REVUE MÉDICALE SUISSE
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SYNDROME THROMBOTIQUE THROMBOCYTOPÉNIQUE APRÈS VACCINATION UTILISANT DES VECTEURS RECOMBINANTS À ADÉNOVIRUS
COVIDWATCH
Au fil des semaines, avec l’usage à large échelle du vaccin Oxford AstraZeneca, basé sur un vecteur adénovirus de chimpanzé recombinant pour la protéine S de SARS-CoV-2 (ChAdOx1 nCoV-19), et maintenant de celui de Janssen (Division de Johnson & Johnson), basé sur un vecteur d’adénovirus humain sérotype 26 recombinant Ad26.
COV2.S , est apparu un effet adverse rare d’un syndrome réminiscent de la thrombose thrombocytopénique induite par l’héparine (HIT), en parti- culier après réexposition : thrombocytopénie sévère, thromboses agressives et coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
La volée de papiers publiée les 9 et 16 avril dans le New England Journal of Medicine, recense près de 40 patients présentant le syndrome chez des volontaires en bonne santé, sans exposition à l’héparine, dans les 5 à 24 jours après une vaccination par ChAdOx1 nCoV-19. La majorité étaient des femmes de moins de 50 ans, qui présentaient des signes de CIVD, avec des throm- bocytes dans les 20-30 000, des thromboses à localisation atypique (des sinus cérébraux, portes, splanchniques et TVP
avec embolies pulmonaires, ainsi qu’artérielles), pour une mortalité globale de 40 %, liée aux hémorragies et aux atteintes cérébrales. Ces publications jettent également une lumière sur le mécanisme de cet effet indésirable. Le vaccin ChAdOx1 nCoV-19 en particulier et pro- bablement aussi Ad26.COV.2 sont capables d’induire la production d’anticorps anti- facteur plaquettaire 4 (PF-4), en quantité et spécificité induisant une activation plaquettaire en l’absence d’héparine. Ces anti- corps sont détectables dans des tests ELISA utilisant comme antigène un complexe PF-4- polyanion, ainsi que dans des tests d’activation plaquettaire, contribuant ainsi à la définition et au diagnostic du syndrome.
Au contraire du HIT, la liaison des anticorps à PF-4 se produit en l’absence d’héparine, comme cela est observé dans des cas de HIT dits atypiques ou auto- immuns dans lesquels le syndrome se développe en l’absence d’héparine.
Les auteurs proposent également des modes de prise en charge de ces patients : les immuno- globulines intraveineuses et les glucocorticostéroïdes pour traiter la thrombopénie et les
anticoagulants non hépari- niques pour traiter la diathèse thrombotique.
La lettre à l’éditeur de Muir, et coll. décrit un tel cas après vaccination par Ad26.COV2.S, et mentionne un autre cas semblable, observé durant l’étude de phase 3 COV3001, à l’époque jugé non lié au vaccin, à réévaluer selon les auteurs ! Commentaire : Avec l’attention portée à ce problème, sa défini- tion et les tests diagnostiques proposés, on va disposer d’une mesure plus précise de l’incidence de ce syndrome suivant les différents vaccins. Avec une incidence égale ou inférieure à 1/100 000 après ChAdOx1 nCoV-19, il n’est pas étonnant que cet effet adverse ait échappé à l’attention lors des études de phase 3 qui, selon les vaccins, incluaient de l’ordre de 20 000 à 40 000 volontaires dont 50 à 75 % recevaient le vaccin. Ces études, et les administrations qui ont enregistré les vaccins sur cette base, ont toujours fait remarquer qu’elles ne permet- taient pas d’exclure des effets adverses rares, qui devraient être reconnus lors des études de phase 4 (postmarketing surveillance). Les publications présentes montrent l’efficacité de cette surveillance.
Les taux d’incidence bas de VITT (Vaccine-induced Immune thrombotic thrombocytopenia) après les différents vaccins seront à mettre en perspective par rapport à l’incidence de TT et ses complications dans la population générale (incidence non nulle de thrombose des sinus veineux cérébraux, estimée à 0,22 à 1,57 cas par 100 000/an), mais surtout pendant et après Covid qui est associé à une incidence extraordinairement élevée de thrombo-embolies (de 20 à 30 %), à une mortalité
de 1 à 2 % et à un potentiel de séquelles à long terme.
En parallèle, selon l’éditorial cité, l’Agence européenne du médicament rapporte également des cas, dont au moins 169 cas possibles de thrombose veineuse cérébrale et 53 de thrombose splanchnique parmi 34 millions d’individus ayant reçu le vaccin ChAdOx1 nCoV-19, ainsi que 35 cas possibles (mais non encore revus) chez 54 millions de receveurs du vaccin Pfizer et 5 cas chez 4 millions de rece- veurs du vaccin Moderna.
À noter qu’il existe peut-être un biais de diagnostic pour les formes particulières (cérébrales et splanchniques) de thrombo- embolie, mais qu’avec l’extension de l’usage des tests pour des anticorps anti PF-4 et des tests d’activation plaquettaire, le spectre des thrombo-embolies diagnostiquées et dues à ce mécanisme pourrait s’élargir.
Comme d’habitude, les réponses scientifiques ouvrent plus de questions qu’elles n’en résolvent : quels sont les composants des vaccins (capsides ou acides nucléiques dans les préparations de vecteurs viraux, protéine S, autres) qui déclenchent ces réponses anticorps contre une protéine de l’hôte (PF-4) sans relation connue ? Pourquoi avec les vecteurs adénovirus surtout ? Y aurait-il dans les préparations de vecteurs de l’ADN adénoviral capable en tant que polyanion de jouer le rôle de l’héparine dans l’HIT ? Quelle est la fonction des anticorps anti-PF-4 après vaccination vs après héparine vs après Covid ? Il existe de nombreux individus porteurs d’anticorps anti-PF-4 sans anomalies de fonctions plaquet- taires ! Risque après revaccina- tion ? Quel est le mécanisme sous-jacent à la localisation atypique des thromboses. Il semble ne pas y avoir d’anti-
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génicité croisée entre PF-4 et la protéine S. Quelle est la fréquence de cet effet adverse pour les vaccins pour lesquels on ne dispose pas d’une telle surveillance postmarketing : autres vecteurs adénoviraux (Sputnik V et vaccin Cansino) et vaccins de SARS-CoV-2 tués ? Ces observations ont des con- séquences pratiques énormes : si le présent développement montre l’efficacité de la surveil- lance postmarketing pour iden- tifier des effets adverses rares, il reste que les populations des
pays développés vont probable- ment montrer désormais une préférence en général pour les vaccins à ARNm, laissant les vaccins à vecteurs aux popu- lations des pays en voie de développement, retardant ainsi l’atteinte de l’immunité de population dans nos pays. Elles vont alimenter les vues complo- tistes, à savoir que l’industrie et les scientifiques travaillent main dans la main pour faire de l’argent en causant une (pseudo)pan- démie et dans un même temps en développant un remède pire
que le mal. Il faut répéter que le Covid-19 est une maladie avec une morbidité et une mortalité très importantes, et que le rapport risque/bénéfice des vaccins reste extrêmement favorable, même en tenant compte de ces effets adverses.
Pascal Meylan Professeur honoraire
Faculté de biologie et de médecine Université de Lausanne
1015 Lausanne pascal.meylan@unil.ch
Greinacher A, et al. Thrombotic Thrombo- cytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccina- tion. N Engl J Med 2021. DOI: 10.1056/
NEJMoa2104840.
Schultz NH, et al. Thrombosis and Throm- bocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vac- cination. New Engl J Med 2021. DOI:
10.1056/NEJMoa2104882.
Muir KL, et al. Thrombotic Thrombocy- topenia after Ad26.COV2.S Vaccination.
New Engl J Med 2021. DOI: 10.1056/NE- JMc2105869.
Scully M, et al. Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. New Engl J Med 2021. DOI:
10.1056/NEJMoa2105385.
Cines DB, Bussel JB. SARS-CoV-2 Vaccine- Induced Immune Thrombotic Thrombocy- topenia. New Engl J Med 2021 2021. DOI:
10.1056/NEJMe2106315.
LE CYCLISTE
Je suis hospitalisée dans un hôpital où j’ai travaillé il y a déjà plusieurs années.
À peine je revois l’hôpital que cette histoire est là, devant moi. Je me souviens de tous les détails, j’ai l’impression d’y être. Je me vois aux urgences en fin de matinée. Je suis la médecin-assistante pour la chirurgie pour les 12 heures de jour. Une ambulance arrive avec M. Vaillant*, 86 ans, qui était à vélo et est tombé sur la tête, sans casque. Il saigne du cuir chevelu.
Malgré des pansements compres- sifs, les ambulanciers n’ont pas réussi à stopper l’hémorragie. Le patient plaisante :
– Avec Aspirine cardio et Clopidogrel, je suis bon pour saigner jusqu’à la fin de mes jours ! Mon chef de clinique vient à la rescousse, nous tentons de cautériser la petite artériole qui saigne au niveau du scalp. C’est difficile entre les cheveux et le sang qui gicle mais nous y parvenons.
J’effectue une anamnèse brève et un status neurologique complet, totalement normal. Le patient se lève en me remerciant : – Bonne journée, je vais aller récupérer mon vélo !
– Heu… Monsieur Vaillant, au vu du traumatisme crânien et de vos médicaments, vous méritez un petit scanner du cerveau avant de prendre la poudre d’escampette ! J’appelle le radiologue de garde et le patient part en radiologie directement. J’en profite pour rédiger une partie du dossier :
« status neuro : GCS 15/15, pupilles iso/iso… »
Peu après, en revenant de radio- logie, l’aide-soignante me dit en poussant le brancard de M. Vaillant : – T’as vu que ton patient a une anisocorie ?
– Quoi ? Non, non, ses pupilles sont iso/iso.
Je me lève : oui, une anisocorie nouvelle. Et un GCS à 14/15. Le patient n’est plus en train de plaisanter maintenant.
J’ouvre les images du scanner et compose en même temps le numéro du radiologue. Mais sans avoir fait de radiologie, les images qui défilent me suffisent pour comprendre : un volumineux hématome sous-dural aigu et une déviation de la ligne médiane d’un centimètre.
Je sors du bureau des médecins, le temps presse et je ne sais pas par quoi commencer : aller auprès du patient ? Appeler la famille ? Appeler mon chef ?
Je finis par faire tout en même temps. Je vois M. Vaillant entrer
dans un état comateux. Sa fille ne répond pas, mon chef non plus.
Ne connaissant pas les directives anticipées du patient, je contacte les neurochirurgiens du centre universitaire de référence qui acceptent le transfert et nous débutons la procédure d’intubation avec les anesthésistes. Je finis par atteindre la fille du patient qui m’apprend qu’il ne souhaite aucune réanimation ni intubation.
Mon chef arrive pendant que je parle à la fille.
« Les minutes de votre Papa sont comptées, je vous conseille de venir au plus vite ».
Cette fois, la situation, bien que triste, est plus claire. Il n’y a plus de décision à prendre. Avec l’infirmière, nous débutons des soins de confort et décidons de déplacer M. Vaillant dans un box plus en retrait, plus calme et…
nous restons. À regarder sa fréquence cardiaque ralentir et sa respiration faire des pauses. Je regarde encore une dernière fois l’entrée du box en espérant y voir arriver sa fille. Ne voyant pas le rideau bouger, je prends la main droite du patient, ma collègue
infirmière prend sa main gauche.
Et je lui dis qu’il peut partir tranquillement et chanceux d’avoir fait du vélo le jour de sa mort. Sa respiration s’arrête. Malgré l’agitation des urgences de l’autre côté, je ressens un silence total.
La fille arrivera quelques minutes plus tard. Je la fais asseoir dans le bureau que le cadre des urgences m’a prêté et je lui annonce le décès de son Papa. Et je termine : – Il est mort paisiblement.
Durant ce temps-là, environ 15 autres urgences se sont accumu- lées et m’attendent alors que je suis, pour tout avouer, secouée.
C’est alors que je vois arriver 5 de mes collègues qui travaillent dans d’autres secteurs du service. Ils passent tous me mettre la main sur l’épaule en me disant qu’ils sont avec moi et prennent chacun un patient en attente.
En revoyant cet hôpital bien des années plus tard, je ressens encore cette précieuse solidarité qui a été mon rayon de soleil dans cette journée mouvementée et marquante.
*nom fictif CARTE BLANCHE
Dre Coralie Wenger-Bonny
Chemin des Bleuets 16 1053 Cugy (VD) coralie.wenger@gmail.com
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