Etude des facteurs predictifs de l'instabilité de l'INR dans le traitement de la maladie thromboembolique veineuse par AVK. Calcul du TTR dans 171 cas.

(1)

(2)

(3)

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK

1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI

1997 – 2003 : Professeur Abdelmadjid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Mohammed AHALLAT

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général Mr. El Hassane AHALLAT

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS:

Mai et Octobre 1981

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982

Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique

Novembre 1983

Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie

Janvier, Février et Décembre 1987

(4)

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988

Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique

Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie

Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique

Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

(5)

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie Inspecteur du SS

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BELAIDI Halima Neurologie

Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHAMI Ilham Radiologie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie

Pr. HANINE Ahmed* Radiologie

Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

(6)

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur ERSM

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne

Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie

Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

(7)

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al MontacerChirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation

Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie

Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie

Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

(8)

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

(9)

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie

Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. LEZREK Mohammed* Urologie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie

(10)

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005

Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

(11)

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AMMAR Haddou* ORL

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologique

Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie

Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

(12)

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale

Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie

Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique

Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

(13)

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie

PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie

Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale

Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

(14)

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

(15)

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie

Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

(16)

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

Pr. BARKYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique

Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 09/01/2015 par le Service des Ressources Humaines

(17)

(18)

A mes chers parents Mohamed et Hayat

Tous les mots du monde ne sauraient exprimer

mon amour.

Vous êtes mes piliers et mon repère.

Vous m’avez enseigné le soucis

et le gout du bien, la discipline, le dévouement,

la patience et la modestie : des valeurs que je pense indispensables

pour s’engager dans le chemin de la réussite.

Par ce travail, j’espere faire un premier pas dans ce sens.

Tout ce que je suis et tout ce que j’éspère etre un jour

sera grace à vous et pour vous.

Merci d’etre les meilleurs.Vous êtes toute ma vie et je ferais

tout mon possible pour vous rendre heureux et fiers.

(19)

A mes chers frères Simohamed et Ahmed et à ma sœur cherieAicha,

Merci pour votre présence réconfortante

et vos encouragements.Je vous aimes fort

A mon neveu Ghali et ma nièce Dina

,

Vous êtes

une source de bonheur et de gaieté.Je suis une tatie comblée.

A mon tonton Omar et ma tatie Hanane,

Merci d’êtres aussi merveilleux que vous l’êtes et

de croire en moi en toutes circonstances.

Vous êtes mes anges.

(20)

A mon fiancé cheri Mehdi L.

Il y’a quelque chose en toi d’unique et que je ne saurais

décrire, qui me pousse à toujours donner le meilleur de moi-même.

Merci de m’avoir soutenu dans les moments difficiles autant

par ton sérieux et ta méticulosité que par ton humour et ta jovialité.

J’éspere que ce travail sera le debut d’un long chemin

vers la réussite à tes cotés.

(21)

A ma petite cherie Zineb I.

Merci pour la confiance que tu as en moi,

pour ta présence et pour tes sages conseils.

(22)

(23)

A

n

o

t

r

e

m

a

î

t

r

e

t

P

r

é

s

i

d

e

n

t

d

e

t

h

è

s

e

Mr M.Adnaoui

Vous nous faites le très grand honneur de présider

ce jury de thèse. Nous vous remercions de nous

avoir permis de réaliser ce travail. Vos qualités professionnelles

et votre rigueur sont pour nous des exemples à suivre.

Veuillez trouver ici , Professeur, l’expression

de notre profond respect.

(24)

A

n

o

t

r

e

m

a

î

t

r

e

t

r

a

p

o

r

t

e

u

r

d

e

t

h

è

s

e

M

a

d

a

m

e

L

e

P

r

o

f

e

s

e

u

r

T

a

z

i

M

e

z

a

l

e

k

Z

o

u

b

i

d

a

Nous sommes très honorés et fiers que vous soyez notre

rapporteur de thèse .Nous sommes très touchés par la confiance

que vous nous avez accordé en nous confiant ce travail.

Votre sérieux, votre méticulosité, et la passion que vous avez

pour ce noble métier nous ont toujours impressionnés.

Vos nombreuses qualités professionnelles et humaines

nous servirons d’exemple tout au long de notre parcours

nous donnant envie de toujours nous surpasser.

Permettez-nous, professeur, de vous présenter nos vifs

remerciements pour nous avoir accordé votre temps et votre patience

et pour nous avoir encouragé ,et conseillé tout au long de ce travail.

Veuillez accepter, chere maitre, dans ce travail l’assurance de notre

(25)

A

n

o

t

r

e

M

a

î

t

r

e

t

J

u

g

e

d

e

t

h

è

s

e

M

r

l

e

P

r

o

f

e

s

e

u

r

H

a

r

m

o

u

c

h

e

H

i

c

h

a

m

Nous sommes touchés et honorés par la spontanéité avec laquelle

vous avez bien voulu accepter de juger ce travail.

C’est un privilège que vous nous faites.

Veuillez accepter, cher Maitre, le témoignage de notre sincère

reconnaissance et notre profond respect

(26)

A

n

o

t

r

e

m

a

î

t

r

e

t

j

u

g

e

d

e

t

h

è

s

e

M

r

l

e

P

r

o

f

e

s

e

u

r

A

b

o

u

q

a

l

R

e

d

o

u

a

n

e

C’est un immense honneur que vous

nous faites en acceptant de juger ce travail.

Votre bienveillance et votre cordialité nous

ont particulièrement touchés.

Veuillez croire, cher maitre, à notre très haute

considération et notre sincère respect

(27)

A

n

o

t

r

e

m

a

i

t

r

e

t

j

u

g

e

d

e

t

h

è

s

e

M

r

l

e

p

r

o

f

e

s

e

u

r

B

e

n

y

a

s

A

a

t

i

f

Nous sommes très honorés de vous avoir parmi

les membres de notre jury de thèse.

Nous vous sommes très reconnaissant pour l’intérêt

que vous avez bien voulu porter à ce travail .Votre accueil

et votre gentillesse sont mémorables et nous

ont sincèrement touchés.

Veuillez accepter , cher Maitre ,l’assurance

de notre profond respect

(28)

A

n

o

t

r

e

m

a

i

t

r

e

t

j

u

g

e

d

e

t

h

è

s

e

M

o

n

s

i

e

u

r

l

e

P

r

o

f

e

s

e

u

r

R

a

b

h

i

M

o

n

s

e

f

C’est pour nous un immense honneur que vous jugiez ce travail.

Vos compétences professionnelles et vos qualités humaines

ont toujours été, pour nous,un exemple à suivre.

Nous vous remercions pour votre aimable accueil

et le grand intérêt que vous avez porté à notre sujet de thèse.

Veuillez accepter, cher Maitre, l’assurance de notre profond respect.

(29)

A

M

r

l

e

P

r

o

f

e

s

e

u

r

R

a

z

i

n

e

R

a

c

h

i

d

u

l

a

b

o

r

a

t

o

i

r

e

d

e

b

i

o

s

t

a

t

i

s

t

i

q

u

e

s

,

d

e

r

e

c

h

e

r

c

h

e

c

l

i

n

i

q

u

e

t

d

’

é

p

i

d

é

m

i

o

l

o

g

i

e

d

e

l

a

F

M

P

R

Nous vous remercions infiniement pour votre gentillesse

et votre aimable acceuil ainsi que pour l’interet

porté à notre travail.

Votre savoir faire et vos conseils nous ont été

d’une aide précieuse.

Nous avons été très touchés par votre patience,

votre disponibilité et votre implication.

(30)

Nous tenons à remercier le

Dr Wafaa Mounfaloti

pour son aide, sa présence, ses précieux conseils tout au long

de ce travail, sa gentillesse et son soutien moral.

(31)

(32)

INTRODUCTION ... 1 GENERALITES ... 5

1. Les anti-vitamines K (AVK) ... 6 1.1 Métabolisme et mécanismes d’action des AVK... 6 1.2- Modalités pratiques de l’initiation du relais par AVK et surveillance .. 10 1.3-Indications de prescriptions des AVK ... 11 1.4 –Facteurs modulants la réponse aux AVK ... 12 1.4.1-Caractéristiques inhérents au patient ... 13 1.4.2-Les comorbidités ... 13 1.4.3- La co-médication ... 13 1.4.6- Facteurs génétiques : ... 15 1.5-Iatrogénie et déséquilibre du traitement par AVK ... 17 1.5.1-Epidémiologie des accidents hémorragiques sous AVK ... 17 1.5.2- Facteurs liés à une augmentation du risque hémorragique inhérent aux AVK ... 18 1.5.2.1-Niveau d’anticoagulation ... 18 1.5.2.2-Initiation du traitement ... 19 1.5.2.3-Type d’AVK ... 20 1.5.2.4- Les interactions médicamenteuses avec les AVK ... 20 1.5.2.5-Mauvaise observance thérapeutique ... 20 1.5.2.6-Facteurs de risque liés aux patients ... 21

(33)

2. La maladie thrombo-embolique veineuse ... 22 2.1-Epidémiologie ... 22 2.2-Facteurs de risque et étiologies ... 23 2.2.1-Etats favorisants la stase ... 23 2.2.2 -Etats favorisant un déséquilibre des facteurs de l’hémostase ... 24 2.2.3-Thrombophilie ... 24 2.2.4-La maladie de Behçet ... 26 2.3-Diagnostic ... 26 2.3.1- Les signes cliniques ... 26 2.3.2 -Les examens complémentaires ... 27 2.4 –Traitement anticoagulant au cours des MTEV ... 27 2.4.1-Objectifs ... 27 2.4.2- Moyens ... 28 2.4.2.1-Les héparines ... 28 2.4.2 .2-Le Fondaparinux : Arixtra® ... 31 2.4.2.3-Les AVK ... 32 2.4.2.4-Les nouveaux anticoagulants oraux directs ... 32 2.4.3-Durée du traitement anticoagulant ... 37 2.4.3.1-Facteurs de risques de récidive thrombotique à l’arrêt des AVK ... 38 2.4.3.2- Les recommandations : ... 45

(34)

3-Evaluation du risque hémorragique ... 47 4 - Evalutation de la qualité du traitement AVK au cours de la MTEV ... 49 4.1-Stabilité des INR ... 49 4.2-Le TTR (Time in Therapeutic Range) ... 50 4.2.1-Méthodes de calcul ... 50 4.2.2-Interet du TTR/corrélations avec les complications du traitement par AVK ... 51 4.2.3-Limites du TTR... 54 4.2.4- Les facteurs influençant le TTR ... 55 4.2.5- Interventions permettant l’optimisation du TTR... 57 4.2.5.1-Cliniques des anticoagulants (CA) ... 57 4.2.5.2-L'autocontrôle de l'INR ... 58 4.2.5.3-Algorithmes et logiciels d'adaptation de doses des AVK ... 59 4.2.5.4- Contrôle de la fluctuation d'apport alimentaire en vitamine K 59

MATERIELS ET METHODES ... 61

1. Type d’étude ... 62 2. Critères d’inclusion/exclusion ... 62 3. Méthodes / Recueil des données ... 63 4. Analyse statistique ... 65

RESULTATS ... 67

(35)

1.2-Localisation de la thrombose... 70 1.3-Examens biologiques à l’entrée ... 72 1.4- Facteurs de risque hémorragique et comorbidités ... 72 1.5- Les facteurs de risque thromboemboliques et étiologies retrouvées... 73 1.5.1-Facteurs de risques permanents ... 73 1.5.1.1-Antécédents de MTEV ... 73 1.5.1.2- Cancer, chimiothérapie et radiothérapie ... 73 1.5.1.3-Une thrombophilie ... 74 1.5.1.4-Une maladie inflammatoire : ... 75 1.5.2- Facteurs de risque transitoires mineurs et majeurs... 75 1.5.2.1- Chirurgie récente ... 75 1.5.2.2- Immobilisation ... 76 1.5.2.3-Pathologies cardiovasculaires et respiratoires ... 76 1.5.2.4-Insuffisance veineuse chronique ... 76 1.5.2.5-Facteurs de risque gyneco obstetricales et hormonales : ... 77 1.5.3-Synthèse des facteurs de risque / étiologies ... 77 1.6- Traitement anticoagulant ... 79 1 .6.1-Initiation du traitement : ... 79 1 .6 .2-Les AVK ... 79 1.7- Evolution ... 80

(36)

2. Etude analytique ... 81 2.1- Calcul du TTR ... 81 2.2- Analyse des différents facteurs influençant le TTR ... 84 2.2.1-TTR en fonction des tranches d’âge ... 84 2.2.2- TTR en fonction du sexe ... 86 2.2.3- TTR en fonction de la présence ou non de cancer ... 87 2.2.4- TTR en fonction de la présence ou non d’une MTEV idiopathique88 2 .2 .5 - TTR en fonction de la présence ou non de FR transitoires... 89 2.2.6- TTR en fonction des groupes étiologiques ... 90 2.2.7-Autres facteurs ... 90 DISCUSSION ... 91 CONCLUSION... 105 RESUMES ... 107 ANNEXES ... 111 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... 129

(37)

(38)

ACCP: American college of chest physicians

AFSSAPS: Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé AINS : Anti-inflammatoires non stéroïdiens

AMM : autorisation de mise sur le marché

ANSM: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé AOD: anticoagulants oraux directs

APL : anticorps antiphospholipides

ASCO: American Society of clinical oncology AVC : Accident vasculaire cérébral

AVK: Antivitamines K CC : Clairance créatinine

DCI: dénomination commune internationale EAFT: European atrial fibrillation trial

ENEIS: Enquete nationale sur les évenements indesirables liés aux soins EP: Embolie pulmonaire

FA: Fibrillation atriale GB: globules blancs

HBPM: héparine bas poids moléculaire HNF: Héparine non fractionnée

HTA: Hypertension artérielle IDM: Infarctus du myocarde

(39)

INR: international normalized ratio

ISCOAT: Italian study on complications of oral anticoagulant therapy ISI: Indice de sensibilité internationale

ISTH: international society of thrombosis and haemostasis

LBRCE : Laboratoire de biostatistiques de recherche clinique et d’épidemiologie

MI : Membres inferieurs

MTEV: Maladie thromboembolique veineuse OR: Odds ratio

PNN: Polynucléaires neutrophiles

RIETE: Computerized registry of patients with venous thromboembolism RM: Rétrécissement mitral

SAPL: Syndrome des anticorps antiphospholipides SFPC: Société française de pharmacie clinique TCA: Temps de céphaline activée

TIH : Thrombopénie induite par l’héparine TP: Taux de prothrombine

TQ: Temps de Quick TT: Temps de thrombine

TTR: Time in therapeutic range TVP: Thrombose veineuse profonde

(40)

(41)

La thrombose veineuse profonde (TVP) est définie par l’obstruction plus ou moins complète d’une veine profonde par un caillot de fibrine formé in situ.

Sa pathogénie est expliquée par la triade de Virchow : stase sanguine, hypercoagulabilité et lésions pariétales, sur laquelle, pourront se surajouter des facteurs de risque transitoires ou permanents, constitutionnels ou acquis.

C'est une pathologie frequente, grave, multifactorielle, dont l’incidence augmente avec l’âge; avec une incidence estimée entre 1 et 2/1000 dans la population générale et de 1 / 100 après 75 ans [1, 2]

La complication immédiate menaçant le pronostic vital d’une TVP est l’embolie pulmonaire (EP). Elle résulte le plus souvent de la migration de caillots à partir d’une thrombose des veines ilio-fémorales ou poplitées (62% des cas) ou veines du mollet (23%), et très accessoirement d'autre teritoires (3%) [1]. Ces deux entités sont regroupées sous le nom de maladie thromboembolique veineuse (MTEV). Cette MTEV est la 3ème cause de mortalité cardiovasculaire, responsable de 15% de décès à 6 mois et de 25% environ après 1 an [2].

L’objectif du traitement anticoagulant au cours de la MTEV est de réduire la morbi-mortalité immédiate liée à l’épisode aigu, en réduire les complications et prévenir la récidive. Utilisés depuis plus de 60 ans, le rapport bénéfice/risque des anticoagulants est bien établi. Le risque majeur associé à leur utilisation est l’accident hémorragique.

L’arrivée des AOD est en train de bouleverser le visage de l’anticoagulation en facilitant la prise en charge des patients ayant une fibrillation atrial (FA) ou une MTEV. Mais, les AVK restent les anticoagulants

(42)

les plus prescrits dans le monde et certaines situations cliniques restent un champ d’indications exclusivement dédié aux AVK : c’est le cas des prothèses valvulaires et de l’insuffisance rénale chronique sévère.

Ces AVK sont administrés par voie orale ; leur maniement est difficile pour de multiples raisons :

 Une grande variabilité intra et interindividuelle dans la réponse au traitement qui dépend principalement :

- de l’âge,

- des interactions alimentaires, - des associations médicamenteuses

- des polymorphismes génétiques portant sur les genotypes des CYP2C9 et VKORC1 [3],

 Une marge thérapeutique étroite, nécessitant une surveillance rapprochée par l’INR pour le maintien aussi strict possible dans une zone thérapeutique prédefinie [4]

Ces difficultés conduisent à des accidents hémorragiques graves [5]. En France, 13 % des hospitalisations pour accidents iatrogènes médicamenteux sont liées à une hémorragie sous AVK [6]. Ces accidents iatrogènes sont étroitement liés à la qualité de l’anticoagulation par AVK .

Un outil a été développé afin d’apprécier cette qualité. C’est le temps passé dans l’intervalle thérapeutique prédefinie nommé TTR (Time in Therapeutic Range), qui donne une idée sur la stabilité de l’INR à moyen et long terme; renseignant d’une part sur le risque hémorragique et d’autre part sur le risque de récidive thromboembolique [7].

(43)

Il a été montré que ce TTR peut-être utilisé comme un marqueur de qualité de l’anticoagulation. Le gold standard à atteindre est compris entre 65 et 70%. Aussi, on considère que pour un temps dans la zone thérapeutique au-delà d’un TTR de 70%, le traitement anticoagulant est efficace. En dessous de 65%, le risque de complications liées au traitement anticoagulant augmente [8].

L’évaluation de cette balance bénéfice /risque est nécessaire afin de déterminer et discuter la durée optimale du traitement anticoagulant [9] ; ce rapport bénéfice/risque des AVK est étroitement lié au temps passé dans la zone thérapeutique (TTR).

Le traitement de la MTEV comprend 3 phases :

- une phase initiale du traitement de l’épisode aigu, de courte durée ; - une phase secondaire pour le maintien du bénéfice du traitement de la

phase aigüe;

- une phase tertiaire de prévention secondaire des récidives.

Ces deux dérnières sont assurées classiquement par les AVK. Leurs durées ne sont pas conventionnelles.

L’objectif de ce travail est d’analyser, outre les caractéristiques épidémiologiques cliniques et étiologiques, la durée de l’anticoagulation et la qualité d’équilibration des INR de patients hospitalisés au service de médecine interne du CHU Avicenne pour MTEV, par le calcul du TTR dans cette population.

(44)

(45)

1. Les anti-vitamines K (AVK)

L’utilisation des anticoagulants n’a pas cessé d’augmenter au cours des dernières années, avec un doublement des ventes des AVK entre 2000 et 2012. Ce sont les anticoagulants les plus fréquemment utilisés dans le monde.

Cependant, ils sont responsables d’une importante iatrogénie liée à leur risque hémorragique (0.5% par an d'hémorragies fatales et 3% par an d'hémorragies majeures). La marge thérapeutique étroite, associée à une très grande variabilité inter et intra-individuelle de ces médicaments explique largement ce phénomène.

Les facteurs déterminants de la réponse aux AVK ne sont pas tous connus et sont résumés dans ce chapitre. Nous verrons également les risques associés à ces molécules, les manières de les évaluer et les méthodes actuellement mises en œuvre pour optimiser leur utilisation.

1.1 Métabolisme et mécanismes d’action des AVK

Les AVK interfèrent avec le cycle de la vitamine K au niveau hépatique et empêchent la transformation en formes biologiquement actives de deux inhibiteurs physiologiques (les protéines C et S) mais surtout de quatre facteurs de la coagulation dits vitamine K dépendants, (facteurs II, VII, IX et X). Les AVK ont ainsi une action anticoagulante indirecte car il agissent en réduisant l’activité coagulante de ces protéines. Quel que soit l’AVK, le mécanisme d’action est commun selon le cycle décrit dans la figure 1. Ils bloquent le cycle de réduction de la vitamine K, cofacteur de la C-carboxylation intrahépatique des protéines vitamines K dépendantes empêchant ainsi la transformation de la vitamine K époxyde en vitamine K quinone. Il en résulte une diminution du taux de la vitamine K quinone et une augmentation de celui de la vitamine K époxyde inactive [10,11].

(46)

Ils sont métabolisés par le système des cytochromes hépatiques, principalement par le CYP2C9 et secondairement par les CYP1A2 et 2C19 pour la warfarine et l'acénocoumarol et le 3A4 (warfarine et phenprocoumone). Ils agissent en inhibant le complexe vitamine K oxydoréductase (VKOR et VKORC1) conduisant à une forme inactive de la vitamine K et aboutissant à la formation de facteurs de la coagulation inactifs, appelés les PIVKA (Protein

Induced by Antivitamin K Antagonists). Un blocage de la VKORC1 par les AVK

conduit donc à moins de vitamine K sous sa forme réduite et à une quantité diminuée de facteurs de coagulation actifs.

Les AVK ont une absorption digestive complète et rapide (2 à 6 h) ; ils se lient à 98% à l’albumine plasmatique et ont une biosdisponibilité élevée. Lorsque la concentration de la forme libre diminue du fait de son utilisation par le foie, une partie de la forme liée se dissocie de l'albumine et devient pharmacologiquement active, ce qui explique en partie l'effet prolongé des AVK après leur arret. Leur élimination urinaire se fait sous forme de métabolites inactifs. Une partie est également éliminée dans les selles [14].

(47)

Figure 1: Cycle de la vitamine K et principe du mode d’action des AVK [12]

- (K) : Forme quinone

- (KH2) : forme hydroquinone - (KO) : forme époxyde

- (GGCX) : glutamylcarboxylase

- (Glu) : facteurs vitamineK dépendants sous forme immature - (Gla) : facteurs vitamine K dépendant sous forme mature

- (1) gamma-carboxylation des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants par GGCX

avec formation de vitamine K époxyde.

- (2) Réduction de la vitamine K époxyde en quinone catalysée par VKORC1 et inhibée par

les AVK.

- (3) Régénération de la vitamine K quinone en hydroquinone par une (des) enzyme(s)

(48)

La demi-vie d'élimination varie largement selon la molécule utilisée, de 6-7 heures pour l'acénocoumarol à plus de 120 heures pour la phenprocoumone. Cette donnée est très importante pour la stabilité de l'objectif thérapeutique. On classe ainsi les AVK généralement en fonction de leur demi-vie d’élimination : courte (< 12 heures) ou longue (> 24 heures) [15].Le délai d’action dépend de la demi-vie des facteurs inhibés et varie de 6 heures (facteur VII et protéine C) à 3 jours (facteurs X et II) avec un équilibre thérapeutique atteint au bout de 8 jours en moyenne.

Tableau 1 : les AVK en fonction de leur demi-vie [15]

Nom(DCI) Demi-vie

plasmatique (h)

Temps de retour à la normale après arrêt du traitement Demi-vie courte

Acénocoumarol (Sintrom) 8-9 2-3

Demi-vie longue Fluindione

(Previscan) 30 3-4

Warfarine (Coumadine) 35-45 4

Les AVK franchissent la barrière transplacentaire et se retrouvent dans le lait maternel; ils sont donc contre indiqués durant la grossesse (sauf le 2eme trimestre) et l’allaitement. La prescription des AVK durant la grossesse doit être réservée aux cas ou l’héparine ne peut être utilisée durant toute la grossesse, notamment en cas de prothèses mécaniques intracardiaques [16].

(49)

1 .2- Modalités pratiques de l’initiation du relais par AVK et

surveillance

La posologie conseillée pour les AVK dépend des drogues utilisées et de la sensibilité du malade au médicament. Les doses de charges au début du traitement sont à proscrire. En raison de la grande variabilité de la réponse interindividuelle (variabilité génétique des cytochromes, des VKOR....), la dose d’équilibre peut varier pour chaque patient, d’un quart de comprimé à trois comprimés par jour.

Le test biologique adapter à la surveillance des AVK est l’INR (International Normalized Ratio). C’est un taux calculé qui permet de pallier aux grandes variabilités du taux de prothrombine (TP) ou temps de Quick (TQ), entre les différents laboratoires d’analyse médicale. Le TP utilise comme réactif une thromboplastine pour explorer 3 des 4 facteurs vitamine K dépendants (facteurs II, VII, X). Chaque thromboplastine possède un indice de sensibilité propre connu (pour chaque trousse). L’INR correspond au : TQ du malade/TQ du témoin élevé à la puissance ISI (international Sensitivity index) [15], l’ISI étant l’indice de sensibilité de la thromboplastine par rapport à la thromboplastine de référence (commune pour tous les laboratoires).

Ainsi, l'expression en TP doit être abandonnée au profit de l’expression en INR qui permet de réduire la variabilité inter laboratoire liée à l’utilisation de réactifs différents [15,17].

Compte tenu des demi-vies différentes des facteurs de coagulation, l’INR manque de précision dans deux situations :

(50)

 En début de traitement quand il est mesuré dans différents laboratoires,  En cas de surdosage pour des valeurs > 4.5, l’ISI n’étant pas calibré pour

des valeurs élevées d’INR [18 ,19].

Le traitement par AVK est idéalement débuté dès la 24e ou 48e heure d’héparinothérapie en cas de MTEV. La dose d’héparine doit être maintenue inchangée et l’AVK est administré simultanément jusqu’à ce qu’un INR supérieur ou égal à 2 soit obtenu pendant 2 jours consécutifs.

Le premier contrôle a lieu 36 à 72 h après la première prise. La dose administrée est ajustée par quart de comprimé en plus ou en moins, selon le résultat de l’INR mesuré toutes les 48 ou 72 h pendant cette phase d’équilibration [20]. La zone thérapeutique doit se situer entre 2 et 3.

Au cours du premier mois, l’INR est surveillé 2 fois par semaine puis espacé une fois par semaine durant les 2-3èmes mois. Une surveillance mensuelle est par la suite nécessaire lorsque l’équilibre est atteint. Les contrôles doivent être faits 3 jours après chaque changement posologique.

Cette surveillance biologique est indispensable en raison de la fenêtre thérapeutique étroite de ces AVK, de la variabilité et de la sensibilité individuelle ainsi que des intéractions médicamenteuses et alimentaires.

1.3-Indications de prescriptions des AVK

[21]

- La prévention des complications thromboemboliques en rapport avec certains troubles du rythme auriculaire dans les cardiopathies emboligènes (FA, flutter, tachycardie atriale....);

(51)

- Valvulopathies mitrales de type rétrécissement mitral en cas de dilatation de l'oreillette gauche;

- Prothèses valvulaires mécaniques;

- Prévention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocarde (IDM) compliquées de thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère ou dyskinésie emboligène, en relais de l’héparine;

- Traitement des TVP et EP et prévention de leurs récidives, en relais de l’héparine.

Les cibles INR sont classiquement entre 2 et 3, sauf pour les prothèses mécaniques, la cible INR est alors entre 3 et 4.

1.4 –Facteurs modulants la réponse aux AVK

Au cours d'un traitement par AVK, de grandes variations peuvent être observées dans la réponse. Il s'agit soit de réactions exagérées entrainant un risque hémorragique important, soit de résistances exposant le patient aux complications thrombotiques et nécessitant des posologies élevées.

Ces variations interindividuelles peuvent être expliquées par de nombreux facteurs ; et la dose de stabilisation peut varier d’une échelle de 1 à 10. C’est la raison pour laquelle les différentes molécules sont vendues à des concentrations différentes et sont quadrisequables.