LE PRIX NOBEL DE L'INSTITUT PASTEUR

LE PRIX NOBEL

DE L'INSTITUT PASTEUR

Les mille v o i x de la presse ont assez c h a n t é les louanges des trois l a u r é a t s d u prix Nobel de physiologie et médecine depuis des semaines pour q u ' i l soit quelque peu t é m é r a i r e d'y ajouter. Leurs noms, q u i é t a i e n t ignorés du public sont devenus familiers. L ' a î n é de ce savant t r i u m v i r a t , le docteur A n d r é Lwoff est professeur à la Sorbonne et spécialiste des virus ; puis vient un autre professeur à l a Sorbonne, Jacques Monod, q u i enseigne l a biologie cellulaire.

Le cadet, jeune médecin auquel on accorde le plus d ' i n t u i t i o n , est professeur de génétique nouvelle au Collège de France. Tous trois sont donc des enseignants, issus de l ' U n i v e r s i t é , mais ayant à peu p r è s rompu leurs attaches avec une Aima Mater q u i ne nourrissait plus suffisamment leur esprit. P a r les soins de leur a î n é , ils ont t r o u v é à l'Institut Pasteur u n foyer de curiosité et d'enthousiasme pour des é t u d e s q u i leur é t a i e n t ou q u i leur devinrent c o m m î m e s . Dans ce sanctuaire connu et a d m i r é d u monde entier, on travaille p e u t - ê t r e dans des greniers et dans des caves mais avec des moyens qui affluent de l ' é t r a n g e r et surtout avec une passion trop rare dans l ' U n i v e r s i t é . L e jour où Jean Perrin obtint l a s é p a r a t i o n de l'enseignement et de l a recherche fut sans doute u n jour faste pour l a science, mais q u i soutiendrait que l a réforme a résolu le p r o b l è m e si i m p é r i e u s e m e n t posé par le grand physicien ?

Aussi ceux q u i ont le feu sacré et q u i croient pouvoir faire des d é - couvertes sont-ils t e n t é s de s'é vader. Comme le docteur Cournand, p r i x Nobel 1956, les élus s'expatrient dans les pays où les instruments de t r a v a i l leur sont prodigués dès qu'on leur a fait confiance. C'est ce qu'auraient fait nos trois l a u r é a t s d'aujourd'hui si l'Institut Pasteur ne les avait pas r a t t a c h é s à l a France. Ils n'en ont pas moins é t é accueillis aux E t a t s - U n i s , en Angleterre, où ils ont lié a m i t i é avec des savants de leur q u a l i t é . Ils ont formé ainsi de petites

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équipes internationales où l'on travaille avec u n plan commun, où l'on se communique les r é s u l t a t s à peine acquis, où l'on confronte les h y p o t h è s e s si nécessaires à l a pointe de l a science. A v o i r foi dans l'imagination n'implique pas que l'imagination est toujours m a î t r e s s e d'erreur et de fausseté. Ces « êtres de raison » que D u h e m pourchassait avec tant d'ardeur en physique savent s'évanouir comme des elfes dès que l'expérience, m è r e de toute v é r i t é , a repris t ô t ou t a r d ses droits imprescriptibles.

Quoique notre A c a d é m i e des sciences n'ait pas é t é souvent honorée des communications des trois l a u r é a t s , elle leur avait accordé le p r i x Mayer de 1962 à 1964. Sans doute le prestige de l'Institut Pasteur avait-il j o u é un peu dans cette attribution. L a distinction n'en constituait pas moins « u n acte de clairvoyance » comme le déclara l'autre jour M . Jacques Tréfouel, directeur de l'Institut Pasteur, qui préside cette a n n é e l ' A c a d é m i e . I l se félicita que sa grande maison ait recueilli cinq p r i x Nobel depuis le d é b u t d u siècle, avec ceux de L a v e r a n , Metchnikof, Jules Bordet, Charles Nicolle.

E l l e en eut m é r i t é d'autres, disait-il ; et i l citait Calmette poux l'invention du vaccin B . C . G . I l aurait p u y ajouter d'Hérelle pour le b a c t é r i o p h a g e , indispensable agent de l a génétique nouvelle ; Gabriel Bertrand, le d é c o u v r e u r des infiniment petits chimiques, et d'autres p e u t - ê t r e . Rendant hommage à ses collaborateurs M . Tréfouel se félicita d'avoir confié à Jacques Monod le grand laboratoire de chimie biologique de Gabriel Bertrand, devenu laboratoire de chimie cellulaire. E n f i n i l loua l a « carrière fulgurante » de François Jacob.

S ' i l ne l u i é t a i t pas possible en pleine A c a d é m i e des sciences, de critiquer notre infériorité en physique et en chimie depuis le prix Nobel des Joliot-Curie, 1935, i l salua d i s c r è t e m e n t « le r e l è v e m e n t de l a France ».

I l s'agit maintenant d'exposer, sans abus de technique, en quoi les trois savants, unis dans u n effort commun, ont fait avancer l a science. Cette science n'est pas encore délimitée parce qu'elle est au confluent de recherches j u s q u ' i c i i n d é p e n d a n t e s . L a science m è r e est é v i d e m m e n t l a chimie biologique mais déjà différente de celle qu'enseignaient D u c l a u x et Bertrand. E l l e s'est t r a n s f o r m é e en biologie chimique ou biochimie en mettant l'accent sur les aspects chimiques de plus en plus m a r q u é s des p h é n o m è n e s de l a vie. E l l e utilise le microscope électronique, q u i grossit les structures j u s q u ' à des centaines de mille fois, et les techniques les plus raffinées de l'analyse. On d é c o u v r e ainsi avec é b a h i s s e m e n t une anatomie infi- niment compliquée qu'on baptise un peu vite le « secret de l a vie », sans réfléchir que le secret de l a vie est bien plus profond encore, car l'agencement de cette machinerie moléculaire n'est pas le fait du hasard qui aurait j u x t a p o s é des molécules chimiques indifférentes pour en construire de v é r i t a b l e s organes, à une échelle accessible aux seuls petits d é m o n s de M a x w e l l . Q u ' o n le veuille ou non, i l faut p r ê t e r à l a nature une intelligence organisatrice q u i dépasse celle de nos ingénieurs.

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Comme i l s'agit de physiologie cellulaire et que l a cellule est connue depuis longtemps pour enfermer dans son noyau les agents de l ' h é r é d i t é , l a génétique s'ajoute à l a biochimie dans les recherches actuelles. Rappelons que, dès l a seconde d é c o u v e r t e des lois de Mendel aux premiers jours du siècle, on les traduisit en structures, puisque c'est l a tendance de toute science physique de rapporter à l a figure et au mouvement les p r o p r i é t é s révélées par l'expérience.

Les r é s u l t a t s t r è s précis obtenus par Johannsen dans ses cultures de l é g u m i n e u s e s , servirent à édifier l a génétique. E l l e trouva aus- s i t ô t u n appui m é t a p h y s i q u e considérable dans l a doctrine aujour- d ' h u i p é r i m é e de W e i s m a n n , selon laquelle les chromosomes nucléaires sont des assemblages de gènes r e p r é s e n t a n t tous les c a r a c t è r e s d'un i n d i v i d u et de sa descendance sans jamais être influencés par le m i l i e u . Les magnifiques expériences de Morgan aux E t a t s - U n i s , sur u n insecte dont les chromosomes bien visibles permettaient de localiser les gènes, furent loin de justifier le dogme de Weismann mais elles f o n d è r e n t l a g é n é t i q u e . O n avait obtenu une explication assez c o h é r e n t e des p h é n o m è n e s de l a sexualité et des c a r a c t è r e s physiques des êtres v i v a n t s .

Cette p r e m i è r e g é n é t i q u e laissait n é a n m o i n s beaucoup de choses à expliquer et son application à l'homme, a v a n c é e avec empressement par les doctrinaires, accusait une foule d'inconséquences. Les gènes ne servaient q u ' à r e p r é s e n t e r des c a r a c t è r e s aberrants ou strictement pathologiques. L a g é n é t i q u e de Morgan et Muller perdit beaucoup de son attrait lorsqu'on d é c o u v r i t que loin d ' ê t r e enclos dans u n tabernacle h é r é d i t a i r e , les gènes participaient à l a vie cellulaire et par c o n s é q u e n t n ' é t a i e n t plus à l'abri des influences e x t é r i e u r e s . Les génétistes durent abandonner l ' é t u d e des êtres t r è s évolués pour se rabattre sur celle des êtres rudimentaires, microbes et virus, o ù ils t r o u v è r e n t largement de quoi faire des découvertes retentissantes.

Ces êtres t r è s primitifs, qu'on retrouve dans les terrains les plus anciens, pourraient être considérés comme les premiers essais de l a vie si leur c o m p l e x i t é n ' é t a i t pas déjà t r è s grande. Ils n'ont q u ' u n seul chromosome alors q u ' i l y en avait huit dans l a drosophile de Morgan et q u ' i l y en a quarante-huit chez l'homme, cinquante-quatre chez le mouton et autant chez le lierre. O n ne s'est jamais d e m a n d é pourquoi le nombre des chromosomes, et par suite leur charge en gènes, n ' é t a i t pas proportionnelle au degré d ' é v o l u t i o n .

L a nouvelle g é n é t i q u e ne se pose pas pour l'instant de semblables questions. E l l e a trop à faire avec ses d é c o u v e r t e s . Les images que l u i fournit le rayon électronique sont sans rapport avec celles que dessinait le rayon lumineux le plus ultra-violet. Pour l'instant elles ne r e l è v e n t que de l a géométrie et de l a chimie : double hélice régulière des chromosomes, avec leur alternance de composés différents et parfaitement identifiés, correspondance de leur succession avec l a nature des p r o t é i n e s nécessaires à l a construction de l'organisme, transport de cette information aux centres cellulaires à travers l a membrane p r é t e n d u e infranchissable du noyau, fourniture e x a « -

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tement dosée de l a substance et de l'énergie pour cette fabrication incessante voilà les constatations principales de l a nouvelle g é n é t i q u e ; mais elles font surgir une infinité de problèmes auxquels on applique provisoirement des h y p o t h è s e s rationnelles. A s'en tenir aux décou- vertes les plus générales, celles q u i montrent l a rigoureuse adaptation de l a machinerie cellulaire à l a production des m a t é r i a u x néces- saires à l a croissance et à l a reproduction de l'organisme, en recon- naissant ce que le glorieux L a m a r c k appelait le besoin, on peut maintenant croire à l'hérédité des caractères acquis.

Sans remonter trop haut on peut dire que l a nouvelle génétique est une science d ' a p r è s - g u e r r e . On avait toujours cru que l a substance chromosomique é t a i t une p r o t é i n e . E n 1944, A v e r y et ses collabo- rateurs m o n t r è r e n t que c ' é t a i t u n acide n u c l é i q u e , P A . D . N . , comme on l'appelle en a b r é g é . M ê l a n t de l'acide nucléique pur à une culture de b a c t é r i e s , on changeait le pouvoir h é r é d i t a i r e , comme si l ' o n avait a l t é r é u n gène ou a j o u t é u n gène nouveau au chromosome.

Le gène n ' é t a i t pas non plus une enzyme, cette p r o t é i n e indéchif- frable, catalyseur des réactions cellulaires, mais l'enzyme é t a i t en stricte relation avec l a fonction informatrice des gènes concernant la fabrication des p r o t é i n e s , et ce fut le m é r i t e de Beadle (prix Nobel 1958) de montrer l a correspondance é t r o i t e et univoque de F « u n i t é d ' h é r é d i t é » avec u n catalyseur chimique sans lequel l a suite des opérations é t a i t impossible. Sorti d u laboratoire de Morgan en Californie, Beadle est un des promoteurs de l a nouvelle g é n é t i q u e pour l'avoir orientée vers l a chimie.

U n autre prix Nobel q u i v i n t ensuite, celui de W a t s o n , Crick et W i l k i n s en 1962, r é c o m p e n s a l a d é c o u v e r t e de l a structure en échelle doublement spiralée de l'acide nucléique A . D . N . , le modèle des associations d'acides aminés q u i constituent les p r o t é i n e s . Chaque association des quatre bases a d é n i n e et guanine, cytosine et thymine, favorisée par le double enroulement A . D . N . , est génératrice d'une p r o t é i n e , à condition qu'interviennent les enzymes, catalyseurs nécessaires. A i n s i l a chaîne e n t i è r e de l ' A . D . N . , conservatoire de l ' h é r é d i t é , ou d u moins de l ' h é r é d i t é principale (car i l y a une h é r é d i t é e x t r a - n u c l é a i r e q u i ne relève pas des chromosomes) peut selon le besoin, fournir les éléments de l'une ou l'autre des diverses p r o t é i n e s . L ' A . D . N . demeurant en place, comment ses informations sont-elles c o m m u n i q u é e s aux agents de l a fabrication ? C'est u n p r o b l è m e q u i n'est pas encore résolu d'une façon bien satisfaisante, car i l est terriblement c o m p l i q u é . Tous les laboratoires de biochimie et de g é n é t i q u e y travaillent à notre é p o q u e . Ils y emploient des b a c t é r i e s , des b a c t é r i o p h a g e s , des virus, en particulier ce colibacille vulgaire de l'intestin q u i a servi aux recherches de l'Institut Pasteur. S i l'on est d'accord sur l a structure de l ' A . D . N . , on ne l'est pas toujours sur l a technique d u décalque et du transport. C'est un autre acide nucléique, le A . R . Ñ . , q u i est chargé de cette fonction. Les c a r a c t è r e s différentiels de ces deux acides (entre autres leur polymérisation) ont été définis par le prix Nobel 1959, a t t r i b u é à K o r n b e r g et Ochoa.

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Mais le A . R . N . est moins simple qu'on ne le supposait, car l a fabri- cation est u n acte plus complexe que l a communication d'un p l a n . Le A . R . N . a é t é conçu' comme un messager, mais c'est u n messager tant soit peu infidèle, q u i traduit au lieu de reporter l i t t é r a l e m e n t . I l traduit m ê m e deux fois car i l doit ensuite parler u n autre langage, celui des p r o t é i n e s q u ' i l est chargé de construire avec l'aide des diastases ou enzymes p a r t i c u l i è r e s , et aussi avec des êtres anato- miques t r è s petits qu'on appelle des ribosomes et q u i contiennent deux autres v a r i é t é s de A . R . N . Ce petit organe, dispersé dans le cytoplasme cellulaire, doit servir à mettre en position les amino- acides q u ' i l a d û aider à construire.

A ce point nous arrivons aux t r a v a u x de nos l a u r é a t s N o b e l . A d é f a u t d ' é t u d e française sérieuse, ils ont é t é exposés cette a n n é e en anglais dans le Scientific American par u n de leurs collaborateurs M . .T.-P. Changeux sous le titre assez neutre : « L a r é g u l a t i o n des r é a c t i o n s biochimiques ». E n sous-titre i l est écrit : « L a cellule est une usine dont les enzymes sont les machines. Deux s y s t è m e s régu- lateurs assurent l a production, l ' u n q u i s'applique à l a s y n t h è s e des enzymes, l'autre à leur a c t i v i t é ». Cette d é c l a r a t i o n de principe rappelle celle de L a Mettrie dans UHomme-machine au X V I I I^e siècle :

« Les ê t r e s vivants sont des machines douées de pouvoirs excep- tionnels q u i les distinguent d'autres machines par leur c a p a c i t é de s'adapter au milieu et de se reproduire ; mais dans toutes ces fonctions ils semblent obéir à des lois m é c a n i q u e s ». Le philosophe aurait p u ajouter : et ces fonctions s'entretiennent toutes seules, s ' i l avait connu les s y s t è m e s d'automation de nos ingénieurs modernes.

Rappelons que l ' a u t o r é g u l a t i o n , n o m m é e par les Anglais feedback, p r o c è d e d u fameux p a r a l l é l o g r a m m e de W a t t où l a vitesse de rotation est accrue ou r é d u i t e par u n r é g u l a t e u r qu'elle alimente. C'est une technique devenue banale en é l e c t r o n i q u e . E n biologie c'est l a fonction principale, l a fabrication des p r o t é i n e s de l a croissance q u i règle toute l a machinerie cellulaire. Une expérience bien simple l ' a m o n t r é en mesurant l a production d ' u n certain amino-acide par le colibacille : si l'on ajoute de l'amino-acide s y n t h é t i q u e l a production se ralentit ; inversement elle s'accélère si l'amino-acide manque, ce q u i est u n parfait exemple d'automation.

C'est à l ' I n s t i t u t Pasteur que Jacques Monod, F r a n ç o i s Jacob et leur collaboratrice Germaine Cohen-Bazire l'ont d é c o u v e r t . O n devrait dire « l'ont i m a g i n é » car i l s'agit d'une h y p o t h è s e de t r a v a i l . I l existerait deux organes nouveaux dans l a machinerie cellulaire : u n « o p é r a t e u r » et u n « répresseur » q u i agissent sur l a fabrication des enzymes par les gènes de l ' A . D . N . h é r é d i t a i r e . Ce ne sont pas des d é t e r m i n a n t s ordinaires mais des gènes spéciaux localisés à des places différentes. L ' u n d'eux assurerait l a r é g u l a t i o n , l'autre l a spécificité de l'enzyme. L ' e n c h a î n e m e n t de tous ces organes est complexe car l a réponse automatique de l a cellule peut aboutir à des productions fausses ou l é t h a l e s . E n c o u r a g é s par le succès de cette solution technique, Jacob et ses collaborateurs de Cambridge

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r e c h e r c h è r e n t si elle ne pouvait pas rendre compte d'une autre a c t i v i t é fondamentale : l a duplication du modèle g é n é t i q u e , œ u v r e de l ' A . R . N . dans son rôle de messager. L a division des chromosomes exigerait l'intervention d'un nouvel organe, le « r é p l i c a t e u r », mais c'est encore une h y p o t h è s e gratuite car i l ne semble pas que cet ê t r e de raison ait p u encore attester sa r é a l i t é .

C'est sur le mode d'action des enzymes que nos chercheurs concen- trent actuellement leurs efforts. Pour eux c'est une question de structure puisque l a structure explique tout. Dans u n domaine à trois dimensions on peut toujours faire une infinité de t r a c é s satis- faisants. L a structure pourrait se modifier localement pour faire agir les enzymes régulatrices en des sens opposés selon les messages qu'elles r e ç o i v e n t .

Nos auteurs se sont a t t a q u é s justement et courageusement au difficile p r o b l è m e de l a catalyse cellulaire et c'est sans doute en reconnaissance de cet effort méritoire que l'Institut suédois Caroline leur a décerné son prix. Nous sommes déjà l o i n des explications

« jeu de patience » q u i ont suivi l a d é c o u v e r t e de Watson et Cricq.

I l semble que l a facilité explicative diminue à une cadence accélérée à mesure qu'on entre dans l ' e x p é r i e n c e . L e fameux secret de l a vie n'est pas pour demain et beaucoup d'autres p r i x Nobel sont encore en r é s e r v e . I l est à craindre que lorsqu'on aura épuisé les ressources de l a biochimie et de l'automation, on se heurte encore à des énigmes d'une autre nature. S i l a connaissance en souffre i l se peut que l a médecine y gagne : l a p r é v e n t i o n ou l a guérison d u cancer nous consolerait de ne pouvoir changer le destin des individus.

R E N É S U D R E .