un exsudat cellulaire

O e d èm e • in fl am m at oi re – e x su d at

•liquide •proteïnes(fibrine) •cellules (leucocytes)

• no n- in fl am m at oi re – tr an su d at

•liquide

L ’e x su d at

C om po sa nt e c el lu la ir e • pr in ci pa le m e nt n e ut ro ph il e s • m ar gi na ti on • ro ul e m e nt • ad h é si on l e uc oc yt e s- ce ll ul e s e nd ot h él ia le s • m ig ra ti on ( d ia pé d è se )

L e s pr in ci pa ux a ct e ur s

E m ig ra ti on d e s le uc oc yt e s

Chimiotactisme et diapédèse

Chimiotactisme et diapédèse Phagocytose

M ar gi na ti on le uc oc yt ai re

Pr oc e ss us d e r e cr ut e m e nt d e s le uc oc y te s a ux s it e s d e s lé si on s ti ss ul a ir e s

m. basale

endothélium

neutrophile

E ta t d e re p o s

Slex LFA-1 en conformation de basse affinité

Pr oc e ss us d e r e cr ut e m e nt d e s le uc oc y te s a ux s it e s d e s lé si on s ti ss ul a ir e s

m. basale

Endothélium activé Lésion, p.ex. infection bactérienne, nécrose et debriscellulaires

MacrophagesMacrophages

Interleukin-1; TNF-alpha

Pr oc e ss us d e r e cr ut e m e nt d e s le uc oc y te s a ux s it e s d e s lé si on s ti ss ul a ir e s

m. basale

Endothélium activé Lésion, p.ex. infection bactérienne

MacrophagesMacrophages

Interleukin-1; TNF-alpha

Pr oc e ss us d e r e cr ut e m e nt d e s le uk oc y te s a ux s it e s d e s lé si on s ti ss ul a ir e s

m. basale Lésion, p.ex. infection bactérienne MacrophagesMacrophages

Interleukin-1; TNF-alpha

IL-8IL-8

ICAM-1

Pr oc e ss us d e r e cr ut e m e nt d e s le uc oc y te s a ux s it e s d e s lé si on s ti ss ul a ir e s: i m m ob il is a ti on

m. basale Lésion, p.ex. infection bactérienne MacrophagesMacrophages

Interleukin-1; TNF-alpha

IL-8IL-8

ICAM-1 LFA-1 en conformation àhaute affinité

Pr oc e ss us d e r e cr ut e m e nt d e s le uc oc yt e s au x s it e s d e s lé si on s ti ss ul ai re s: r é tr ac ti on e nd ot h é li al e e t d é b ut d e d ia pé d è se

m. basale Macrophages et cellules stromalesactivées

IL-8IL-8

ICAM-1 LFA-1 en conformation àhaute affinité Facteurs chimiotactiques

Migration transendothelialedes neutrophiles: Cytoplasme cellule endothéliale

pecam(CD31) Intégrineavb3 cadhérine caténines

Espace intercellulaire Espace intercellulaire PECAM (CD31) Intégrineavb3 cadhérinecaténines

ICAM-1LFA-1 MAC-1 MMP

Migration transendothelialedes neutrophiles Cytoplasme cellule endothéliale

PECAM-1 (CD31) Intégrineavb3 cadhérine caténines

Espace intercellulaire Matrice extracellulaire

avb3 PECAM-1 LFA-1 MAC-1

A ct iv at io n d e s po ly nu cl éa ir e s • le s fr ag m e nt s F c d e s im m un og lo b ul in e s • C 5 a, C 3 b • le uk ot ri è ne B 4 • T N F α • pe pt id es c h im io ta x iq ue s d é ri vé s d e s b ac té ri e s

C on sé qu e nc e s d e l ’a ct iv at io n d es n e ut ro ph il e s

Production des métabolites de l’acide arachidoniquesuite àl’activation de la phospholipaseA Dégranulationet secretiondes enzymes lysosomialeset activation de la production des radicaux libres d’oxygène Modulation de l’expression et la fonction des molécules d’adhésion

C h im io ta x ie • m é d ia te ur s e x og è ne s

»peptides chimiotaxiquesdérivées des bactéries »lipides des membranes endommagés (LPS)

• m é d ia te ur s e nd og è ne s

»complément (C5a) »chémokines(IL-8) »dérivés de l’acide arachidonique(LTB4)

A ct iv it é b ac té ri ci d e d e s le uc oc yt e s • ra d ic au x l ib re s d ’o x yg èn e • h yd ro la se s ly so so m al e s • pr ot é in e s b ac té ri ci d e s • d éf e ns in e s • la ct of e rr in e • ly so zy m e • pr ot é in e s b ac té ri ci d e s d e s é os in op h il e s

E nd om m ag e m e nt d u ti ss u pa r la ré ac ti on d ’in fl am m at io n • ra d ic au x l ib re s

•passent par les membranes cellulaires intactes •initient la peroxydationdes lipides •réagissent avec l’ADN •oxydent les groupes sulfhydriques des protéines •dégradent les composants de la matrice extracellulaire

• li b é ra ti on e x tr ac e ll ul ai re d e s pr ot é as e s ly so so m al e s

M é d ia te ur s • am in e s va so ac ti ve s (h is ta m in e ) • pr ot é as e s pl as m iq ue s

–complément –système de coagulation (facteur Hageman, plasmine) –système kinine(bradykinine)

• m é ta b ol it e s d e l ’a ci d e a ra ch id on iq ue (p ro st ag la nd in e s, l e uk ot ri è ne s) • PA F ( ac ti va te ur d e s pl aq ue tt e s) • cy to ki ne s (m on ok in e s, l ym ph ok in e s, C S F , IL )

L e s cy to ki ne s

•Cytokines qui règlent la fonction lymphocytaire: IL-2, IL4, IL-10, TGF-beta •Cytokines impliquées dans l’immuniténaturelle: TNF-α, IL-1, IL-6, interférons de type 1 (INF-α, IFN-β) •Cytokines qui activent les cellules inflammatoires: IFN-γ, TNF-α, TNF-b, IL-5, IL-10, IL-12 •Cytokines qui stimulent l’hématopoièse: IL-3, IL-7, GM- CSF, G-CSF, stem cellfactor.

IL1/TNF

Réactions de la phase aigue: Fièvre Sommeil Diminution de l’appétit Augmentation des protéines de la phase aigue Effets hémodynamiques (choc) neutrophilie

Effets sur l’endothélium Augmentation de l’adhésion des leucocytes Augmentation de la synthèse des PG Diminution de l’anticoagulation Augmentation de IL-1, IL-8, IL-6, Effet sur les fibroblastes Augmentation de la proliferation Augmentation de la synthèse du collagène Augmntationde l’activitédes collagénases Augmentation des protéases Augmentastionde la synthèse de la PGE

Effet sur les leukocytes Augmentation de la synthèse des cytokines

L e s ch é m ok in e s

Famille de protéines de 8-10 kDqui activent et attirent différents types de leukocytes

A m in e s va so ac ti ve s • o ri g in e c e llu la ir e ( m a s to c y te s e t p la q u e tt e s ) • h is ta m in e ( m a s to c y te s ) • s e ro to n in e (p la q u e tt e s ), l ib é ré a p rè s s ti m u la ti o n p a r P A F

L e s ys tè m e k in in e • pe pt id es v as oa ct iv e s (k in in og è ne s) li b é ré s pa r l’a ct iv it é d es p ro té as e s (k al li kr éï ne s) • b ra d yk in in e e st l a pl us i m po rt an te , im pl iq ué e d an s

•la dilatation vasculaire •la douleur

• ka ll ik ré ïn e ac ti ve é ga le m e nt l e fa ct e ur H ag e m an

C oa gu la ti on e t fi b ri no ly se • le s d e u x s o n t a c ti v é s p a r le fa c te u r H a g e m a n (X II ) a c ti v é • s o n t n o rm a le m e n t e n é q u ili b re • m o lé c u le s i m p o rt a n te s :

–fibrinogène –fibrine –trombine –plasminogène –plasmine

M é ta b ol it e s d e l ’a ci d e ar ac h id on iq ue • pr ov ie nn e nt d es p h os ph ol ip id es m e m b ra na ir e s pa r l’a ct iv it é d e s ph os ph ol ip as e s

–inhibépar les corticostéroides

• vo ie 5 -l ip ox yg én as e le uk ot ri è ne s • vo ie c yc lo -o x yg é na se th ro m b ox an e A 2 e t le s pr os ta gl an d in es

–inhibépar les inhibiteurs COX1 (aspirine, indométhacine) et COX2

L e s p la q u e tt e s

P A F • e ff e ts m a je u re s : – v a s o d ila ta ti o n – p e rm é a b ili té v a s c u la ir e a u g m e n té e

V a ri a nt e s d V a ri a nt e s d ’ ’ un e i nf la m m a ti on un e i nf la m m a ti on a ig u a ig u ë ë

•classique •sans neutrophiles (infections virales) •allergique (éosinophiles) •séreuse (brûlures) •catarrale(surfaces mucosales) •fibrineuse •nécrosante (bactéries virulentes) •membraneuse (diphtérie, clostridiumdifficile) •suppurative (bactéries pyogéniques) •phlegmoneuse

C om pl ic a ti on s a ig ue s

•oedème •larynx •cerveau •libération dans la circulation sanguine des médiateurs •chocseptique •extensionlocale •phlegmon •pneumonie lobaire •nécrose des tissus •gangrène •abcès

S S é é qu e ll e s d qu e ll e s d ’ ’ un e i nf la m m a ti on a ig u un e i nf la m m a ti on a ig u ë ë • ab cè s • fi st ul e • e m py è m e • ph le gm on • in fl am m at io n ch ro ni qu e

M an if e st at io ns s ys té m iq ue s • fi è vr e

–pyrogènes endogènes: •IL-1 (induit IL-6) •TNFα

• le uc oc yt os e

–neutrophiles, éosinophiles, lymphocytes

• le uc op é ni e ( ra re ) • pr ot é in e s d e p h as e a ig ue ( C -r e ac ti ve pr ot e in , S A A , co m pl é m e nt )

–augmentation de la VS

M an if e st at io ns s ys té m iq ue s • ch oc ( se pt iq ue ) – b ac té ri é m ie ( pl ut ôt l e s G ra m - ) – li b é ra ti on d e s e nd ot ox in e s (L PS ) d an s la ci rc ul at io n; c e ci s ti m ul e l a li b é ra ti on sy st é m iq ue d e T N F a, I L -1 , IL -6 – N O i nd ui t un e v as od il at at io n gé né ra li sé e • d éf ai lla nc e m ul ti o rg an e

In fl a m m a ti o n s é re u s e : b rû lu re s

E n te ri te p s e u d o m e m b ra n e u s e

In fl a m m a ti o n c a ta rr h a le : tr a c h é o b ro n c h it e

B ro n c h o p n e u m o n ie

P le u ri te f ib ri n e u s e

Péricardite fibrineuse

B ro n c h o p n e u m o n ie p h le g m o n e u s e

Abcès pulmonaire

la luette

l’épiglotte Œdème du larynx: risque d’étouffement

G a n g rè n e h u m id e

Gangrène du pied sur ischémie chez un patient diabétique