Infectología Pediátrica (AEP-SEIP) sobre el tratamiento de las infecciones por bacterias multirresistentes

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www.analesdepediatria.org

ASOCIACIÓN ESPA˜ NOLA DE PEDIATRÍA

Documento de posicionamiento de la Asociación Espa˜ nola de Pediatría-Sociedad Espa˜ nola de

Infectología Pediátrica (AEP-SEIP) sobre el tratamiento de las infecciones por bacterias multirresistentes

David Aguilera-Alonso

^a^,∗

, Luis Escosa-García

^b

, Walter Alfredo Goycochea-Valdivia

^c

, Pere Soler-Palacín

^d

, Jesús Saavedra-Lozano

^a^,^e

, Carlos Rodrigo

^f

,

Emilia Cercenado

^g^,^h

, José Tomás Ramos

ⁱ

y Fernando Baquero-Artigao

^b

aSeccióndeEnfermedadesInfecciosas,ServiciodePediatría,InstitutodeInvestigaciónSanitaria,HospitalGeneralUniversitario GregorioMara˜nón,Madrid,Espa˜na

bServiciodePediatría,EnfermedadesInfecciosasyPatologíaTropical,HospitalLaPaz,UniversidadAutónomadeMadrid,Madrid, Espa˜na

cServiciodeInmunología,ReumatologíaeInfectologíaPediátrica,HospitalUniversitarioVirgendelRocío,Sevilla,Espa˜na

dUnitatdePatologiaInfecciosaiImmunodeﬁciènciesdePediatria,HospitalValld’Hebron,UniversidadAutónomadeBarcelona, Barcelona,Espa˜na

eUniversidadComplutensedeMadrid,Espa˜na

fServiciodePediatría,HospitalGermansTriasiPujol,UniversidadAutónomadeBarcelona,Barcelona,Espa˜na

gServiciodeMicrobiologíayEnfermedadesInfecciosas,HospitalGeneralUniversitarioGregorioMara˜nón,Universidad ComplutensedeMadrid,Madrid,Espa˜na

hCIBERES,CentrodeInvestigaciónBiomédicaenReddeEnfermedadesRespiratorias,CB06/06/0058,Madrid,Espa˜na

iServiciodePediatría,HospitalClínicoSanCarlos,UniversidadComplutensedeMadrid,Madrid,Espa˜na

Recibidoel20deagostode2019;aceptadoel29deagostode2019 DisponibleenInternetel19deoctubrede2019

PALABRASCLAVE Bacterias

multirresistentes;

␤-lactamasasde espectroextendido;

␤-lactamasasAmpC;

Carbapenemasas;

Resumen Enlosúltimosa˜nossehaevidenciadounincrementoenlaincidenciadeinfecciones porbacteriasmultirresistentes.Lasprincipalesamenazassonlosbacilosgramnegativosproduc- toresde␤-lactamasasdeespectroextendido,AmpCocarbapenemasas,Staphylococcusaureus resistenteameticilinayEnterococcusfaeciumresistenteavancomicina.Parahacerfrentea esteproblema,esfundamentalestablecerprogramasdeoptimizaciónenelusodeantimicro- bianosespecíﬁcosparapediatría,realizarunavigilanciaepidemiológicaactivaydesarrollaruna adecuadapolíticadecontroldeinfecciones.Suabordajeterapéuticoes,amenudo,complejo ymultidisciplinar,yprecisafrecuentementedelusodeantibióticosmenosempleados.Eneste

∗Autorparacorrespondencia.

Correoelectrónico:david.aguilera@salud.madrid.org(D.Aguilera-Alonso).

https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2019.08.002

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Staphylococcus aureusresistentea meticilina;

Enterococcus;

Pseudomonas aeruginosa

documentodeposicionamiento,elaboradoporlaAsociaciónEspa˜noladePediatríaylaSocie- dadEspa˜noladeInfectologíaPediátrica,serevisalaepidemiologíayeltratamientodeestas infeccionessiguiendolamejorevidenciadisponible.

KEYWORDS Antimicrobial resistance;

Extended-spectrum

␤-lactamases;

AmpC␤-lactamases;

Carbapenemases;

Methicillin-resistant Staphylococcus aureus;

Enterococcus;

Pseudomonas aeruginosa

PositionstatementoftheSpanishAssociationofPaediatrics-SpanishSocietyof PaediatricInfectiousDiseases(AEP-SEIP)onthetreatmentofmultidrug-resistant bacterialinfections

Abstract Aprogressiveincreaseintheincidenceofinfectionscausedbymultidrug-resistant microorganisms isbeing reported. Among these resistant microorganisms,the mainthreats areextended-spectrum␤-lactamase-,AmpC-, andcarbapenemase-producingGram-negative bacilli, methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococcus faecium.Toaddressthisimportantproblem,itisessentialtoestablishpediatricAntimicrobial Stewardshipprograms,performactiveepidemiologicalsurveillanceanddevelopanadequate infectioncontrolpolicy.Thetherapeuticapproach oftheseinfectionsisoften complex,fre- quentlyrequiringantibioticswithlessexperienceinchildren.Inthispositiondocumentmade bytheSpanishAssociationofPediatricsandtheSpanishSocietyofPediatricInfectiousDisea- ses,theepidemiologyandtreatmentoftheseinfectionsarereviewedaccordingtothebest availableevidence.

4.0/).

Introducción

Laresistenciaaantimicrobianossupone,actualmente,uno delosprincipalesproblemasdesaludpública¹.Laprevalen- ciadebacteriasmultirresistentes(BMR)sehaincrementado enlasúltimasdécadasdeformasigniﬁcativa,estandoinclui- dasporla OrganizaciónMundialdela Saluddentro delas 10amenazasparalasaludglobal.

LasinfeccionesporBMRsonparticularmenteimportantes enel entornosanitario.Sinembargo,cada vezseobserva con mayor frecuencia su distribución en la comunidad². Estas infecciones presentan unpeor pronóstico debido al retraso en el inicio de la antibioterapia adecuada y a la necesidad de antibióticosalternativos, menos efectivos y conpeorperﬁldeseguridad^3,4.

Los factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por BMR son la colonización previa, la antibioterapia deamplioespectro,unaestanciahospitalariaprolongada, elingreso enunidades deenfermoscríticos, lainmunosu- presiónyelusodedispositivosinvasivos^4,5.Lasmedidasde controldeinfeccionesenlospacienteshospitalizados(por ejemplo,higienedemanos,aislamientodepacientescolo- nizadosporBMR,etc.)ylosprogramasdeoptimizaciónde usodeantimicrobianos(PROA)sonmedidasfundamentales frenteaesteproblemaemergentedesaludpública.

El tratamiento de las infecciones por BMR puede implicar también la utilización de antibióticos con los que setiene menor experiencia; algunos utilizados desde hace décadas (por ejemplo, colistina o fosfomicina) y otros de más reciente aprobación⁶ (por ejemplo,

tigeciclina, ceftolozano-tazobactam o ceftazidima- avibactam), con poca información disponible respecto asuusoenpoblaciónpediátrica.Lamayoríadelaevidencia actual procede de estudios observacionales realizados en adultos^7,8 y muy frecuentemente nos encontramos con la necesidad de recurrir al uso off-label de los escasos antimicrobianosdisponibles.

Eltratamientodebeindividualizarsesegúnlagravedad, las características delpaciente, el foco dela infección y elpatróndesensibilidaddelasbacteriasaisladas.Además deltratamientoantimicrobiano,eltratamientodesoporte yelcontroldelfoco,siemprequeseaposible,sonpriorita- rios.Engeneral,cuandoseaísla unaBMRenunamuestra clínica serecomienda consultar a expertos. En las tablas 1 y2se muestran las dosisde losprincipalesantibióticos utilizadosenlasinfeccionesporBMR.Laduración deltra- tamientoantibióticohadeajustarsealamáximaevidencia disponible⁹.

LaOrganizaciónMundialdelaSaludestablecióenela˜no 2017unlistadodebacteriasprioritariasparaguiarlainves- tigaciónydesarrollodenuevosantibióticos¹⁰.Pseudomonas aeruginosa resistente a carbapenems (RC) yEnterobacte- rales(previamenteconocidoscomoEnterobacteriaceae)RC o resistentes a cefalosporinas de tercera generación ocu- panelprimer puestocomoprioridadcrítica.Enterococcus faeciumresistenteavancomicinayStaphylococcusaureus resistenteameticilina(SARM)ﬁgurancomoprioridadalta.

Elpresentedocumentosecentraenelabordajedelasinfec- cionesporestasbacterias,cuyotratamientosuponeunreto enlaactividadpediátricaactual.EnelcasodeEnterococcus

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Tabla1 Dosisdelosprincipalesantibióticosutilizadosenpediatríaparaeltratamientodeinfeccionesporcocosgrampositivos resistentes

Antibiótico Dosisestándar Dosisespecíﬁca^a Comentarios

Ampicilina(IV) ≥1m:100-200mg/kg/día c/6h(máx.:12g/día)

<1m:consultardosissegún peso,EGyEPN

Enelcasodeinfeccionesgraves (p.ej.,meningitisoendocarditis):

300-400mg/kg/díac/4-6h(máx.:

12g/día)

Valorarelusodeladosismásalta c/4h(máx.24g/día)en

infeccionesporEnterococcusspp.

conCMI16-64mg/Lsin producciónde␤-lactamasas Vancomicina

(IV)

≥1m:45mg/kg/díac/6-8h (dosismáx.inicial:4g/día)

Utilizar15mg/kg/6h(dosismáx.

inicial:4g/día)enbacteriemia, meningitis,IOA,oS.aureuscon CMIdevancomicina>1mg/L Sepuedeadministrarenperfusión continuaenelcasodeinfecciones graves

Concentraciónplasmática objetivo:valle>10␮g/mL.Enel casodeinfeccionesgravesoS.

aureusconCMIdevancomicina>1 mg/L:15-20␮g/mL

Concentracionesplasmáticas objetivoenperfusióncontinua:

20-25␮g/mL Teicoplanina

(IV)

≥2m:10mg/kg/dosisc/12h (3dosis)yluegoc/24h

<2m:dosisdecargade 16mg/kgelprimerdíaseguido de8mg/kg/24h(máx.:

400mg/dosis)

Considerar12mg/kg/dosisen infeccionesgraves,bacteriemiao endocarditis(máx.:800mg/dosis)

EscasapenetraciónenLCR.

Consideraralternativasencasos conconcentracionesplasmáticas impredecibles(p.ej.,

hipoalbuminemiagraveo insuﬁcienciarenalcrónica) Ceftarolina(IV) InfusiónIVen1hora:

>33kg:600mg/12h

>2a:12mg/kg/8h(máx.:400 mg/8h)

2m-2a:8mg/kg/8h

<2m:6mg/kg/8h

Enni˜nos≥6a˜nosconFQy exacerbaciónrespiratoria considerar15mg/kg/8h(máx.:

600mg/dosis).

AprobadoparaIPPByNAC

Linezolid(IVo VO)

>12a:600mg/12h

≤12a:10mg/kg/8h(máx.:

600mg/dosis)

AprobadoparaIPPByNAC,Uso off-labelenedadpediátricaen Europa

Daptomicina (IV)

>11a:5mg/kg/24h 7-11a:7mg/kg/24h 1-6a:10mg/kg/24h

Considerardosismayoresen infeccionesgraves,bacteriemiay endocarditis:

>11a:8-10mg/kg/24h.

7-11a:9mg/kg/24h.

1-6a:12mg/kg/24h.

Noutilizareninfecciones pulmonaresdebidoasu inactivaciónporelsurfactante pulmonar

Ladosismáx.nohasido establecida

Aprobadoen≥12mparaIPPBy endocarditis/bacteriemiaporS.

aureus.Sedesaconsejasuuso en<12m,salvofaltadeotras alternativasdisponibles Cotrimoxazol

(trimetoprima- sulfametoxazol (IVoVO)

Trimetoprima8-15mg/kg/día c/8-12h(VO)oc/6-12h(IV) (máx.:trimetoprima320 mg/6h)

Enelcasodeinfecciones ostearticulares,considerarla dosismáselevadas

Evitareneltratamientoinicialde infeccionesgraves

Clindamicina (IVoVO)

≥1m:30-40mg/kg/día c/6-8h.

<1m:15-20mg/kg/día c/6-8h.

Máx.:VO1,8g/día;IV2,7 g/día.

Enelcasodeinfecciones moderadas-gravesutilizarlas dosismásaltas

Enelcasoderesistenciainvitroa eritromicina,serecomiendala realizacióndel«Dtest»para descartarresistenciainduciblea clindamicina,quedesaconsejaría suusoencasospositivos

CMI:concentraciónmínimainhibitoria;EG:edadgestacional;EMA:EuropeanMedicinesAgency;EPN:edadposnatal;FQ:ﬁbrosisquística;

IPPB:infeccionesdepielypartesblandas;IV:intravenoso;LCR:líquidocefalorraquídeo;NAC:neumoníasadquiridasenlacomunidad;

RC:resistenteacarbapenems;UI:unidadesinternacionales;VO:víaoral.

a Ladosisespecíﬁcaenmuchasocasionesesoff-label,porloqueconvienesuusoconprecaución.

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Tabla2 Dosisdelosprincipalesantibióticosutilizadosenpediatríaparaeltratamientodeinfeccionesporbacilosgramnegativos resistentes

Meropenem(IV) ≥1m:20mg/kg/8h(máx.:2 g/dosis)

Enmeningitis:40mg/kg/8h EninfeccionesporBGNRC(CMI meropenem≤8mg/L):

40mg/kg/8henperfusiónde 3h

Disminuyelaconcentración plasmáticadeácidovalproico^b

Imipenem

(imipenem-cilastina)(IV)

≥3m:15-25mg/kg/6h

<3my≥1,5kgdepeso,edad:

1-3m:25mg/kg/6h

<1m:consultardosissegún peso,EGyEPNMáx.:4g/día.

Utilizarladosismáselevadaen infeccionesgravesoporP.

aeruginosa

Noutilizareninfeccionesdel SNC.Disminuyela

concentraciónplasmáticade ácidovalproico^b

Off-labelen<12mesesdeedad Ertapenem(IV) >12a:1g/24h

3m-12a:15mg/kg/12h(máx.

500mg/dosis)

Considerar2g/díay

administrarc/12hen>12a˜nos eneltratamientocombinado deBGNRC

Disminuyelaconcentración plasmáticadeácidovalproico^b NotieneactividadfrenteaP.

aeruginosa.

UtilizareninfeccionesporBGN RCsoloenaislamientos panresistentesencombinación conmeropenem(escasa experiencia)

Gentamicina(IV) ≥1m:5-7,5mg/kg/24h

Considerar7,5-10mg/kg/24h enpacientesconshock, infeccionespulmonaresy ﬁbrosisquística

Concentraciónplasmática objetivo:pico6-12␮g/mL, valle<2␮g/mL

Amikacina(IV) ≥1m:15-22mg/kg/24h

Considerar22-30mg/kg/24h enpacientesconshock, infeccionespulmonaresy ﬁbrosisquística

Concentraciónplasmática objetivo:pico20-35␮g/mL, valle<5␮g/mL

Colistina(colistimetato desodio)^c(IV)

75.000-150.000UI/kg/día c/8-12h(máx.:10.800.000 UI/día)

Considerar150.000-250.000 UI/kg/díaenpacientescon shock,infeccionespulmonares, ITUgraveyﬁbrosisquística

Serecomiendaunadosisde cargade75.000-150.000UI/kg enpacientescríticamente graves

Tigeciclina(IV) ≥12a:50mg/12h

8-11a:1,2mg/kg/12h(máx.

50mg/12h)

Considerardosisdecargay dosismayoreseninfecciones pulmonares,ITUgrave, bacteriemiasoshock:

≥12a:100-200mgdosisde cargaydespués100mg/12h 8-11a:2-3mg/kgdosisde carga(máx.200mg)ydespués 2mg/kg/12h(máx.100 mg/12h)

Limitadoani˜nos≥8a˜noscon infeccionesporbacterias multirresistentessinotras opcionesterapéuticas Evitarsuusoenbacteriemiao neumonía,salvofaltade alternativas

Fosfomicina(IV) >12a(>40kg):12-24g/día c/6-8h

1-12a(10-40kg):200-400 mg/kg/díac/6-8h 1-12m(≤10kg):200-300 mg/kgaldíac/8h

Máx.:8g/dosis;24g/día

Considerarladosismásaltaen infeccionesgraves,

especialmenteenlascausadas pormicroorganismoscon sensibilidadmoderada

Monitorizarsodioséricoy balancehídricodebidoal aporteelevadodesodio (330mgporcadagramode fosfomicina)

Aztreonam(IV) ≥1m:120-150mg/kg/díac/8 h(máx.8g/día)

Noutilizarenmonoterapiaen infeccionesporpatógenos productoresdeAmpCoBLEE

(5)

Tabla2(continuación)

Piperacilina-tazobactam (IV)

>12ao≥40kg:piperacilina 2-4g/dosisc/6-8h

1m-12ao<40kg:piperacilina 350-400mg/kg/díac/6-8h

Máx.:16g/díadepiperacilina

Considerarladosismásaltay administraciónc/6hen infeccionesgravesocon inóculoalto,valorando perfusiónextendidaen4h

Eneltratamientode infeccionespor

Enterobacteralesproductores deBLEEconsensibilidad invitrodocumentada administrarladosismásalta c/6henperfusiónextendida en4h

Cefepima(IV) ≥2m:50mg/kg/8h(máx.

2.000mg/dosis)

<2m(off-label):consultar dosissegúnpeso,EGyEPN

Considerarperfusiónextendida en4heninfeccionesgraveso coninóculoalto

Aprobadoen≥2meses

Ceftazidima-avibactam (IV)

PerfusiónIVen2h:

6m-18a:

<40kg:50mg/kgde

ceftazidimac/8h;≥40kg:2g deceftazidimac/8h

3-6m:40mg/kgde

ceftazidimac/8h-Máx.:2gde ceftazidimac/8h

Considerarperfusiónen3hen infeccionesgraves

Actualmenteaprobadoporla FDAen>3meses.Noaprobado porlaEMAen<18a˜nos

Ceftolozano-tazobactam (IV)

PerfusiónIVenunahora:

<18a:20mg/kgde

ceftolozanoc/8h(máx.1gde ceftolozanoc/8h)

Consideraraumentarladosis eninfeccionespulmonares graves:40mg/kgde

ceftolozanoc/8h(máx.2gde ceftolozanoc/8h)

Actualmentenoaprobadoen

<18a˜nos.Dosisprocedentede ensayosclínicosdefaseIyII enni˜nos

BGN:bacilosgramnegativos;BLEE:␤-lactamasasdeespectroextendido;CMI:concentraciónmínimainhibitoria;EG:edadgestacional;

EMA:EuropeanMedicinesAgency;EPN:edadposnatal;FDA:FoodandDrugAdministration;ITU:infeccióndeltractourinario;IV:intravenoso;RC:resistenteacarbapenems;UI:unidadesinternacionales;SNC:sistemanerviosocentral.

ITUgrave:asociasepsis,shocksépticouotrascomplicaciones(p.ej.,abscesorenal).

a Ladosisespecíﬁcaenmuchasocasionesesoff-label,porloqueconvienesuusoconprecaución.

b Considerarcambiodefármacoantiepilépticoo alternativasaloscarbapenems, segúnlagravedad yfocode lainfección,y las característicasdelaepilepsia.

c EnEspa˜na,secomercializaconlasdosiscalculadasenUIdecolistimetatodesodio(CMS).EnotrospaísessecalculacomomgdeCMS ocomomgdeactividaddecolistinabase(ACB).Laconversióneslasiguiente:1.000.000UIdeCMS=80mgdeCMS=30mgdeACB.

spp.,debidoasusparticularidadesencuantoaresistencias intrínsecasyadquiridas,seabordaránlosdistintosfenotipos másfrecuentes.

Infecciones por cocos grampositivos

Staphylococcusaureusresistenteameticilina Elprincipalmecanismo deresistenciaeslaadquisiciónde una nuevaproteína de unión a la penicilina,denominada PBP2a,queestácodiﬁcadaporelgenmecA¹¹.Enellabora- toriodemicrobiologíasedetectamediantelaevaluaciónde lasensibilidadacefoxitina,medianteladetecciónmolecu- lardelgenmecAomedianteladeteccióndelaPBP2apor inmunocromatografía.Lapresenciadeestefenotipoimplica resistenciaatodoslos␤-lactámicos,conlaexcepcióndelas cefalosporinas ceftarolina y ceftobiprol.Tradicionalmente sehanestablecidodiferenciasentrelosclonescomunitarios ylosrelacionadosconlaasistenciasanitaria,condiferente perﬁl de sensibilidad y virulencia: los comunitarios pre- sentanconmayor frecuenciasensibilidada clindamicinay producción de la toxina leucocidina de Panton-Valentine.

Sinembargo, enlos últimos a˜nos, laintroducción declo- nes comunitarios en los hospitales y la diseminación de cloneshospitalariosenlacomunidadhandifuminadoestas diferencias¹¹.

Epidemiología

LaresistenciaameticilinaenS.aureusadquiridoenlacomu- nidaden niños empezóa describirse enEspaña en el año 2006.Actualmente,estascepassuponenentreun5yun10%

delasinfeccionesporS.aureusenni˜nos,quellegaaserdel 25%en el caso de neumoníasadquiridas en la comunidad (NAC)¹².Lamayoríadeloscasoscomunicadossoninfeccio- nesdepielypartesblandas(IPPB),seguidasdeneumonías ybacteriemias.

Aunqueenotros paíseseuropeossuprevalenciahadis- minuidoprogresivamenteenlosúltimosaños,enEspañase mantieneestable:sesitúaentornoal12%delosaislamien- tos en hemocultivo en niños, según los datos del Centro EuropeodeControldeEnfermedades(ECDC).

El estudio COSACO ha evidenciado una prevalencia de colonización por SARM en ni˜nos en Espa˜na del 1,4%, con resistenciaameticilinaenel4,4%delosaislamientosdeS.

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aureus¹³.Deformadestacable,el17%delosS.aureusaisla- dospresentóresistenciaaclindamicina,cifraqueaumentó al26%enelcasodeSARM.

Tratamiento

Eladecuado controldel focodebe considerarseel primer escalónyunaprioridadabsolutaparauntratamientoeﬁcaz (tabla3).Encasodebacteriemiapersistenteapesardeun tratamientocorrecto,deberealizarseunabúsquedaactiva defocosadistancia.

Los glucopéptidos(vancomicina o teicoplanina) se han posicionadocomolosantibióticosdereferenciaparaeltra- tamiento de infecciones por SARM. Sin embargo, su alta uniónaproteínasplasmáticaslimitasudifusiónalostejidos.

Porello,esfundamentallamonitorizacióndelasconcentra- cionesplasmáticasparagarantizar valoresadecuadospara eltratamientodeinfeccionesgraves.Desafortunadamente, enlosúltimosa˜nossehaevidenciadounprogresivoaumento delaconcentraciónmínimainhibitoria(CMI)deestosanti- bióticos frente a los aislamientos de S. aureus. Además, existendudassobreelmayorriesgodefracasoterapéutico enel caso decepasconCMI devancomicina≥1,5mg/L¹⁴, por lo que recomendamos no utilizar vancomicina si la CMI≥2mg/L.ParaCMIde1,5mg/L(E-test),recomendamos valoraralternativas,consultandoconunexperto.

Entre las opcionesdisponibles,clindamicina ylinezolid inhibenla síntesisdetoxinas,porlo quesuusoenmono- terapiaocombinadasconotrosantibióticospuedeserútil enelcasodeinfeccionesporcepasproductorasdetoxinas.

Linezolidpresentamuybuenadifusiónatejidosypermite realizarterapia secuencialdevía intravenosaaoral, aun- quepuedepresentartoxicidadhematológicayneurológica entratamientosprolongados.

Rifampicinapresentaunaexcelenteactividad frenteal bioﬁlm;esrecomendableasociarlaaltratamientoantibió- tico de elección en el caso de infecciones por S. aureus relacionadas con material protésico¹⁵. Cotrimoxazol man- tiene en la actualidad actividad frente a la mayoría de losaislamientosdeSARM.Además,estácomercializadoen Espa˜naensoluciónoral,siendounabuenaopcióneninfec- cioneslevesomoderadas.

EnbacteriemiaoendocarditisporSARMconCMIdevan- comicina≥1,5mg/L,unabuenaopciónesdaptomicina.Este antibióticoesbactericida,estáaprobadoenni˜nosmayores de una˜noyse administraenuna soladosis diaria. Como aspectonegativodestacasuinactivaciónporelsurfactante pulmonar.

Ceftarolina es una cefalosporina de quinta generación aprobadadesdeelnacimientoparaeltratamientodeIPPB y NAC, con excelente perﬁl de seguridad y buena activi- dadfrenteaSARM¹⁶,aunquelaexperienciaenni˜nosesaún limitada.

Enterococcusspp.

Los microorganismos del género Enterococcus se carac- terizan por presentar resistencia intrínseca a múltiples antimicrobianos,incluyendocasitodaslascefalosporinas,lo queconllevadiﬁcultadesensutratamiento.Además,tam- biénpuedenadquirirresistencias(porejemplo,aampicilina yavancomicina)¹⁷,loquedisminuyetodavíamáslasopcio- nesterapéuticas.

E.faecaliseselmicroorganismomásfrecuenteyescasi uniformementesensible aaminopenicilinassiendoampici- lina el tratamientodeelección. E. faeciumesel segundo enfrecuenciaysueleserresistenteaampicilinaysensible avancomicina.E.gallinarumyE.casseliﬂavus,muchomás

Tabla3 TratamientodelasinfeccionesproducidasporS.aureusresistenteameticilina

Infección Tratamientodeelección Alternativa

IPPB^a Clindamicina^bocotrimoxazol Linezolid,vancomicina,teicoplanina,ceftarolinao daptomicina

Neumonía^c Clindamicina^b,vancomicinaolinezolid Ceftarolina,teicoplaninaocotrimoxazol Bacteriemiay

endocarditis^d,e

Vancomicinaodaptomicina Teicoplanina,linezolidoceftarolina IOA^f Clindamicinaocotrimoxazol^b Vancomicina,linezolidolevoﬂoxacino

SNC Vancomicina^g Linezolid

IOA:infecciónosteoarticular;IPPB:infeccionesdepielypartesblandas;SNC:sistemanerviosocentral.

Considerarelordendeapariciónenlatablacomoelordendeelección.

aEnelcasodeIPPBgravespriorizarlinezolidoclindamicina.

b Cuandoseindiquetratamientooral,noexistesolucióndeclindamicinacomercializadaenEspa˜na,porloquecotrimoxazolconstituye unamejoralternativa.

c Enelcasodeneumoníagravepriorizarvancomicina+clindamicinaolinezolid.

d Enelcasodebacteriemiapersistente:sitratamientoprevioconvancomicina,cambiaradaptomicina.Sitratamientocondaptomicina, asociarceftarolinaofosfomicina.Enelcaso depresenciadematerialprotésico,valorarasociarrifampicina.Sedeﬁne bacteriemia persistentecomolapersistenciadehemocultivospositivostras72homásdeliniciodeuntratamientoadecuado(incluyendolaretirada decatéter)olaaparicióndetromboemboliassépticasometástasisadistanciatras72hdeantibioterapia.

e Enelcasodeendocarditissobreválvulaprotésicaserecomienda:(vancomicinaodaptomicina)+rifampicina+gentamicina.

f Enelcasodeinfeccionesdeprótesisosteoarticularconretencióndelmaterialdeostesíntesis,asociarrifampicina.Algunosautores recomiendaniniciarlaenunasegundafasedirigidaaltratamientodelbioﬁlm,tras7díasdetratamiento¹⁵.

gAsociarrifampicinaavancomicinaenlasinfeccionesconmantenimientodematerialextra˜no(porejemplo,válvuladederivación ventricular)yconsiderarloenelrestodeloscasos.Rifampicinadisminuyelaconcentraciónplasmáticadelinezolidun30%,porloque estacombinaciónnoesrecomendable.

(7)

infrecuentes,sonintrínsecamenteresistentesavancomicina (aunqueno ateicoplanina), si bien suelen sersensibles a aminopenicilinas.

OtroaspectorelevantedeEnterococcusspp.essuresis- tenciaintrínsecadebajonivelalosaminoglucósidosporun transportedeﬁcientealinteriordelabacteria.Sinembargo, cuando se asocian con otro antibiótico que actúa en la pared celular (por ejemplo, un ␤-lactámico o un gluco- péptido),seproduceunincrementodela penetracióndel aminoglucósidoenelmicroorganismo,loqueresultaenun efectosinérgicobactericida,necesarioparaeltratamiento deinfeccionesgraves(porejemplo,endocarditis,meningitis ybacteriemia).Enterococcusspp.puedeadquirirresistencia dealtonivela aminoglucósidosy,enesecaso, nosepro- ducesinergiaconglucopéptidoso␤-lactámicos.Asimismo, tambiénseobtienesinergiabactericidaconlaasociaciónde ampicilinayceftriaxona,perosolamentefrenteaE.faeca- lis.

LaresistenciaalinezolidydaptomicinaenEnterococcus spp. enla actualidad es muy infrecuente,principalmente relacionadacon broteseninstitucionessanitariasocon la exposiciónpreviaalosmismos¹⁸.

Epidemiología

EnaislamientosdeE.faeciumprocedentesdehemocultivos enpacientes<18añosenel2011-2012en12paíseseuropeos, laprevalenciaderesistenciaavancomicinafuedel8,3%¹⁹. No obstante, según losdatos reportados por el ECDC, en losúltimosañoslaresistenciaavancomicinaenEspañaen

muestrasinvasivasprocedentesdetodoslosgruposetarios hasidodel0,1-0,3%paraE.faecalisydel1,8-2,5%paraE.

faecium,presentandounatendenciaestable.

Tratamiento

Siemprequeel aislamientoseasensibleaampicilina,será eltratamientodeelección(tabla4).Laalternativasonlos glucopéptidos(vancomicinao teicoplanina).Enel casode infecciones graves, como endocarditis, meningitis o bacteriemia,se recomiendala combinaciónde 2 antibióticos conelobjetivodealcanzarunasinergiabactericida²⁰.Las combinacionesmásempleadassonampicilinajuntoagen- tamicina o ceftriaxona en E. faecalis y vancomicina con gentamicinaenE.faecium.

Cuando se administran combinaciones con aminoglu- cósidos, hay que evaluar previamente in vitro si existe resistenciade altonivel mediantela determinación dela CMI.Enelcasoderesistenciadealtonivel(CMIdegentami- cina≥500mg/Lodeestreptomicina≥2.000mg/L),habría queutilizaralternativascomoampicilinaconceftriaxonaen elcasodeE.faecalis.Cuandolacepaesresistenteaampi- cilinayglucopéptidos,daptomicinaolinezolid puedenser unaalternativa.

E. faecalis y E. faecium pueden adquirir resistencia a vancomicina y a teicoplanina mediada por el gen vanA, o bien mediada por el gen vanB, que solamente conﬁere resistencia in vitro a la vancomicina, pero no a la teicoplanina. Sinembargo, se ha descrito la emergencia de resistenciaateicoplanina duranteeltratamiento coneste

Tabla4 TratamientoantimicrobianodeinfeccionesporEnterococcusspp Antibiótico

principal

Deelección^a Ampicilina^b SiRaampicilina Vancomicinao

teicoplanina^c SiRaampicilinay

glucopéptidos

Daptomicina^do linezolid^e Combinación Infeccionesleves Noprecisa

Infeccionesgraves (endocarditis,meningitis ybacteriemia)

AusenciadeRANa aminoglucósidos

Gentamicina(juntoaampicilinaovancomicina)

RANaaminoglucósidos SiSaampicilina Ampicilina+ceftriaxona (soloparaaE.

faecalis)

SiRaampicilina^f Daptomicina^d+(ceftarolina, ampicilina^co

fosfomicina),vancomicina+rifampicinao linezolid±

(fosfomicinao ﬂuoroquinolonas) R:resistente;RAN:resistenciadealtonivel(CMI≥500mg/Ldegentamicina);S:sensible.

a Siinfecciónurinaria:puedetratarseconamoxicilina,fosfomicina,nitrofurantoínaoﬂuoroquinolonas.

b E.faeciumsueleserresistenteaampicilina,porloquenoserecomiendasuusodeformaempíricacontraestaespecie.

c Enelcaso deCMIdeampicilina ≤64mg/Lpodríavalorarseeltratamientocondosisaltasdeampicilina.Considerartratamiento combinadoenestoscasos.

d Daptomicina,debidoasuinactivaciónporelsurfactantepulmonar,noserecomiendaeneltratamientodeinfeccionesrespiratorias.

Además,presentabajapenetraciónenelsistemanerviosocentral.Utilizardosisaltas(vertabla1)eninfeccionesgraves.

e Eneltratamientodeendocarditisactualmenteexistemayorexperienciacondaptomicinaqueconlinezolid.

f Laexperienciaconlascombinacionespropuestasesescasa,porloqueserecomiendasiempreconsultarconexpertos.

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antimicrobiano,porloquenoseaconsejautilizarloenestos casos.LaresistenciaavancomicinadeE.gallinarum,E.cas- seliflavusyE.flavescensesintrínsecayestámediadaporel gen vanC,que solo confiereresistencia a la vancomicina, peronoalateicoplanina,porloquepodríautilizarsepara eltratamiento¹⁷.

Infecciones por bacilos gramnegativos

Enterobacteralesproductoresde␤-lactamasasde espectroextendido

Las ␤-lactamasas de espectro extendido (BLEE) son enzimas que tienen capacidad de hidrolizar y causar resistenciaosensibilidaddisminuidaapenicilinas,oximino- cefalosporinas (cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima y cefepima)ymonobactámicos(aztreonam),peronoacefa- micinas (cefoxitina) ni acarbapenems. Generalmenteson inhibidasinvitroporvariosinhibidoresdelas␤-lactamasas (porejemplo,ácidoclavulánico,tazobactamoavibactam), lo cual ayuda a diferenciarlas fenotípicamente de las ␤- lactamasasdetipoAmpC,quesoloseinhibenporavibactam.

Enlaactualidad,lasmásfrecuentessonlasdetipoCTX- M.LascepasproductorasdeBLEEhabitualmentecontienen otros genes que conﬁeren resistencia a aminoglucósidos (sobretodo a gentamicina siendomás infrecuentea amikacina),cotrimoxazoloﬂuoroquinolonas,loquelimitaaún máslasposibilidadesterapéuticas.

Epidemiología

Enlosúltimosa˜nossehaevidenciadounincrementonotable enlaprevalenciadeEnterobacteralesproductoresdeBLEE, tanto en el ámbito hospitalario como en el comunitario.

UnarevisiónrecientesobreaislamientosdeEnterobactera- lesproductoresdeBLEEenhemocultivospediátricosanivel

mundialhademostradounincrementodesuprevalenciadel 3,5al8%desde1996hasta2013²¹.

LaprevalenciaenniñosenEspañamuestraunatendencia similaralaobservadaanivelmundial.Unestudioqueevaluó laepidemiologíadelasinfeccionesdeltractourinario(ITU) comunitarias enniños<14 añosen España en el año 2016 objetivó unaprevalenciade Enterobacteralesproductores deBLEEdel3,2%²².Losdatospediátricosennuestromedio sobreinfeccionesnourinariassonescasos.

Entre los factores de riesgo asociados a infecciones por bacterias productoras de BLEE, destacan el ingreso hospitalario previo, cirugía o antibioterapia recientes, principalmentecefalosporinasdetercerageneración,ﬂuo- roquinolonasycarbapenems,ylapresenciadeenfermedad crónica²³. Además, la colonizaciónpor estascepaspodría incrementarelriesgodeinfecciones²⁴.Unaspectorelevante cadavezmásconocidoeslatransmisiónverticalenmadres colonizadasporEnterobacteralesproductoresdeBLEE²⁵. Tratamiento

La elección deltratamiento antibiótico está basadaen el focoygravedad delainfección,yel estadoinmunológico delpaciente⁸(tabla5).Tradicionalmente,loscarbapenems hansidolosantibióticosdeeleccióneninfeccionesconeste perﬁlderesistencia.Sinembargo,elincrementodelapre- valenciademicroorganismosresistentesacarbapenemsha resaltadolanecesidaddedeﬁnirantibióticos«ahorradores»

de carbapenemsque aseguren una efectividad similarsin favorecerlaseleccióndecepasresistentes.

Aunque frecuentemente las bacterias productoras de BLEE presentan sensibilidad in vitro a piperacilina- tazobactam, se han descrito fracasos terapéuticos, sobre todo en presencia de infecciones con un alto inóculo (por ejemplo, neumonía, abscesos no drenados, etc.).

Estudios observacionales han demostrado la eﬁcacia de piperacilina-tazobactam,principalmenteeninfeccionescon

Tabla5 TratamientodelasinfeccionesporEnterobacteralesproductoresde␤-lactamasasdeespectroextendido Característicasdelainfección Antibióticos

ITUnograve^a Aminoglucósidos,cotrimoxazol,amoxicilina-clavulánico,fosfomicina,cefoxitinao ﬂuoroquinolonas

Infeccionesnograves^b Focodeinóculobajo-intermedio^c Piperacilina-tazobactam(dosisaltaen perfusiónextendida)^eoertapenem Focodeinóculoalto^d Meropenem,imipenemoertapenem^f Infeccionesgraves(sepsisgraveo

shockséptico)oinmunosupresión grave

Meropenemoimipenem^g

ITU:infeccionesdeltractourinario.

Fuente:AdaptadaconpermisodeGutiérrez-Gutiérrez⁸.

aITUnograve:noasociasepsis,shocksépticoniotrascomplicaciones(p.ej.,abscesorenal).

b Considerarpasosecuencialavíaoral,segúnelfocodelainfección,trasobjetivarmejoríaclínicayanalítica,concualquieradelas opcionesincluidaseneltratamientodeITUnograve.

c Focodeinóculobajo-intermedio:infeccióndecatétervascularyconsecuenteretirada;infeccionescutáneas(drenadasenelcasode presentarabsceso),infeccionesprofundas(porejemplo,intraabdominal)correctamentedrenadasoITU.

d Focodeinóculoalto:neumonía,endocarditis,infeccionesdelsistemanerviosocentraleinfeccionesprofundasinadecuadamente drenadas.

e ConsiderarsuusoenelcasodeCMIdepiperacilina-tazobactam≤8mg/L.

f Enelcasodeneumonías,siCMIdepiperacilina-tazobactam<4mg/L,podríautilizarsepiperacilina-tazobactamsiguiendolaindicación deunexperto,conunaestrechavigilancia.

gPodríavalorarsedesescalarapiperacilina-tazobactamoertapenemunavezcontroladalainfección.

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bajoinóculo,infeccionesnogravesymediantelaadminis- traciónenperfusiónextendida⁸.

El ensayo clínico MERINO, que evaluó en adultos la mortalidad a los 30 días del inicio de tratamiento de bacteriemias por Enterobacterales (E. coli y K. pneumo- niae) resistentes a cefalosporinas de tercera generación, nodemostró lanoinferioridaddepiperacilina-tazobactam frente a meropenem²⁶. Sin embargo, varias limitaciones delestudio(porejemplo,mortalidadprincipalmentedebida a causas no infecciosas, administración de piperacilina- tazobactammedianteperfusiónestándar,etc.) cuestionan lageneralizacióndelosresultados.Unsubanálisisposterior demostróunamortalidadsimilarenelcasodebacteriemias defocourinarioeinfeccionesnograves,loquecoincidecon lodemostradoenestudiosobservacionalesprevios⁸.

El uso de otros antibióticos(por ejemplo, aminoglucó- sidos, cotrimoxazol, amoxicilina-clavulánico, fosfomicina, cefoxitinaoﬂuoroquinolonas)puedenserunaopciónenel casodeITUnograve,ycomopasosecuencialdevíaintrave- nosaavíaoraltraselcontrolinicialdelfocoinfeccioso.En EnterobacteralesproductoresdeBLEE,ertapenemtambién esunabuenaalternativaameropenemenalgunoscasos,al permitirdisminuirlapresiónantibióticasobreP.aeruginosa, ademásdelasventajasqueconllevasuadministraciónmás espaciada.

EnterobacteralesproductoresdeAmpC

Las ␤-lactamasas de tipo AmpC pueden ser cromosómi- cas (intrínsecas) o plasmídicas (adquiridas). Enterobacter spp.,Citrobacterfreundiicomplex,Serratiaspp.,Providen- cia spp., Morganellamorganii yla especie recientemente denominada Klebsiella aerogenes (antes Enterobacter aerogenes)presentanconstitutivamenteelgenparalapro- duccióndeAmpC,loquelesconﬁereresistenciaintrínseca a ampicilina, amoxicilina-clavulánico y cefalosporinas de

primeraysegundageneración,sibienpermanecensensibles invitroacefalosporinasdeterceraycuartageneración,así comoapiperacilina. Enterobacter spp.presentael mayor riesgodeinduccióndelasAmpC²⁷.

En el caso de la exposición a ␤-lactámicos, principalmente cefalosporinas y penicilinas, se puede producir desrepresión del gen e hiperproducción de la enzima, lo que conﬁriere el fenotipo característico AmpC, con resistenciaatodoslos␤-lactámicos(salvocefepima,carba- penémicosylas combinacionesconlosnuevos inhibidores de las ␤-lactamasas, como ceftazidima-avibactam). Las

␤-lactamasas de tipo AmpC plasmídicas también pueden transferirse entre diferentes especies de Enterobactera- les, incluyendo las que no producen constitutivamente AmpC.

Tratamiento

Enel caso deinfeccionesgraves pormicroorganismosque producenAmpC,debidoalafalta deevidencia suﬁciente, eluso de carbapenemsresultala opciónmásrecomenda- ble (tabla 6)²⁷. Cuando pueda utilizarse, el tratamiento dirigidocon ertapenempodríaayudara reducirlapresión antibióticafrenteaP.aeruginosa.Algunos␤-lactámicosno carbapenems,comocefepimaopiperacilina-tazobactam,se consideraninductores débiles,por lo que pueden seruna alternativaen algunascircunstancias, mediante el usode dosisaltaydeperfusiónextendida²⁸.Serecomiendaevitar elusodepiperacilina-tazobactameninfeccionesconinóculo altooconaislamientosconCMIdepiperacilina-tazobactam

>8mg/L,ydecefepimaenaislamientosconCMIdecefepima

>1mg/L²⁹.Cefepimageneralmentenoeshidrolizadaporlas AmpC,porloqueesunaexcelenteopción.Eneltratamiento de ITU no graves podrían plantearse varias alternativas segúnlasensibilidaddelaislamientoenelantibiograma(por ejemplo,aminoglucósidos,cotrimoxazol,ﬂuoroquinolonas, etc.).

Tabla6 TratamientodeinfeccionespormicroorganismosconproducciónconstitutivaoadquiridadeAmpC Característicasdelainfección Antibióticos

ITUnograve^a,b Aminoglucósidos,cotrimoxazol,fosfomicinaoﬂuoroquinolonas

Infeccionesnograves^c Focodeinóculointermedio-bajo^e,f Cefepima^dopiperacilina-tazobactam Focodeinóculoalto^e,^g Meropenem,imipenem,ertapenemo

cefepima^d,h Infeccionesgraves(sepsisgraveoshock

séptico)oinmunosupresióngrave

Meropenemoimipenem^g ITU,infeccióndeltractourinario.

a ITUnograve:noasociasepsis,shocksépticoniotrascomplicaciones(porejemplo,abscesorenal).

b EnelcasodeITUnograveporSerratiaspp,Providenciaspp.oMorganellamorganii,podríatratarseconcefotaximaoceftriaxonasi seconﬁrmalasensibilidadaéstos,conunaestrechavigilancia.

c Verclasiﬁcacióndefocodelainfecciónsegúnelinóculoenelpiedelatabla5.

d UtilizarúnicamenteenaislamientosconCMIdecefepime≤1mg/L.Eninfeccionesconfocodeinóculointermediooaltoadministrar cada8henperfusiónextendida(en4h).

e Considerarpasosecuencialavíaoral,segúnelfocodelainfección,trasobjetivarmejoríaclínicayanalítica,concualquieradelas opcionesincluidaseneltratamientodeITUnograve.

f Podríautilizarsecomoalternativaﬂuoroquinolonas.

g Considerardesescalaracefepima,piperacilina-tazobactamoﬂuoroquinolonasunavezcontroladalainfección.Consultarconexperto previamente.

h Evitarcefepimaenabscesosoinfeccionesprofundasinadecuadamentedrenados,endocarditiseinfeccionesdelsistemanervioso central.

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CMI de meropenem

≤ 8 mg/L > 8 mg/L^b

Meropenem dosis alta perfusión en 3h

Sensible a algún β -lactámico

Aztreonam^c, ceftazidima^d, ceftazidima-avibactam o ceftolozano-tazobactam

Resistencia a todos los β -lactámicos

Sensibilidad a≥ 2 antibióticos

Panresistencia

Combinación de 2 antibióticos con actividad in vitro^a

Evaluación de sinergias in vitro^h. Considerar uso de

fármacos experimentales.

Antibiótico con actividad in vitro^a

+

Antibiótico con actividad in vitro^a

+

e,f f,g

Figura1 Tratamientodelasinfeccionesporbacilosgramnegativosresistentesacarbapenemsenni˜nos.

Fuente:AdaptadodeHsuyTamma.⁴⁰.

aPosiblesantibióticos:aminoglucósido,colistina,fosfomicina,ﬂuoroquinolonaotigeciclina.Considerarelfocodelainfecciónyla sensibilidaddelaislamientoenlaelección(tabla7).

bConsiderarsiCMIdemeropenem>4mg/L,especialmenteeninfeccionesgraves.

cAztreonampuedeutilizarseeninfeccionesporBGNproductoresdeMBL(VIM,NDMoIMP)uOXA-48,sinosedetectacoproducción deBLEEoAmpC;enelcasodedetectarse,considerarsuutilizaciónencombinaciónconceftazidima-avibactamsisedemuestra sinergiainvitro.

dCeftazidimapuedeutilizarseeninfeccionesporBGNproductoresdeOXA-48sinosedetectacoproduccióndeBLEEoAmpC.

eCeftazidima-avibactampuedeutilizarseeninfeccionesporBGNRCnomediadasporMBL.

fActualmente,ceftazidima-avibactamoceftolozano-tazobactam,debidoasuusooff-labelenni˜nos,deberíaserlimitadoainfec- cionesgravesen lasqueelmicroorganismo aisladonopresentesensibilidadin vitroaotros␤-lactámicos,oainfecciones por microorganismospanresistentes.Datosprocedentesdeadultossugierenqueeltratamientocombinadonoesnecesariocuandose usanlosnuevos␤-lactámicos-inhibidoresdelas␤-lactamasas.

gCeftolozano-tazobactampuedeutilizarseeninfeccionesporP.aeruginosaRCnomediadaporcarbapenemasas.

h Posibles sinergias in vitro documentadas, pero con poca experiencia clínica: ceftazidima-avibactam+aztreonam, meropenem+ertapenem,meropenem+fosfomicina,ceftazidima-avibactam+fosfomicina.

Bacilos gramnegativos resistentes a carbapenems

Epidemiología

Eldesarrolloderesistencias aloscarbapenemsconstituye unodelosescenariosmáspreocupantesdentrodelasresis- tenciasaantimicrobianos,alperderselaactividaddeuno delosgruposconmayorespectro.Además,frecuentemente asocianresistenciaaotrosgruposdeantibióticos(porejemplo,aminoglucósidos,ﬂuoroquinolonas,etc.).Enelcasode losEnterobacterales,estaresistenciasueledebersealapro- duccióndecarbapenemasas,mientrasqueenelcasodeP.

aeruginosa,ennuestromediosuele deberseamecanismos noenzimáticos(porejemplo,inactivaciónorepresióndelas porinasehiperproduccióndebombasdeexpulsiónactiva).

Estudios recientes realizados en Estados Unidos han demostradounincrementoenlaprevalenciadeinfecciones porbacilosgramnegativosRCenni˜nos:de0%en1999-2000 a0,47%en2010-2011enelcasodeEnterobacterales³⁰,yde 9,4%en1999a20%en2012enP.aeruginosa³¹.

Actualmente,Españaesunpaísdebajaprevalenciade EnterobacteralesRC:suponenel4%deltotaldeaislamientos invasivosdeK.pneumoniaeenelaño2017(ECDC).Lagran mayoría suceden en población adulta; en niños, ocurren principalmente en relación con brotes hospitalarios. La

carbapenemasamásfrecuenteenEspa˜naenla actualidad esla OXA-48, seguidadelas metalo-␤-lactamasas (MBL)y KPC³².Debidoalabajacirculacióndeestascepasenni˜nos, suepidemiologíanoseconoceconexactitud,aunqueseha documentadounpredominiodeMBLtipoVIM^33,34.

Las infecciones por estos microorganismos presentan mayormortalidad³.Compartenfactoresderiesgosimilares alosobservadosenlosBGNproductoresdeBLEE³⁵.

Tratamiento

Actualmente, se recomienda tratamiento combinado con 2 o más antibióticos activos frente al microorganismo aislado en la mayoría de los casos (ﬁg. 1). El estudio INCREMENT,realizadoenadultos,proponeelusodemono- terapiaeninfeccionesconmenorriesgodegravedad³⁶.Sin embargo, debido a múltiples aspectos, como las escalas utilizadasoelmayor desconocimientosobrelafarmacoci- nética/farmacodinamiademuchosantibióticosenni˜nos,su extrapolaciónalpacientepediátricoresultacomplicada.En latabla7sepresentanlasposiblescombinacionessegúnel foco dela infección. Eninfeccionesno graves (porejemplo,ITUsincriteriosdegravedad)podríavalorarseelusode monoterapias.

El uso de pautas optimizadas de meropenem (a doble dosis en perfusión extendida) posibilita alcanzar los

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Tabla7 Antibióticoseninfeccionesporbacilosgramnegativosresistentesacarbapenemssegúnelfocodelainfección Focode

infección

Antibióticoprincipal Combinacióndeelección Combinaciónalternativa Otrasalternativas^a

Respiratorio ␤-lactámico Fluoroquinolona Colistina^bo aminoglucósido^b

Fosfomicinao tigeciclina^b

Urinario Aminoglucósido^c ␤-lactámico Fosfomicinao

ﬂuoroquinolona

Colistina^bo tigeciclina^b

BRCV ␤-lactámico Colistina Fosfomicinao

aminoglucósido

Fluoroquinolonao tigeciclina^b

Intraabdominal ␤-lactámico Tigeciclina Colistina Aminoglucósido,

ﬂuoroquinolonao fosfomicina BRCV:bacteriemiarelacionadaconelcatétervascular.

Seutilizaránlosantibióticosenlasiguientetablasiguiendoelalgoritmodelaﬁgura1,teniendoencuentalasensibilidaddelaislamiento invitro.Serecomiendasiempreconsultarconunexperto.

Eneltratamientodeinfeccionesintraabdominales,conlaexcepcióndetigeciclinaomeropenem,elrestodelosantibióticosdeberán combinarseconunantibióticoconactividadanaerobicida(porejemplo,metronidazol).

a Valorarsuusoencasodenotenerdisponibleslasalternativasdeelección.

b Enelcasodeutilizarenestosfocos,serecomiendaoptimizarsuposología(tabla2).

c EnelcasodeITUnograve(noasociasepsis,shocksépticoniotrascomplicaciones),considerartratamientoenmonoterapia.

objetivos farmacodinámicos en el caso de aislamientos con una CMI de meropenem ≤8mg/L³⁷, y ha demostrado una eﬁcacia adecuada en estudios observacionales^38,39. Porello, consideramos queesactualmenteeltratamiento de elección en combinación con un segundo antibiótico activo in vitro^7,40. Enel caso de aislamientoscon CMI de meropenem>8mg/L,laalternativadeelecciónseríaun␤- lactámicoactivobasadoenlosresultadosdelantibiograma interpretado. En el caso de no disponer de ninguno que preserveactividadfrentealaislamiento,otrasalternativas podríansercolistina,aminoglucósidos,fosfomicina,ﬂuoro- quinolonasotigeciclina.

Las nuevas combinaciones de ␤-lactámicos-inhibidores delas␤-lactamasascomercializadasenEspaña(cefazidima- avibactam y ceftolozano-tazobactam) carecende aproba- ción en edad pediátrica en la actualidad. Sin embargo, estudios en fase II han demostrado su seguridad y efica- ciaenniños:ceftazidima-avibactamhasidorecientemente aprobada por la Food and Drug Administration en mayo- resde3mesesdeedad.Portanto,suusooff-labelpodría contemplarseenelcasodeaislamientosconCMIdemero- penem>8mg/L y demostrada sensibilidad al antibiótico, priorizándose su uso en el caso de infecciones graves.

Ceftazidima-avibactam presenta actividad frente a cepas productoras de carbapenemasas tipo OXA-48 y KPC, pero nofrentea MBL,mientrasqueceftolozano-tazobactam es inactivofrenteatodoslostiposdecarbapenemasasyactivo frente a P. aeruginosa con resistencia a carbapenems no mediadaporcarbapenemasas.

Enelcasodeaislamientosextremadamenteresistentes, conescasasopcionesterapéuticas,serecomiendaelestudio deposiblessinergiasporellaboratoriodemicrobiología(por ejemplo, aztreonam-avibactam, meropenem-ertapenem, meropenem-fosfomicina)⁷. La combinación de aztreonam conavibactam(actualmenteconceftazidima-avibactam,al noestarcomercializadatodavíalacombinación)hademos- tradosueﬁcaciaencepasproductorasdeMBLresistentesa

aztreonam.Porello,podríaserunaalternativafrenteaeste tipodecarbapenemasasenelcasodenodisponerdeotras opcionesterapéuticas⁷.

Aunquelaevidenciaactual sobreel usodeantibióticos inhalados(porejemplo,colistinaotobramicina)eslimitada, podríaconsiderarsesuusocomotratamientocomplementa- rio al antibiótico sistémico enlas infecciones pulmonares porBGNRC.

Conclusión

Enlosúltimos a˜nos seha evidenciadounincrementopro- gresivo en la incidencia de infecciones por BMR, cuyo tratamientosuponeunretoimportante.Parahacerfrente aeste problema,esfundamental establecerprogramasde optimizaciónenelusodeantimicrobianos,realizarunavigi- lancia epidemiológica activa y desarrollar una adecuada políticadecontroldeinfecciones.Laescasezdeopciones terapéuticas,incrementadasenelpaciente pediátricopor lafaltadeensayosclínicos,diﬁcultalaeleccióndeuntra- tamientoefectivo.Eldesarrollodenuevosantibióticosvaa permitirmejorarelpronósticoasociadoaestasinfecciones.

Sinembargo,elusoprudenteesunaspectoprimordialpara preservarsuactividad.

Financiación

Este documento ha sido parcialmente ﬁnanciado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias, Instituto de Salud CarlosIII(ISCIII),coﬁnanciadoporelFondoEuropeodeDes- arrolloRegional(FEDER),atravésdelContratoRíoHortega deDAA(CM18/00100).

Conﬂicto de intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconﬂictodeintereses.