HEPATITES B OCCULTES

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DOYENS HONORAIRES :

1962 - 1969 : Professeur_Abdelmalek FARAJ 1969 - 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 - 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 - 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 - 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 - 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Brahim LEKEHAL

Vice Doyen charge de la Recherche et de la Coopération

Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Younes RAHALI

Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA

UNIVERSITE MOHAMMED V

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS DE L'ENSEIGNEMENT SUPERIEUR :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne - Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie –Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Décembre 1988

Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne -Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taibi Mohamed Réda Neurologie Janvier et Novembre 1990

Pr. KHARBACH Aicha Gynécologie Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale - Directeur du CHIS

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie - Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie -Obstétrique

Pr. ŞENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Inspecteur du SSM

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie - Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale Décembre 1996

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur HMI Mohammed V

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Arrazi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hộp. My Youssef

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumophtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr, AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d'Enfants Rabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique V-D chargé Aff Acad. Est.

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAQURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio - Vasculaire. Directeur Hôpital Ibn Sina Mé

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr, KISRA Mounir Chirurgie - Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo - Phtisiologie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo - Phtisiologie Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr, ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra Biochimie chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne

Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités

Pr. BELYAMANI Lahcen Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Directeur ERSSM Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie-Chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountasșir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Décembre 2010 Pr.ZNATI Kaoutar Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRIŞSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

* Enseignants Militaires Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali * Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI NIZARE Neuro-chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane * Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryem Radiologie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed * Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Vice-Doyen à la Pharmacie

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim * Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali * Traumatologie Orthopédie

* Enseignants Militaires AVRIL 2013

Pr. EL KHATIB MOHAMED KARIM* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr. BENCHAKROUN Mohammed Traumatologie-Orthopédie Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKACEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr. DOBLALI Taoufik Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHIRI Latifa Rhumatologie

PROFESSEURS AGREGES: JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. HAFIDI Jawad Anatomie

Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

NOVEMBRE 2018

Pr. AMELLAL Mina Anatomie

Pr. SOULY Karim Microbiologie

Pr. TAHRI Rjae Histologie-Embryologie-Cytogénétique *Enseignants Militaires

2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naima Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 04/02/2020 Khaled Abdellah

Chef du Service des Ressources Humaines FMPR

Je dédie ce travail:

A ma très chère mère AICHA BELAARAJ

J’espere que tu trouves dans mon travail le fruit de tes sacrifices

pour mon education et mes etudes

Tu m’as toujours traité par votre tendresse et votre soutien

pour que je puisse avancer dans le bon sens

A mon très cher père ABDELLAH CHLIAH

Tu m’as bien cultivé et m’as soutenu moralement

et matériellement

Tu as été toujours généreux et patient avec moi

En ce jour exceptionnel ,j’espère de te rendre à partir

de mon travail un grand hommage pour t

ous ce qu tu m’as fourni

A mes sœurs et mon frère

Jai été le plus chanceux d être votre frère

Cadet , donc j’ ai reçu la grande somme de vos conseils et j’ ai bien

bénéficier de votre expériences soit sur le plan personnel

ou bien sur le niveau professionnel

A mes oncles ,et mes tantes

pour votre encouragement et votre gentillesse

A mes cousins et mes meilleurs amis pour

pour les fous rires

et les pleurs de cette enfance heureuse à la maison comme

à l'école et bien sur durant notre parcours qui est plus

ou moins long à la faculté

A tous mes grands parents disparus,

Vous nous avez quitté précocement,mairs vos souvenirs

sont toujours tracés dans notre cœurs ,vous m’avez manqué.

A Notre Professeur Président de jury

Monsieur Professeur ZOUHDI

Nous avons l’honneur vous avoir accepté de présider le jugement de ce

travail

Nous vous remercions très

Respectueusement

A NOTRE PROFESSEUR

ET RAPPORTEUR DE THESE,

Monsieur Professeur SEKHSOKH YASSINE

Nous vous sommes reconnaissant d’avoir accepté

de diriger ce travail

Grace à la richesse de vos enseignements et votre rigueur

dans le travail

Vous nous avez appris une bonne méthodologie

du travail .MERCI !

A NOTRE PROFESSEUR

ET JUGE DE THESE

MADAME PROFESSEUR TELLAL SAIDA

Nous sommes tres honorés de vous compter

parmi les juges de ce travail

Vos remarques et contributions permettront ,s

ans doute ,d’améliorer ce travail. MERCI !

A NOTRE PROFESSEUR

ET JUGE DE THESE

MONSIEUR PROFESSEUR GAOUZI

Nous sommes reconnaissant pour l’honneur

que vous faites en acceptant de juger notre travail

Veuillez trouver dans ce travail le témoignage

de notre reconnaissance. MERCI !

LISTE DES ABREVIATIONS

aa : Acides aminés Ac : Anticorps

ADN : Acide désoxyribonucléique Ag : Antigène

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ARN : Acide ribonucléique

cccDNA : covalently closed circular DNA - ADN double-brin circulaire

CHC : Carcinome hépatocellulaire

ELISA : Enzyme linked immunosorbent assay - test immunoenzymatique IFN : Interféron

Ig : Immunoglobuline kDa : KiloDalton

ml : Millilitres

OMS : Organisation mondiale de la santé

ORF : Open reading frame - phase ouverte de lecture Pb : paires de bases PBMC : Peripheral blood mononuclear cells - cellules mononuclées du sang périphérique

PCR : Polymerase chain reaction : réaction d’amplification génique

RT : Reverse transcriptase : transcriptase inverse

TNF : Tumor necrosis factor : facteur de nécrose tumorale

UI : Unité internationale VHB : Virus de l’hépatite B VHC : Virus de l’hépatite C

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I : Profils sérologiques de l’hépatite B ... 16 Tableau II: Analogues nucléos(t)idiques avec une activité contre le VHB ... 22 Tableau III: Profils des résistances croisées liées à l’emploi des analogues nucléos(t)idiques ... 24 Tableau IV : le score de METAVIR... 25

LISTES DES FIGURES

Figure 1:Ultra structure du virus de l'hépatite B en représentation schématique ...6 Figure 2 : Structure des différentes particules du VHB ...7 Figure 3 : Génome du VHB et principaux mutants ...8 Figure 4 : Répartition de la Prévalence de l'infection à VHB dans le monde ...9 Figure 5 : Histoire naturelle de l’infection par le virus de l’hépatite B ... 13 Figure 6: Cinétique de marqueurs sériques de l'Hépatite virale B aiguë... 15 Figure 7: Cinétique des marqueurs sériques au cours d'une hépatite virale B chronique ... 15 Figure 8: Tests de quantification de la charge virale du VHB (Les tests de quantification de la

charge virale du VHB : Présentation des seuils et éventails de détection de la charge virale en

fonction des tests.) ... 17 Figure 9. Répartition géographique des principaux génotypes du VHB ... 19

Sommaire

INTRODUCTION...1 I. VIRUS DE L’HEPATITE B : ...6 1. Classification et structure du VHB: ...6 1.1. Classification ...6 1.2. Structure du VHB...6 1.2.1. Particule virale ...6 1.3.Organisation génomique du VHB ...8 2. Epidémiologie du virus : ...9 2.1. Répartition géographique ...9 2.2. Modes de transmission ... 10 2.3 Les facteurs favorisants ... 11 3. Histoire naturelle de l’hépatite B virale : ... 11 4. Diagnostic et dépistage : ... 14 4.1. Diagnostic sérologique ... 14 4.2. Diagnostic moléculaire ... 17 4.2.1. Tests de charge virale... 17 4.2.2Tests d’analyse des séquences du VHB ... 18 5. Prévention et traitement de l’hépatite B : ... 20 5.1. Prévention ... 20 5.2. Traitements antiviraux ... 20

II. HEPATITES B OCCULTES : ... 27

1. Prévalence des Hépatites B occultes : ... 27 1.1. Variations géographiques ... 28

1.2 Variations en fonctions du statut .clinique ... 28 2. Mécanismes des infections VHB occultes : ... 28 2.1. Mutations dans le génome du VHB ... 28 2.2. Intégrations de l’ADN du VHB dans le génome de l’hôte ... 29 2.3. Infections des cellules mononuclées du sang périphérique ... 30 2.4. Réponse immunitaire altérée de l’hôte ... 30 2.5. Co-infections... 31 3. Implications cliniques des hépatites B occultes ... 31 3.1. Situations particulières ... 32 3.1.1. Transfusion ... 32 3.1.2.Transplantation ... 32 3.1.3. Hémodialyse ... 32 3.2. Hépatites B occultes et évolution de l’hépatite ... 33 3.2.1. Hépatite aiguë et hépatite fulminante ... 33 3.2.2. Réactivation ... 33 3.2.3.Carcinome hépatocellulaire ... 33 4. Diagnostic moléculaire des hépatites B occultes : ... 34 4.1. Détection du VHB occulte ... 34 4.2. Quantification de la charge virale ... 35

CONCLUSION ... 36

RESUMES ... 38

1

2

L’hépatite virale B (HVB), maladie mondialement répondue, est une infection hépatique potentiellement mortelle causée par le virus B (VHB). L’Organisation mondiale de la santé (OMS) estime a`deux milliards le nombre de personnes exposé es à ce virus et à près de 10 à 30 millions de nouvelles contaminations par an. Le nombre de porteurs chroniques de l’AgHbS est estimé à plus de 350 millions dont près d’un million se complique de cirrhose puis de cancer primitif du foie chaque année. Le Maroc est un pays de moyenne endémicité. La prévention est basée notamment sur la vaccination afin de réduire le risque d’apparition de carcinome hépatocellulaire et de protéger les grourpes à risque d’être contaminé par VHB [1]

La prévalence de l’infection par le VHB varie de manière significative selon la zone géographique :elle est estimée à environ 1 % dans les pays occidentaux et plus de 2 % dans la plupart des pays en développement, avec des pics pouvant atteindre 8 % dans certains pays d’Asie et d’Afrique La réponse immunologique de l’hôte joue un rôle clé dans l’histoire naturelle du VHB. L’atteinte du foie résulte principalement de la cytotoxicité des cellules immunitaires de l’hôte plutôt que de l’effet cytopathogène du virus La persistance sur le long terme du génome viral dans les tissus du foie, avec ou sans ADN VHB détectable dans le sérum, survient également chez les sujets positifs aux anti-HBs et anti-HBc de type IgG ayant une hépatite guérie avec disparition de l’Ag HBs et il existe un risque de réactivation du VHB, principalement dans un contexte d’immunosuppression [2]

3

En outre de ces infections, il existe une entité a été décrite au début des années 1980 qui correspond à la présence d’ADN du virus de l’hépatite B (VHB) dans le sérum et/ou dans le foie de patients chez lesquels l’antigène (Ag) HBs est indétectable par les tests sérologiques usuels [3] .Cette forme clinique asymptomatique s’appelle l’hépatite B occulte.

4 Objectifs

 Objectifs généraux :

- Identifier l'épidémiologie des hépatites B virales à l'échelon national et international Illustrer l’histoire naturelle l’évolution des hépatites B virales

- Préciser le diagnostic sérologique et moléculaire des hépatites B virales

- Déterminer la prise en charge préventive des hépatites B virales et traitements antiviraux

 Objectifs spécifiques :

- Préciser le diagnostic sérologique et moléculaire des .hépatites B virales

- Decrire l’épidemiologie

- Détailler les mécanismes et les implications cliniques des infections VHB occultes

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I. VIRUS DE L’HEPATITE B :

1. Classification et structure du VHB:

1.1. Classification

Il s’agit d’ un virus enveloppé à ADN circulaire partiellement double brin appartenant à la famille des Hepadnaviridae, au genre Orthohépadnavirus.

1.2. Structure du VHB

1.2.1. Particule virale

Il s’agit de particules infectieuses de forme sphérique avec un de diamètre de 42 nm. Elles sont composées d’une enveloppe lipoprotéique et d’une nucléocapside. L’enveloppe comprend 3 protéines virales de surface :

S (Small), M (Medium), L (Large) et des lipides membranaires provenant de la membrane des cellules de l’hôte. [4]

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1.3.Organisation génomique du VHB

Le génome du VHB est constitué d’un ADN circulaire, d’environ 3,2 kb, partiellement double brin et non fermé de manière covalente. L’ADN est composé de deux brins ,dont le un brin de polarité négative et l’autre de polarité positive. La polymérase virale est attachée de manière covalente à son extrémité 5’. Le brin plus possède à son extrémité 5’ un court oligoribonucléotide. Parmi les virus animaux, cette structure physique du génome des hépadnavirus est unique. La réplication virale passe par une étape de transcription inverse.

Figure 3 : Génome du VHB et principaux mutants [7]

Il faut noter que le génome du VHB contient l’ORF X qui joue un rôle important dans la réplication virale par production d’une protéine transactivatrice X. [8]

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2. Epidémiologie du virus :

2.1. Répartition géographique

D’apres l’OMS ,il existe trois situations épidémiologiques évaluées d’après le taux de portage chronique de l’Ag HBs dans la population adulte :

- Zone de faible prévalence : Australie, Amérique du Nord, Europe de l’Ouest,

- Zone de prévalence moyenne : Europe de l’Est, Union Soviétique, pays méditerranéens et Proche-Orient,

- Zone de forte prévalence : Afrique sub-saharienne, Asie du Sud-Est, Chine méridionale.

Le Maroc est une zone de prévalence moyenne (3 à 7 %)

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2.2. Modes de transmission

La transmission du virus de l’hépatite B peut être directe ou indirecte à travers les liquides biologiques le sang, les sécrétions sexuelles (sperme, sécrétions vaginales).

La contamination se fait notamment par ces principales voies :

 La transfusion sanguine non sécurisée.

 L’injection ou piqûre accidentelle avec du matériel contaminé ; d’une part les personnels de santé sont les plus exposés à l4infection par VHB , et d’autre part les sujets drogués augmentent le risque d’être contaminé par voie veineuse à cause de partager leurs seringues.  transmission sexuelle

 La transmission verticale (mère-enfant) est très importante. Elle est plus grave lorsqu’elle est séropositive car le risque est estimé à peu près 90% par contre le risque est plus moins diminué quand elle est séronégative. Au début de grossesse la transmission du virus est plus rare. Par contre au cours du troisième trimestre de la grossesse le risque de transmission va augmenter jusqu’à 50% des cas d’hépatite B aiguë. La sérovaccination du nouveau-né est très intéressante notamment dans les 12 premières heures puisque le risque de contamination prénatale (à J0) et post-natale est plus élevé .

 La transmission par les contacts quotidiens intrafamiliaux.

Le VHB comme le VHC ne se transmet pas par les éternuements, les accolades, la toux, l’eau ou les aliments, l’utilisation commune de la vaisselle ou lors des contacts sociaux ordinaires.

11 2.3 Les facteurs favorisants

Les groupes à risque sont

- Personnel médical et paramédical

- Dialysés, Personnel de secours et de sécurité

- Personnel des centres d'accueil pour handicapés,Toxicomanes - Adeptes des pratiques type tatouage, piercing etc

- Sujets à partenaires sexuels multiples

- Homosexuels, Enfants de mère porteurs de virus

- Sujets résidants pr une longue période en zone de forte endémie - Prisonniers (promiscuité et toxicomanie)

- Entourage familial d'un porteur chronique de virus

3. Histoire naturelle de l’hépatite B virale :

La majorité des adultes peuvent se guérir dans le cas du contage par VHB, notamment quand il s’agit des sujets non immunodéprimés et puisque ils puissent développer des anticorps anti-HBs après une période d’incubation de 50 à 100 jours. Mais on peut pas négliger une particularité des patients qui développent une hépatite fulminante. Cette complication est variable entre 0,1 à 1% des cas [10,11]. Alors dans ce dernier cas, la conduite à tenir c’est d’indiquer la greffe de foie et d’ hospitalisé le patient en urgence notamment lorsque il y a un taux de prothrombine inférieure à 50% et des signes d’encéphalopathie.

Il faut noter que l’hépatite fulminante est plus fréquente en cas de coinfection avec l’hépatite D.

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L’évolution vers la chronicité peut apparaitre dans 3 situations différentes :  Le portage chronique avec absence de toute lésion hépatique.

 L’hépatite chronique persistante (HCP) ou hépatite chronique faiblement active dont elle est asymptomatique ,par contre biologiquement se manifeste par des transaminases sont élevées et l’Ag HBs est présent dans le sérum associé une fois sur deux à l’Ag HBe ,ainsi que sur le plan histologique on note des lésions stables de bon pronostic : dans les espaces porte du foie, une infiltration inflammatoire de cellules mononuclées persiste plus de 6 mois. Alors les patients de ce cas peuvent se guérir mais sans négliger le risque de complication vers une hépatite chronique active.

 Le portage chronique est de mauvais pronostic lorqu’il est accompagné sur le plan histologique des lésions évolutives importantes et biologiquement se manifeste par des transaminases et des gammaglobulines augmentées, et la symptomatologie est révélé par une grande fatigue et une hépato-splénomégalie. L’évolution peut être mortelle ou il va se compliquer vers une hépatite chronique active, ou une cirrhose, et un cancer primitif du foie.

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4. Diagnostic et dépistage :

4.1. Diagnostic sérologique

La sérologie du VHB est diagnostiquée par la détection des différents antigènes et anticorps du virus. La recherche de ces marqueurs est indiquée dans plusieurs cas :

- En cas du dépistage du VHB, dont il faut rechercher : l’AgHBs, les Anticorps anti-HBc totaux et les Anticorps anti-HBs ;

- En cas du diagnostic et de la prise en charge thérapeutique d’une hépatite chronique.

- En cas du diagnostic d’une hépatite aiguë ; L’hépatite B aigue est définie sur le plan biologique par la présence dans le sérum d’AgHBe, d’AgHBs et par l’apparition précoce des anticorps non neutralisants de type IgM dirigés contre l’Ag HBc. Une phase de séroconversion AgHBe/anti-AgHBe est ensuite observée. En cas d’evolution vers la chronicté, il y a persistance de l’Ag HBs (au-delà de 6 mois) et des IgM anti-HBc sont séropositifs. Les niveaux d’Ag HBe peuvent aussi être augmentés

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Figure 6: Cinétique de marqueurs sériques

de l'Hépatite virale B aiguë [13]

Figure 7: Cinétique des marqueurs sériques

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Tableau I : Profils sérologiques de l’hépatite B[14]

Interprétation Ag HBs Ac Anti- HBs Ac anti- HBc Ag HBe Anti- HBe ADN VHB Ig totaux Ig M Immunité post- vaccinale – + - (-) (-) (-) (-)

Contact ancien guérison _{– +/- + (-) (-) (+) (-)}

Hépatite aiguë + (–) (–) + (+) (–) (+++)

Porteur non répliquant _{+ – + (–) – +}

– a

Hépatite chronique (virus

sauvage) + - + (-) + - +++

Hépatite chronique

(virus mutant) + - + (-) - + ++

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4.2. Diagnostic moléculaire

Le diagnostic moléculaire est basé sur la quantification du génome viral, et l’analyse des séquences du VHB.

4.2.1. Tests de charge virale

Il existe de nombreux types de tests, notamment la PCR par technique qualitatives et quantitatives ou bien par la méthode en temps réel ainsi que des techniques d’ADN branché.la sensiblité est variable en fonction de type de test ainsi que la quantité de l’ADN du VHB.

Les résultats sont rendus en copies d’ADN/ml de sérum ou bien plus récemment en UI/ml. Des nombreux auteurs ont suggéré qu’il y a une corrélation statistique entre la charge virale et le degré des lésions hépatiques[15,16].

Figure 8: Tests de quantification de la charge virale du VHB

(Les tests de quantification de la charge virale du VHB : Présentation des seuils et éventails de détection de la charge virale en fonction des tests.) [17]

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Après la prise du traitement antiviral et dans l’objectif du bon suivi des patients infectés par VHB ,il est noté de contrôler la cinétique de la charge virale. Afin de diminuer le risque de développement ultérieur de résistance aux antiviraux il faut obtenir des charges virales inférieures à 103 copies/ml en cas d’utilisation d’analogues de nucléosides[18,19].

4.2.2Tests d’analyse des séquences du VHB

Chez l'homme est défini 8 génotypes du VHB, dénommés A, B, C, D, E, F, G et H. Le génotype qui est maintenant utilisé pour étudier la variabilité génétique.

La détermination des génotypes viraux et l’identification des principaux mutants du VHB est assurée par l’analyse des séquences génomiques du VHB . Actuellement il y a plusieurs méthodologies sont disponibles, mais la technique de référence est le séquençage du génome viral [20,21]. Cette technique est basée sur l’amplification d’une partie du génome viral par PCR et l’analyse de séquence des amplicons.

Il existe un test de type LiPA qui est plus sensible que le séquençage direct.Le principe de ce test est basée sur l’hybridation de produits d’amplifications par PCR 19,21].La performance de ce test se voit dans sa capacité de détecter des variants minoritaires,par contre il est limité juste pour détecter les mutations connues.

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5. Prévention et traitement de l’hépatite B :

5.1. Prévention

L’objectif de la prévention est réduction des risques de transmission du

VHB par le dépistage et les campagnes de sensibilisation ainsi que de protéger l’individu par la vaccination.

La majorité des vaccins actuellement disponibles portent uniquement les déterminants HBs (Engerix B®, HBV VAX DNA®), sauf le Genhevac B® qui contient HBs et pré S2. L’immunisation active par vaccination nécessite des rappels après 1, 6 et/ou 12 mois. L’efficacité du vaccin est de 95%.

Par contre les sujets à risque doivent bénificier d’une ’immunisation passive. Pour le nouveau-né, les immunoglobulines anti-HBs devraient être administrées dans les 12 heures qui suivent la naissance [23]

5.2. Traitements antiviraux

Le but du traitement est l’élimination du virus ou la réduction de la réplication virale et la diminution de l’activité hépatique pour prévenir l’évolution vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire.

Actuellement il existe cinq médicaments pour le traitement de l’hépatite chronique B et qui ont l’autorisation de mise sur le marché (AMM): l’interféron, l’interféron pégylé, la lamivudine, l’adéfovir et l’entécavir.

 L’IFN (pégylé ou non) dont le mode d'action est double, possède une activité antivirale (inhibition des transcrits viraux) et une activité immunomodulatrice (stimulation de la réponse immunitaire). L’interféron est efficace chez une minorité de patients, et est associé à de nombreux effets secondaires qui limitent sa tolérance.

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 La lamivudine est un analogue de cytidine avec une forte activité antivirale. Son avantage qu’elle a une bonne tolérance mais nécessite une administration prolongée. Par contre une fois il s’agit d’une émergence de virus mutants résistants , l’ efficacité de la lamivudine serait limitée [7]

 L’adéfovir qui inhibe la réplication virale. L’adéfovir a été récemment autorisé dans le traitement des hépatites B chroniques.  L’entécavir est un analogue de déoxyguanosine, qui inhibe

potentiellement la polymérase virale en s'attaquant à l’étape d’amorçage et d’élongation de la réplication virale.

De nouvelles molécules sont en cours d'étude pour le traitement de l'hépatite chronique B : la ténofovir, l'entécavir, l'emtricitabine, la telbuvidine et la clévudine [24]

La ténofovir et l'emtricitabine sont déjà utilisés dans le traitement anti VIH et sont entrain d'être testés dans le traitement anti VHB.

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Avec ces molécules antivirales on peut distinguer deux stratégies thérapeutiques différentes :

 un traitement de durée limitée afin d’obtenir une réponse prolongée après la fin du traitement; c’est la stratégie proposée avec l’IFN- qui a 2 mécanismes d’action: un effet antiviral et un effet immunomodulateur.  un traitement de longue durée pour parvenir à une réponse maintenue;

c’est la stratégie utilisée avec les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques qui ont un seul mécanisme d’action: un effet antiviral sans effet immunomodulateur. Cette stratégie pose 2 problèmes : le risque de développement d’une résistance avec un phénomène d’échappement et celui de réactivation rapide après l’arrêt du traitement.

L’avenir du traitement de l’hépatite chronique B repose logiquement sur les associations thérapeutiques utilisant de nouvelles molécules dont les mécanismes d’action seraient différents et complémentaires (immunomodulateurs et antiviraux).

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Tableau III: Profils des résistances croisées liées à l’emploi des analogues

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 Indications du traitement antiviral :

Le traitement antiviral doit etre envisagé en cas d’une activité modérée ou sévère (activité METAVIR= A2) et/ou une fibrose sévère (fibrose METAVIR=F2).

Les patients AgHBs positifs avec des manifestations extra hépatiques doivent être traités si la multiplication est active et jugée responsable de ces manifestations.Au stade des complications, les patients doivent être traités [24, 28]

Tableau IV : le score de METAVIR

STADE DE FIBROSE GRADE D'ACTIVITE (nécrose) F0 : Pas de fibrose A0 : Pas d'activité

F1 : Fibrose portale sans septa A1 : Activité minime

F2 : Fibrose portale et quelques septa A2 : Activité modérée F3 : Fibrose septale sans cirrhose A3 : Activité sévère

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Hépatites B occultes

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II. HEPATITES B OCCULTES :

L’hépatites B occultes est définie par la présence d’ADN du virus de l’hépatite B (VHB) dans le sérum et/ou dans le foie de patients chez lesquels l’antigène (Ag) HBs est indétectable par les tests sérologiques usuels [3]. Des études ont montré, au début des années 80, la transmission du VHB lors de transfusion en l’absence d’AgHBs[29,30]. Par ailleurs des cas avérés d’infections par le VHB ont été décrits chez des transplantés d’organes issus de donneurs non porteurs d’AgHBs et pour lesquels un dépistage du VHB par PCR avait été effectué avec la sensibilité de l’époque. Le récent essor de la biologie moléculaire et le développement de techniques de PCR très sensibles ont permis de détecter des traces de l’ADN du VHB dans le foie et le sérum de patients en l’absence d’AgHBs. Ainsi, la notion d’infection "occulte, silencieuse ou latente" par le VHB a été introduite, définissant la présence d’ADN du VHB en l’absence de détection de l’AgHBs.

1. Prévalence des Hépatites B occultes :

Plusieurs études ont révélé que l’infection VHB occulte se caractérise par une prévalence variable . Cette variabilité est justifiée par différentes considérations :

 l’endémicité de l’infection VHB dans la région étudiée,

 la population ciblée par l’étude : nombre, personnes à risques (toxicomanes), donneurs de sang, hémodialysés…,

 la performance des techniques utilisées, le choix des amorces et l’interprétation des résultats obtenus par amplification (jeux d’amorces localisées sur 2 ou 3 gènes),

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1.1. Variations géographiques

L’endémicité de l’hépatite B occulte est plus forte dans les pays d’Asie. Néanmoins, de nombreux cas ont été décrits dans les pays occidentaux à faible endémie[31,32] . Actuellement les études ont suggérées que la prévalence des hépatites occultes se situe entre 20 à 30 % des cas d’hépatites d’étiologies inconnues [33].

1.2 Variations en fonctions du statut .clinique

Dernièrement une étude a été effectuée au Canada a montré que l’ADN du VHB a été retrouvé chez 8% des individus sans aucun marqueur sérologique du VHB et chez 18% des sujets possédant à la fois des Ac anti-HBc et anti-HBs[34] .Les infections B occultes sont plus fréquemment retrouvées chez les sujets ayant des Ac anti-HBc isolés quelque soit le contexte clinique[35,36]. Ce portage est particulièrement fréquent dans certaines populations comme les toxicomanes par voie intraveineuse (54%), les hémodialysés (31%) et les personnes co-infectés par le VIH et/ ou le VHC. En effet, 17 à 42% des sujets co-infectés par le VIH et 20 à 49% des sujets co-infectés par le VHC, ont des Ac anti-HBc[37,38].

2. Mécanismes des infections VHB occultes :

Les mécanismes moléculaires et immunologiques des infections VHB occultes ne sont pas clairement identifiés même si le grand nombre d’études consacrées à cette recherche.

2.1. Mutations dans le génome du VHB

L’absence de l’AgHBs dans le séreum a été justifiée par la variabilité génétique du VHB selon plusieurs suggestions des différents auteurs [39,40] La

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région qui a une forte antigénicité des protéines de surface , est représentée par le déterminant "a", qui est particulièrement affecté par de nombreuses mutations[41]. Alors, une simple modification va rendre le virus non reconnu par les anticorps anti-AgHBs circulants[40,42]. Donc les mutation du génome du VHB vont rendre le virus non détectable par tests diagnostiques et inactif à la réponse immune de l’hôte [43,44].

D’autres mutations, dans le gène S et/ ou d’autres gènes, sont susceptibles d’inhiber la synthèse de l’AgHBs [40].

2.2. Intégrations de l’ADN du VHB dans le génome de l’hôte

Pendant l'infection aiguë et chronique du VHB se passe évidemment le phénomène d'intégration de séquence d'ADN du VHB dans l'ADN chromosomique cellulaire[45,46].L’identification et le séquençage des génomes entiers du VHB est devenu possible dans certaines études. Particulièrement, dans certains cas, l’amplification simultanée des différentes régions du génome ne peut être faite chez un même patient[47]. Ce mécanisme peut être justifié par un ADN viral a été exposé de manière partielle au phénomène de délétion ou fragmentation avant que ce denier soit intégré dans l'ADN chromosomique cellulaire . Alors certaines études ont suggéré que un phénomène de réarrangement de la séquence d'ADN viral se passe pendant l'intégration d'ADN du VHB dans le génome de l’hôte, et donc responsable d’une altération de l'expression de l'AgHBs. [46].

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2.3. Infections des cellules mononuclées du sang périphérique

Le lymphotropisme du VHB a été révélé par plusieurs études. La présence du VHB et/ ou de formes réplicatives du VHB dans les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) a été démontré par certaines études [48,49]. Certains auteurs ont suggéré que les PBMC jouent le rôle de réservoir à une réplication faible mais persistante du VHB, et ceci a été révélé dans des cas de réactivation post-transplantation hépatique [50,51].

Dans certains cas particuliers , après une transplantation hépatique, si une haute dose d'immunoglobulines anti-HBs a été administrées permettrait la prévention de la récidive de l’infection par le VHB chez les patients greffés. Donc la récurrence de l’infection pourrait être due à la présence de l'ADN du VHB dans les PBMCs de ces patients[50]. D’autres auteurs ont suggéré que pendant la réactivation de l’infection après une greffe du foie , les PBMCs pourraient favoriser la sélection de souches mutantes du VHB[51].

2.4. Réponse immunitaire altérée de l’hôte

L’infection soit résolue lorsqu’ il s’agit d’ une réponse adéquate et multi-spécifique des cellules T dirigée contre les protéines du VHB, par contre l’ infection par le VHB deviendrait persistante en cas d’une réponse immunitaire insuffisante et inadaptée permettrait la persistance de l'infection même si que la réplication soit faible, et par conséquence ceci responsable de l’installation d’une infection B occulte. Alors même si après la guérison d’une hépatite B aiguë , il existe encore dans le sérum de ces patients une faible quantité d’ADN , sachant que de lymphocyte T cytotoxiques spécifiques du VHB et d'anticorps anti-VHB sont toujours présents [52].Donc on peut déduire que la capacité de la réponse immunitaire est limitée devant l’élimination le VHB.

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2.5. Co-infections

Plusieurs cas d’hépatites C chroniques ont identifiés que leurs patients sont porteurs de l’infection VHB occulte[26] . De nombreux auteurs suggèrent que pendant des co-infections, la réplication et l’expression du VHB soit suprrimée par l’effet de la protéine de capside du VHC[53].Ce phénomène de suppression est révélée par les auteurs Schlutter et al dont la protéine du capside du VHC produit une altération de la transcription du VHB par le fait d’ inhiber l’expression des enhancers[54]. Ainsi que les études réalisées par Chen et al, ont justifié ce dernier phénomène par l’interaction directe de la protéine de capside du VHC avec la protéine transactivatrice X du VHB [5]. D’autres études ont identifié qu’ il y a huit nucléotides délétées dans la région du promoteur du core et du gène X du VHB chez des patients co-infectés par le VHC et par des VHB cryptiques [39,55 ,56] .Tandis que chez les patients mono-infectés par le VHB ne présentent pas cette délétion nucléotidique[55].

3. Implications cliniques des hépatites B occultes

La detection de l’ADN du VHB dans le sérum de patients AgHBs négatif a été rapporté dans de differentes de situations cliniques : lors d'hépatopathies alcooliques et de CHC [57] , au cours d'hépatites chroniques non-A non-G[58], lors de transfusions sanguines, [59] ,dans des hépatites d’étiologies inconnues , lors d'hépatites B aiguës , en cas de dons d'organes et de dons de cellules souches hématopoïétiques[59] et pendant de réactivations virales après immunodépression[61].

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3.1. Situations particulières

3.1.1. Transfusion

En raison de statut clinique des donneurs de sang qui ont AgHBs négatif qui sont considérés non contaminants , alors dans cette situation la transmission sanguine du VHB a un risque résiduel plus élevé que celui du VHC et du VIH . Cette situation a été identifiée depuis 1978 pendant une transfusion sanguine[18]. D’apres d’autres cas ont été rapportés ,des expériences a été appliqué chez le chimpanzé ont justifié cette situation par l’inoculation de l’ l’ADN du VHB, cloné à partir du sérum de patients ayant une infection B occulte et par conséquence un développement d’ une hépatite B typique chez le chimpanzé [62].

3.1.2.Transplantation

Il existe de nombreuses études qui ont montré que la transplantation notamment du foie ou de rein est un facteur important dans la transmission d’ hépatite B occulte [63,64,65,66].Après une greffe de foie Le risque estimé de transmission de VHB est estimé entre 25 et 94%[67].

Par contre lorsqu’ il s agit des greffes de moelle osseuse le risque de transmission est plus ou moins faible mais on ne peut pas le négliger [68 ,69]

3.1.3. Hémodialyse

Le risque de transmission d’ hepatite B chez les patients insuffisants rénaux est très fort ,en raison du déficit immunitaire et notamment lorsque plusieurs malades utilisent le même appareil d’hémodialyse et donc le risque de contamination est plus élevé malgré le respect des règles d’hygiène La prévalence de l’hépatite B occulte est également importante chez les patients hémodialysés, allant de 14 à 36% [34,70,71]

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3.2. Hépatites B occultes et évolution de l’hépatite

3.2.1. Hépatite aiguë et hépatite fulminante

Plusieurs études ont montré chez des patients AgHBs négatifs en cas d’hépatites fulminantes, la présence de l’ADN du VHB dont la prévalence est variable de 0 à 47 %[72,73] . Cette variablité a été expliquée par differants facteurs notamment l’endémicité du VHB dans le pays où l’étude a été menée.

3.2.2. Réactivation

Des nombreux auteurs ont démontré que les immunodéprimés exposés au risque de transmission plus important de l’infection VHB occulte . Alors la réactivation virale a été rapporté chez patients sous immunosuppresseurs dans le cas de traitement ou de prophylaxie après transplantations tandis que ces patients ayant d’AgHBs négatifs[69,74,75].

3.2.3.Carcinome hépatocellulaire

Plusieurs études ont rapporté qu’il existe entre d’une corrélation entre l’hépatite B occulte et l’évolution vers le Carcinome hépatocellulaire[76] .La prévalence de la prévalence du VHB occulte parmi les patients atteints d’hépatocarcinome varie de 5 à 80 %[67] . Ainsi que d’autres études ont démontré une fréquence importante des VHB occultes dans les CHC post hépatites C chroniques[58,77,78].

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4. Diagnostic moléculaire des hépatites B occultes :

D’apres plusieurs auteurs l’hépatite occulte est définie par l’absence mais dans le cas de présence des anticorps dans le sérum ,on dit qu’ il s’agit une hépatite B occulte séropositive .les patient de ce dernier cas peuvent avoir le plus souvent un Ac HBc isolé ou Ac HBs et Ac HBc positifs .Contrairement lorsqu’il n’existe aucun marqueur on dit que c’est une’hépatite occulte séronégative.

4.1. Détection du VHB occulte

Il existe 3 compartiments dans laquelles qu’ on peut détecter L’ADN du VHB qui sont représentées par le sérum, le foie et les cellules mononuclées du sang périphérique (Peripheral Blood Mononuclear Cells : PBMC).

La technique la plus efficace pour la détection est la « PCR nichée » en 2 étapes de manière à augmenter la sensibilité. Plusieurs facteurs dynamiques sont responsables de la variabilité de la sensibilité de PCR ,notamment le compartiment étudié ,des amorces et des modalités des tests de PCR

Cette variabilité de la sensibilité de PCR est estimée entre 1 à 10 copies par essai[79,80].Des nombreuses études appliquées dans le serum ont montré que les PCR dans le gène S semblent être plus sensibles [80], tandis que d’autres études ont révélé que dans le foie, la PCR est plus sensible dans le gène X[81,82]. Afin d’améliorer la sensibilité et la spécificité de la PCR les études ont appliqué dernièrement une combinaison de plusieurs jeux d’amorces dans les gènes S, X et C du VHB,ainsi que l’application des produits de PCR par le transfert sur membrane et l’ hybridation avec une sonde VHB est destinée pour optimiser la fiabilité de la méthode de PCR [80].

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4.2. Quantification de la charge virale

La charge virale du VHB dans le sérum en cas d’hépatite B occulte est le plus souvent inférieure à 104 copies/ml [83,84] mais à savoir que cette valeur est fluctuante dans le temps[85;86]. Par contre, dans le foie la quantité d’ADN du VHB est plus élevée par rapport à celle dans le serum[87,88]. Quelques études ont montré que l’ADN du VHB est peut être détectée de manière isolée dans le sérum particulièrement dans certains cas [89]. Les auteurs ont justifié cette particularité par une localisation extra-hépatique du VHB. Il existe maintenant de nombreuses méthodes pour la quantification de l’ADN VHB[90].

Enfin ,pour optimiser la quantification de la charge virale même lorsque sa valeur sérologique est faible ,la majorité des études se basent sur la méthode de PCR en temps réel dont sa sensibilité et sa spécificité ont révélé de bons résultats .

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Conclusion

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La prise en charge de l’hépatite B nécessite une bonne compréhension de l’histoire naturelle de la maladie et des limitations des différents traitements actuellement disponibles. L’indication à un traitement doit être posée avec soin.

Des tests sérologiques et moléculaires à visée du dépistage, le diagnostic et la prise en charge thérapeutique de l’infection virale B

La traduction de la biologie moléculaire de l’ADN viral des hépatites B occultes n’est pas encore progressée. La majorité des études ont justifié que la variabilité génétique du VHB est parmi les facteurs principaux d’absence de l’AgHBs.

Il n'est pas disponible d’une méthode validée et standardisée de détection de l'infection B occulte dans le tissu hépatique. Au contraire, il existe dans le commerce des techniques de PCR en temps réel pour la détection de l'ADN du VHB dans le sérum (ou plasma) qui sont suffisamment sensibles pour détecter de nombreux cas d'infection occulte par le VHB.

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Résumés