Studien mit Surrogatendpunkten : Nutzen und Grenzen in der klinischen Entscheidungsfindung = Surrogate endpoint trials: Benefit and pitfalls for clinical decision making

Schwerpunktherausgeber

M. Battegay, Basel J.F. Riemann, Ludwigshafen Internist 2008 · 49:681–687 DOI 10.1007/s00108-008-2126-8 Online publiziert: 10. April 2008 © Springer Medizin Verlag 2008

H.C. Bucher

Basel Institute for Clinical Epidemiology & Biostatistics, Universitätsspital Basel

Studien mit

Surrogatendpunkten

Nutzen und Grenzen in der klinischen 

Entscheidungsfindung

Behandlungsentscheidungen sollten sich möglichst auf die Ergebnisse von randomisierten kontrollierten Studi-en abstützStudi-en, welche auf patiStudi-entStudi-en- patienten-relevanten Endpunkten wie z. B. ver-hinderte Krankheitsereignisse oder Tod basieren. Die Durchführung sol-cher Studien ist jedoch aufwändig und teuer, weshalb oft Studien mit Surrogatendpunkten durchgeführt werden. Diese Arbeit entwickelt De-finitionen und Kriterien, anhand de-rer Kliniker die Ergebnisse von Surro-gatendpunktstudien im Rahmen der klinischen Entscheidungsfindung kri-tisch gewichten lernen.

Das klinische Problem

Ein Pharmareferent stellt Ihnen Sitaglip-tin, ein Präparat einer neuen Substanz-klasse von Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibi-toren zur Behandlung von Typ-2-Diabeti-kern vor, welche unter Metformin unzu-reichend eingestellt sind. Er unterstreicht, dass in einer randomisierten Multicenter-studie nach 30 Wochen bei 22,1% der Pa-tienten unter Sitagliptin gegenüber 3,3% in der Placebogruppe das HbA1c unter 7% lag (Differenz von HbA1c zwischen den Gruppen −1,0% zugunsten von Sitagliptin;

[22]).Er betont das niedrigere

Hypoglyk-ämierisiko von Sitagliptin in der Kombi-nationstherapie im Vergleich mit anderen Substanzen. Das Präparat sei eine echte Alternative gegenüber den „Problemme-dikamenten aus der Klasse der Thiazoli-dinedionen“.

Wie glaubhaft sind die Ergebnisse dieser Studie? Ist Sitaglaptin – ein Präparat, für welches Daten zur Verbesserung von be-kannten klinischen Komplikation bei Typ-2-Diabetes fehlen, – eine echte Option für Ihre unzureichend eingestellten Typ-2-Di-abetiker?

Was ist ein Surrogatendpunkt?

Behandlungsentscheidungen in der Kli-nik sollten sich im Idealfall auf die Ergeb-nisse von randomisierten kontrollierten Studien abstützen, welche den Nutzen ei-ner Intervention anhand von Endpunk-ten untersuchen, die für PatienEndpunk-ten rele-vant sind. Patientenrelerele-vante Endpunkte sind zum Beispiel Lebensqualität, Herz-infarkt oder Tod. Da oft große Patienten-zahlen und eine lange Beobachtungszeit benötigt werden, ist die Durchführung solcher Studien jedoch aufwändig. Aus diesem Grund werden von Forschern und der pharmazeutischen Industrie oft Studi-en durchgeführt, bei welchStudi-en patiStudi-entStudi-en- patienten-relevante Endpunkte durch sog. Surroga-tendpunkte ersetzt werden. Dies erlaubt, die Patientenzahl und Studiendauer zu reduzieren, und erscheint als eine Lösung für das Dilemma [1].

Surrogatendpunkte sind Ersatzmes-sparameter für die Lebensqualität, den organischen Funktionszustand oder die Überlebenswahrscheinlichkeit eines Pati-enten. Sie umfassen physiologische Vari-ablen wie Albuminausscheidung im Urin als Surrogatendpunkt für dialysepflich-tige Niereninsuffizienz, Knochendichte

als Surrogatendpunkt für osteoporosebe-dingte Frakturen, Blutdruck als Surroga-tendpunkt für Hirnschlag und CD4-Zell-zahl als Surrogatendpunkt für AIDS oder AIDS-assoziierte Mortalität [31]. Surroga-tendpunkte werden manchmal auch als Biomarker bezeichnet.

Die Substitution eines patientenrele-vanten Endpunkts mit einem Surroga-tendpunkt ist v. a. dann sinnvoll, wenn der Surrogatmarker einfach, genügend früh im Krankheitsverlauf, mit hoher Prä-zision und ohne Beeinträchtigung durch Störfaktoren (z. B. beim Vorliegen von kompetitiven Risiken) gemessen werden kann. Ein nützlicher Surrogatmarker soll-te nicht nur mit dem patiensoll-tenrelevansoll-ten Endpunkt korreliert sein, sondern muss auch im höchst möglichen Ausmaß den therapeutischen Effekt auf den patienten-relevanten Endpunkt widerspiegeln.

Nützlich oder irreführend?

Surrogatendpunkte sind unerlässlich in der Evaluation und Nutzenbemessung von neuen Medikamenten in Phase-II- und frühen Phase-III-Studien. In vielen Ländern erhält die pharmazeutische In-dustrie die Zulassung eines neuen Medi-kaments basierend auf Daten von Surro-gatendpunktstudien. Diese Zulassungs-politik spiegelt das Entscheidungsdilem-ma wider, in dem Zulassungsbehörden im Spannungsfeld von öffentlichem Interesse nach neuen, besseren und sichereren Me-dikamenten und dem Druck der phar-mazeutischen Industrie stehen, ihre

Pro-dukte möglichst rasch auf den Markt zu bringen.

Sich auf Evidenz von Surrogatmarker-studien zu verlassen, kann sinnvoll oder auch schädlich sein. Die Entscheidung der amerikanischen Zulassungsbehörde (Food and Drug Administration), neue antiretrovirale Medikamente aufgrund ih-res Wirkungseffekts auf die Surrogatend-punkte CD4-Zellzahl und HI-Viruszell-last zuzulassen, war richtungweisend und rettete Tausende von Patienten vor AIDS oder Tod. Nachfolgende patientenrele-vante Endpunktstudien zeigten, dass eine antiretrovirale Therapie, z. B. mit einem Protease-Inhibitor, die HIV-assoziierte Morbidität und Mortalität senkt [11].

Andererseits kann das Vertrauen auf Surrogatendpunktstudien irreführend sein. Flosequinan, Milrinon, und Ibopa-min sind alles Substanzen, welche wich-tige hämodynamische Parameter bei Pa-tienten mit Herzinsuffizienz verbessern. Nachfolgende randomisierte kontrollier-te Studien zeigkontrollier-ten jedoch, dass jede dieser Substanzen im Vergleich zu Placebo zu ei-ner Exzessmortalität führte.

Wie können Kliniker zwischen einem glaubwürdigen und einem ungültigen Surrogatmarker unterscheiden? Anhand von klinischen Beispielen soll gezeigt wer-den, aufgrund welcher Kriterien die Gül-tigkeit von Surrogatmarkerstudien beur-teilen werden kann ([2]; Infobox 1). Hier-bei zeigt sich, dass die Beurteilung kom-plex ist und eine systematische Evaluati-on der Beziehung vEvaluati-on Surrogat- und pa-tientenrelevantem Endpunkt notwendig macht und die Aufarbeitung der Evidenz von allen randomisierten kontrollierten Studien einer Substanz mit

patientenre-levanten Endpunkten beinhaltet. Klini-ker haben nicht die Zeit, sich dieses Wis-sen zu erarbeiten. Anhand von Beispielen sollen Kriterien zur Beurteilung der Gül-tigkeit von Surrogatmarkerstudien vorge-stellt werden, welche Klinikern ermögli-chen, die Argumente von Experten – oder der pharmazeutischen Industrie – zur Verschreibung von Medikamenten basie-rend auf Evidenz von Surrogatmarkerstu-dien kritisch zu evaluieren.

Beurteilung von

Surrogatendpunktstudien

Sind die Ergebnisse von Surro-gatmarkerstudien glaubhaft?

Assoziation zwischen Surrogat- und 

patientenrelevantem Endpunkt

Damit ein Surrogatendpunkt ein glaub-würdiger Ersatz für einen patientenrele-vanten Endpunkt ist, muss eine hohe As-soziation zwischen dem Surrogatend-punkt und dem patientenrelevanten End-punkt bestehen. Je höher das Assoziati-onsmaß, desto wahrscheinlicher ist der kausale Zusammenhang zwischen Sur-rogat- und patientenrelevantem End-punkt. D. h. der Surrogatmarker muss im kausalen pathophyiologischen Prozess bedeutsam sein [1]. Zum Beispiel muss LDL-Cholesterin eine Ursache von isch-ämischen kardiovaskulären Ereignissen sein, um ein glaubhafter Surrogatmarker zu sein. Zudem muss eine Änderung des Surrogatmarkers (z. B. des LDL-Choles-terins) einen relevanten Einfluss auf pati-entenrelevante Endpunkte haben. Wenn eine Intervention unabhängig vom Sur-rogatendpunkt Morbidität oder

Mortali-tät positiv oder negativ (wie beispielswei-se Fibrate zur Prävention von Myokard-infarkten; [29]) beeinflusst, ist die Glaub-würdigkeit des Surrogatendpunkts in Fra-ge Fra-gestellt.

Die Glaubwürdigkeit eines Surrogat-markers hängt zudem davon ab, dass in verschiedenen Studien ein konsistenter und unabhängiger Zusammenhang zwi-schen dem Surrogatmarker und patien-tenrelevanten Endpunkten besteht. Bei-spielsweise bestätigen große Kohorten-studien unabhängig von anderen Risiko-faktoren wie Alter, Geschlecht, Blutdruck und Rauchen den Zusammenhang der Höhe des Cholesterinspiegels und dem Myokardinfarktrisiko [35].

Zurück zu unserem Beispiel: Evidenz aus randomisierten kontrollierten Studi-en bei Typ-1- und -2-Diabetes zeigt, dass eine bessere Kontrolle des Blutzuckers mi-krovaskuläre Komplikationen reduziert

[4, 32]. Große Kohortenstudien zeigen

ei-nen Zusammenhang zwischen dem Aus-maß der Blutzuckerkontrolle und dem Ri-siko von makrovaskulären Komplikationen

[13, 14]. In einer Metaanalyse von 13

Ko-hortenstudien (unter Einschluss der UK-PD-Studie) nahm pro Prozent Zunahme des HbA1c das relative Risiko eines kardio-vaskulären Ereignisse zu (RR 1,18; 95% CI 1,10–1,26; [26]).Damit ist das erste Kriteri-um für einen glaubwürdigen Surrogatend-punkt erfüllt.

Übereinstimmung 

mit randomisierten 

Studien verschiedener 

Medikamentenklassen

Pathophysiologische Studien sowie nicht-experimentelle Beobachtungsstudien sind unzureichend, um den kausalen Zusam-menhang zwischen Surrogatendpunkt und patientenrelevanten Endpunkten zu dokumentieren. Antiarrhythmika der Klasse I zeigten in elektrophysiologischen Untersuchungen ausgezeichnete Eigen-schaften, komplexe ventrikuläre Rhyth-musstörungen zu unterdrücken und wur-den deshalb häufig bei Hochrisikopati-enten eingesetzt. Als – mit beträchtlicher Verzögerung – Encainid und Flecainid im Rahmen einer randomisierten kontrol-lierten Studie überprüft wurden, musste die Studie aufgrund einer massiven Ex-zessmortalität beider Substanzen

gegen-682 | 

Schwerpunkt: Evidenzbasierte Medizin

Infobox 1

Kriterien zur Beurteilung von Surrogatendpunktstudien

Sind die Ergebnisse von Surrogatmarkerstudien glaubhaft?

F Besteht eine starke, unabhängige und konsistente Assoziation zwischen dem Surrogatend-punkt und dem patientenrelevanten EndSurrogatend-punkt?

F Zeigen randomisierte Studien verschiedener Medikamentenklassen, dass die Veränderung des Surrogatendpunkts konsistent patientenrelevante Endpunkte verbessert?

F Zeigen randomisierte Studien der gleichen Medikamentenklassen, dass die Veränderung des Surrogatendpunkts konsistent patientenrelevante Endpunkte verbessert?

Wie lauten die Ergebnisse?

F Wie groß, präzise und anhaltend ist der Behandlungseffekt? Wie können die Ergebnisse in die Patientenversorgung einfließen?

F Stehen die wahrscheinlichen Behandlungsvorteile im Verhältnis zu möglichen Risiken und den Kosten?

Die Behandlung der Herzinsuffizienz bietet ein weiteres instruktives Beispiel. Kontrollierte Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigen, dass ACE-Hem-mer sowohl die Belastungskapazität ver-bessern [6, 23] als auch zu einer Mortali-tätsreduktion führen [8] und damit die Be-lastungskapazität einen für Kliniker nütz-lichen Surrogatendpunkt darstellt. Milri-non [5] und Epoprostenol [30] zeigten in der Behandlung der Herzinsuffizienz eine deutliche Verbesserung der Belastungska-pazität, waren jedoch in randomisierten kontrollierten Studien mit einer erhöh-ten Mortalität assoziiert [3, 20]. Ipopamin zeigte eine Verbesserung von gleich 3 Sur-rogatendpunkten (Auswurffraktion, Vari-abilität der Herzrate und Markern auto-nomer Funktion; [33]), doch in der Über-prüfung im Rahmen einer randomisier-ten Studie resultierte insbesondere bei Pa-tienten mit Herzinsuffizienz wiederum ei-ne Exzessmortalität [12].

Über Jahre wurde Natriumfluorid auf-grund des günstigen Einflusses auf die Knochendichte in der Behandlung der Osteoporose eingesetzt. Im Rahmen ei-ner randomisierten kontrollierten Stu-die zeigten jedoch mit Natriumfluorid behandelte Frauen trotz Zunahme der Knochendichte aufgrund einer erhöhten Knochensprödigkeit vermehrte Frakturen [24]. Der ungünstige Einfluss von Natri-umfluorid auf die Frakturrate wurde spä-ter in einer Metaanalyse von randomisier-ten kontrollierrandomisier-ten Studien bestätigt [10].

Es gibt jedoch auch Beispiele von gül-tigen Surrogatmarkern. Erste randomi-sierte kontrollierte Studien mit Protease-Inhibitoren bei HIV-Infizierten zeigten, dass mit vollständiger Unterdrückung der HI-Viruslast und dem Anstieg der CD4-Zellzahl AIDS und die HIV-assozi-ierte Mortalität relevant gesenkt werden können [11]. Nachfolgende große Kohor-tenstudien zeigten, dass neuere antiretro-virale Substanzen zu einer weiteren be-deutsamen Mortalitätsreduktion führen [28]. Diese Ergebnisse ermutigen uns in der Schlussfolgerung, dass neue Substan-zen wie z. B. Darunavir, ein neuer Protea-se-Inhibitor [16], oder Raltegravir, ein

multiplen Resistenzen zu einer eindrück-lichen Verbesserung der Surrogatend-punkte führten, auch zu einer relevanten Verbesserung der klinischen Prognose bei diesen Patientengruppen führen werden.

Zurück zum Beispiel: Neben Insulin stehen heute 6 Medikamentenklassen zur oralen Behandlung des Typ-2-Diabe-tes zur Verfügung [19]. Studien mit Er-gebnissen zu patientenrelevanten End-punkten liegen jedoch nur für Metfor-min und die Thiozolidnedione Rosiglita-zon und PioglitaRosiglita-zon vor. In einer Metaa-nalyse reduzierte eine intensivierte Blut-zuckerkontrolle unter Monotherapie mit Metformin das Risiko der diabetesassozi-ierten Mortalität, von letalen Myokard-infarkten sowie die Gesamtmortalität

[25]. Die Kombination von Metformin

und Sulfonylharnstoffen führte jedoch in der UKPD-Studie zu einer 96%igen Exzessmortalität [32]. In Metaanalysen von randomisierten kontrollierten Studi-en zeigte Rosiglitazon im Vergleich zu an-deren Substanzen keine bessere Senkung des HbA1c, war jedoch in einer Metaana-lyse mit einem erhöhten Risiko von My-okardinfarkten und Herzinsuffizienz as-soziiert [27]. Eine weitere Metaanaly-se fand für Rosiglitazon und Pioglitazon ebenfalls ein erhöhtes Risiko von Herz-insuffizienz und legt einen Klasseneffekt nahe, konnte jedoch aufgrund anderer

Einschlusskriterien von Studien eine er-höhte kardiovaskuläre Mortalität dieser Substanzen nicht erhärten [15]. Der Nut-zen oraler Antidiabetika für patienten-relevante Endpunkte ist mit Ausnahme von Metformin unklar. Kriterium 2 für die Validität von HbA1c als Surrogatend-punkt ist somit nicht erfüllt.

Übereinstimmung mit 

randomisierten Studien der 

gleichen Medikamentenklasse

Surrogatendpunktstudien können für Kli-niker glaubwürdiger sein, wenn für Sub-stanzen der gleichen Klasse randomisierte kontrollierte Studien vorliegen, welche ei-ne Verbesserung von Surrogat- und pati-entenrelevanten Endpunkten zeigen. Bei-spielsweise zeigen mehrere große rando-misierte kontrollierte Studien, dass Stati-ne in der Primär- und Sekundärpräven-tion kardiovaskuläre Ereignisse reduzie-ren [29]. Deshalb ist nahe liegend anzu-nehmen, dass Rosuvastatin, ein noch po-tenteres Präparat zur Senkung des LDL-Cholesterins, einen ebensolchen Effekt auf patientenrelevante Endpunkte hat. Hierbei gilt es jedoch zu bedenken, dass Cerivastatin – ein Präparat, welches nur aufgrund von Daten aus Surrogatmar-kerstudien die Zulassung erhielt – wegen eines 10-fach erhöhten Risikos von Rhab-domyolysen gegenüber herkömmlichen

Statinen vom Markt genommen werden musste.

E Das Vertrauen auf Surrogatend-punktstudien ist immer mit offenen  Fragen zu Langzeitverträglichkeit  und Toxizität verbunden.

Unsere Annahmen für dieses Kriterium können durch 2 Mechanismen außer Kraft gesetzt werden. So kann ein Prä-parat einen nützlichen Effekt außerhalb des über den Surrogatmarker vermit-telten Effekts haben. Beispielsweise kön-nen Statine sich in ihren antiinflamm-torischen Effekten, welche für die Endo-thelfunktion wichtig sind, unterscheiden. Zweitens können Substanzen schädliche Effekte haben, welche nicht über den Surrogatmarkermechanismus vermittelt sind. Beispielsweise ist die Zunahme der nicht kardiovaskulären Mortalität unter Fibraten einem anderen Mechanismus zuzuschreiben und nicht durch die Re-duktion des LDL-Cholesterins und die damit assoziierte Reduktion von letalen und nicht-letalen Myokardinfarkten von Fibraten bedingt.

Unsere Kriterien werden durch die Definition des Klassenbegriffs einer Substanz tangiert. Es ist nahe liegend, dass ein Produzent geneigt ist, den Klas-senbegriff für seine Substanz weit zu

fas-Tab. 1  Beispiele von Surrogatendpunkten und Kriterien zur Beurteilung der Glaubwürdigkeit von Studienergebnissen mit Surrogatend-punkten Art der Inter-vention Surrogatend-punkt Patienten-relevanter  Endpunkt

Kriterium 1 Kriterium 2 Kriterium 3

Besteht eine starke, unabhän-gige und konsistente Assoziation zwischen dem Surrogatend-punkt und dem patientenrele-vanten Endpunkt?

Zeigen randomisierte Studien verschiedener Medikamenten-klassen, dass die Veränderung des Surrogatendpunkts konsistent patientenrelevante Endpunkte verbessert?

Zeigen randomisierte Studien der gleichen Medikamenten-klassen, dass die Veränderung des Surrogatendpunkts konsis-tent patientenrelevante End-punkte verbessert? DPP-IV-Hem-mera Sitagliptin HbA1c Kardiovasku-läre Ereignisse Ja [13, 26] Nein [15, 25, 27] Nein [22] Integraseblo-cker Raltegravirb HI-Viruslast CD4-Zellzahl

AIDS oder Tod AIDS oder Tod

Ja [17] Ja [34] Ja [11, 18] Ja [11] Nein [9] Nein [9] Proteinase-Inhibitor Darunavirb HI-Viruslast CD4-Zellzahl

AIDS oder Tod AIDS oder Tod

Ja [17] Ja [34] Ja [18] Ja [18] Ja [18] Ja [18] Lipidsenker Rosuvastatin LDL-Choleste-rinsenkung Myokardin-farkt, Tod Ja [35] Nein [29] Ja [29] a _{Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmer,} b _{In Kombinationstherapie mit 2 Reverse-Transkriptase-Hemmern.}

684 | 

sen, wenn mehrere Präparate der glei-chen Klasse eine positive und konsistente Assoziation zwischen Surrogatendpunkt und patientenrelevantem Endpunkt ge-zeigt haben (Beispiel β-Blocker für Pa-tienten nach Myokardinfarkt). Bei Sub-stanzen mit bekanntem Toxizitätspoten-zial werden Produzenten eher dazu nei-gen, die pharmakologischen Unter-schiede ihrer Substanz gegenüber Subs-tanzen der gleichen Klasse zu unterstrei-chen (Beispiel Clofibrat gegenüber einem anderen Fibrat).

Anhand kontroverser Beispiele von Surrogatendpunktstudien illustriert

. Tab. 1 unsere Kriterien zur Beurtei-lung der Glaubwürdigkeit.

In unserem klinischen Beispiel ist Sitag-liptin die erste Substanz der DPP-IV-Inhibi-torenklasse und erhielt die Zulassung in der EU im April 2007 aufgrund von Ergebnis-sen von Surrogatendpunktstudien. Ergeb-nisse zu klinischen Endpunktstudien fehlen für diese Medikamentenklasse gänzlich.

Wie lauten die Ergebnisse?

Wie groß, präzise und anhaltend 

ist der Behandlungseffekt?

Unser Vertrauen in die Ergebnisse von Surrogatmarkerstudien kann erhöht werden, wenn der Surrogatmarker in hohem, zeitlich ausreichend langem und klinisch relevantem Ausmaß sowie mit genügender Präzision (enge 95%-Ver-trauensintervalle um das Effektmaß der Surrogatmarkerveränderung) durch ei-ne ei-neue Substanz beeinflusst wird. Klei-ne, klinisch wenig relevante Verände-rungen des Surrogatmarkers von unge-wisser Dauer würden unser Vertrauen in einen Surrogatendpunkt schmälern.

Zurück zum Beispiel: In der Studie von Raz et al. [22] ergab sich bei Pati-enten, die mit Metformin behandelt wa-ren, unter zusätzlichen Behandlung von Sitagliptin gegenüber Placebo nach 30 Wo-chen eine Differenz des HbA1c von –1,0% (– 1,4% bis –0,6%). Das Vertrauensintervall ist weit und schließt einen klinisch wenig relevanten Effekt ein. Es wurden 190 Pa-tienten randomisiert und der Verlust an Patienten im Studienverlauf lag bei rund 10%. Insgesamt wurden unter Sitagliptin 15,6% Laborabnormalitäten – die nicht im Detail aufgeführt sind – aufgeführt,

gegen-Internist 2008 · 49:681–687 DOI 10.1007/s00108-008-2126-8 © Springer Medizin Verlag 2008

H.C. Bucher

Studien mit Surrogatendpunkten. Nutzen und Grenzen

in der klinischen Entscheidungsfindung

Zusammenfassung

Therapieentscheidungen sollten im Idealfall auf die Ergebnisse von randomisierten kont-rollierten Studien mit patientenrelevanten Endpunkten gestützt sein. Patientenrele-vante Endpunkte sind zum Beispiel Lebens-qualität, Herzinfarkt oder Tod. Die Durchfüh-rung solcher Studien ist jedoch aufwändig, da oft große Patientenzahlen und eine lange Beobachtungszeit benötigt werden. Deshalb werden oft Studien durchgeführt, bei wel-chen patientenrelevante Endpunkte durch Surrogatendpunkte ersetzt werden, um Pa-tientenzahl und Beobachtungszeit zu ver-ringern. Surrogatendpunkte sind Ersatzmes-sparameter für die Lebensqualität, den orga-nischen Funktionszustand oder die Überle-benswahrscheinlichkeit eines Patienten. Die

Zulassung von neuen Substanzen beruht oft auf den Ergebnissen von Surrogatendpunkt-studien. Unerwartete Nebenwirkungen und der Rückzug von Substanzen, welche auf-grund solcher Studien zugelassen wurden, haben in jüngster Zeit eine Kontorverse über die Bedeutung von Surrogatendpunktstu-dien entfacht. Wir erläutern anhand von Bei-spielen Kriterien, mit deren Hilfe Kliniker die Ergebnisse von Surrogatendpunktstudien kritisch gewichten können.

Schlüsselwörter

Surrogatendpunkt · Patientenrelevanter End-punkt · Randomisierte kontrollierte Studie · Evidenzbasierte Medizin

Surrogate endpoint trials: Benefit and

pitfalls for clinical decision making

Abstract

Ideally clinicians should base their treatment decisions on results from randomised con-trolled trials which include patient-important outcomes, such as quality of life, prevent-ed disease events or death. Conducting such trials often involves large sample sizes and extended follow-up periods. Therefore, re-searchers have aimed to conduct trials with surrogate endpoints by substituting patient-important outcomes in order to reduce sam-ple size and observation time. Surrogate end-points are outcomes that substitute for di-rect measures of how a patient feels, func-tions, or survives. In many countries drugs are approved based on data from surrogate end-point trials. Recently, a controversy evolved

on the reliability of results generated from these trials driven by unanticipated side ef-fects or severe toxicity leading to the with-drawal of drugs that were solely approved based on evidence from surrogate endpoint trials. We present some recent examples and criteria how clinicians can critically evaluate the validity of claims by experts or the phar-maceutical industry in regard to the expect-ed patients’ benefit from drugs approvexpect-ed by results from surrogate endpoint trials.

Keywords

Surrogate endpoints · Clinical endpoint · Ran-domised controlled trial · Evidence-based medicine

über 4,3% in der Placebogruppe. In beiden Gruppen trat jeweils eine Hypoglykämie auf.

Wie können die Ergebnisse in die 

Patientenversorgung einfließen?

Verhältnis von Behandlungsvor-teilen zu Risiken und Kosten

Die nachfolgenden Fragen muss sich ein Kliniker bei jeder Intervention stel-len:

F Sind die Ergebnisse einer Studie auf einen gegebenen Patienten übertrag-bar?

F Wurden alle patientenrelevanten Endpunkte berücksichtigt?

F Überwiegt der erwartete Nutzen die möglichen Risiken?

F Ist die Maßnahme kosteneffektiv? Die Abschätzung des zu erwartenden Nutzens für den Patienten ist bei Sur-rogatendpunktstudien eine besonde-re Herausforderung und verlangt die Übertragung eines zu erwartenden Nutzens der Modifikation des Surro-gatmarkers auf den klinisch relevanten Endpunkt durch Extrapolation von an-deren Studien.

In unserem Beispiel folgern wir, dass die Dokumentation des Nutzens von Si-tagliptin auf relativ kleinen randomi-sierten Studien von mit Metformin vor-behandelten und ungenügend eingestell-ten Typ-2-Diabetikern beruht. Daeingestell-ten zur Langzeitsicherheit und dem Effekt von Sitagliptin auf patientenrelevante Endpunkte fehlen. Durch Herleitung von anderen Studien ist eine Differenz des HbA1c von 1% mit einer 18%igen Ri-sikoerhöhung von diabetesassoziierten patientenrelevanten Endpunkten ver-bunden. Die Verbesserung des HbA1c durch Sitagliptin ist jedoch in der Stu-die von Raz et al. [22] mit großer Unsicher-heit behaftet: HbA1c erfüllt bloß 1 von 3 Kri-terien für die Glaubwürdigkeit eines Surro-gatendpunkts.

Aus diesem Grund entscheiden Sie sich aufgrund der großen Unsicherheit in der Evi-denzlage, Sitagliptin bei Ihren ungenügend kontrollierten Patienten äußerst zurückhal-tend einzusetzen und aggressiven Maßnah-men zur Verbesserung des Lebensstils zu-nächst den Vorzug zu geben [21].

Fazit für die Praxis

Therapieentscheidungen, welche sich auf  Ergebnisse von Surrogatendpunktstudien  stützen, implizieren gewichtige Annah-men bezüglich eines Nutzens für einen für  den Patienten relevanten Endpunkt. Unse-re Kriterien können Klinikern helfen, sich  dieser Annahmen explizit bewusst zu wer- den. Auch wenn ein Surrogatmarker al-le diese Kriterien erfüllt, können Kliniker  und Patienten dennoch in die Irre geführt  werden. Aus diesem Grund ist es entschei- dend, dass sich Kliniker über die gewich- tigen Probleme von Surrogatmarkerstu-dien bewusst sind. Leider besteht eine nicht unerheblich lan-ge Liste von Beispielen – einige wurden  hier aufgeführt – bei denen Tausende von  Patienten durch Verlass auf Studienergeb-nisse von Surrogatendpunktstudien zu  Schaden gekommen sind. Kliniker mit ei- ner eher konservativen Einstellung, wel-che die Ergebnisse von randomisierten  kontrollierten Studien mit patientenrele-vanten Endpunkten abwarten, bevor sie  ein neues Präparat verordnen, sind oft gut  beraten, insbesondere wenn es Behand-lungsalternativen gibt. Ergebnisse von  Surrogatmarkerstudien sollten möglichst  nur dann Eingang in ein Behandlungskon- zept finden, wenn die Krankheit lebensbe-drohlich ist, ein sehr hoher Leidensdruck  des Patienten besteht, die Effektgröße der  Intervention auf den Surrogatendpunkt  groß, präzise und klinisch relevant ist und  keine gute andere Behandlungsalterna-tive vorliegt.

Korrespondenzadresse

Basel Institute for Clinical Epidemiology & Bio-statistics, Universitätsspital Basel

4031 Basel Schweiz bucherh@uhbs.ch

Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor

gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur

1. Biomarkers Definitions Working Group (2001) Bio-markers and surrogate endpoints: preferred defi-nitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 69: 89–95

2. Bucher HC, Guyatt GH, Cook DJ et al. (1999) Users‘ guides to the medical literature: XIX. Applying cli-nical trial results. A. How to use an article measu-ring the effect of an intervention on surrogate end points. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 282: 771–778

3. Califf RM, Adams KF, McKenna WJ et al. (1997) A randomized controlled trial of epoprostenol thera-py for severe congestive heart failure: The Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 134: 44–54

4. Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent di-abetes mellitus. N Engl J Med 329: 977–986 5. DiBianco R, Shabetai R, Kostuk W et al. (1989) A

comparison of oral milrinone, digoxin, and their combination in the treatment of patients with ch-ronic heart failure. N Engl J Med 320: 677–683 6. Drexler H, Banhardt U, Meinertz T et al. (1989)

Con-trasting peripheral short-term and long-term ef-fects of converting enzyme inhibition in patients with congestive heart failure. A double-blind, pla-cebo-controlled trial. Circulation 79: 491–502 7. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB et al. (1991)

Mor-tality and morbidity in patients receiving encaini-de, flecainiencaini-de, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med 324: 781–788 8. Garg R, Yusuf S (1995) Overview of randomized

tri-als of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. JAMA 273: 1450–1456

9. Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C et al. (2007) Sa-fety and efficacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experienced patients with multidrug-resistant virus: a phase II randomised controlled trial. Lancet 369: 1261– 1269

10. Haguenauer D, Welch V, Shea B et al. (2000) Fluo-ride for the treatment of postmenopausal osteo-porotic fractures: a meta-analysis. Osteoporos Int 11: 727–738

11. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD et al. (1997) A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immuno-deficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. Aids Clinical Tri-als Group 320 Study Team. N Engl J Med 337: 725– 733

12. Hampton JR, Van Veldhuisen DJ, Kleber FX et al. (1997) Randomised study of effect of ibopamine on survival in patients with advanced severe heart failure. Second Prospective Randomised Study of Ibopamine on Mortality and Efficacy (PRIME II) In-vestigators. Lancet 349: 971–977

13. Khaw KT, Wareham N, Bingham S et al. (2004) As-sociation of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European pro-spective investigation into cancer in Norfolk. Ann Intern Med 141: 413–420

14. Kuusisto J, Mykkanen L, Pyorala K, Laakso M (1994) NIDDM and its metabolic control predict coronary heart disease in elderly subjects. Diabetes 43: 960– 967

15. Lago RM, Singh PP, Nesto RW (2007) Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thia-zolidinediones: a meta-analysis of randomised cli-nical trials. Lancet 370: 1129–1136

686 | 

Efficacy and safety of darunavir-ritonavir com-pared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatment-experienced, HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial. Lan-cet 370: 49–58

17. Mellors JW, Kingsley LA, Rinaldo CR et al. (1995) Quantitation of HIV-1 RNA in plasma predicts out-come after seroconversion. Ann Intern Med 122: 573–579

18. Montaner JS, Reiss P, Cooper D et al. (1998) A ran-domized, double-blind trial comparing combina-tions of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIV-infected patients: the INCAS Trial. Italy, the Ne-therlands, Canada and Australia Study. JAMA 279: 930–937

19. Nathan DM (2007) Finding new treatments for dia-betes – how many, how fast... how good? N Engl J Med 356: 437–440

20. Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ et al. (1991) Ef-fect of oral milrinone on mortality in severe ch-ronic heart failure. The Promise Study Research Group. N Engl J Med 325: 1468–1475

21. Pi-Sunyer X, Blackburn G, Brancati FL et al. (2007) Reduction in weight and cardiovascular disease risk factors in individuals with type 2 diabetes: one-year results of the look AHEAD trial. Diabetes Care 30: 1374–1383

22. Raz I, Chen Y, Wu M et al. (2008) Efficacy and safety of sitagliptin added to ongoing metformin thera-py in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 24: 537–550

23. Riegger GA (1991) Effects of quinapril on exercise tolerance in patients with mild to moderate heart failure. Eur Heart J 12: 705–711

24. Riggs BL, Hodgson SF, O’Fallon WM et al. (1990) Effect of fluoride treatment on the fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 322: 802–809

25. Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A et al. (2005) Metformin monotherapy for type 2 di-abetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev: CD002966

26. Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G et al. (2004) Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and car-diovascular disease in diabetes mellitus. Ann In-tern Med 141: 421–431

27. Singh S, Loke YK, Furberg CD (2007) Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis. JAMA 298: 1189–1195

28. Sterne JA, Hernan MA, Ledergerber B et al. (2005) Long-term effectiveness of potent antiretroviral therapy in preventing AIDS and death: a prospec-tive cohort study. Lancet 366: 378–384 29. Studer M, Briel M, Leimenstoll B et al. (2005) Effect

of different antilipidemic agents and diets on mor-tality: a systematic review. Arch Intern Med 165: 725–730

30. Sueta CA, Gheorghiade M, Adams KF et al. (1995) Safety and efficacy of epoprostenol in patients with severe congestive heart failure. Epoprostenol Multicenter Research Group. Am J Cardiol 75: 34A– 43A

31. Temple RJ (1995) A regulatory authority’s opinion about surrogate endpoints. In: Nimmo WS, Tucker GT (eds) Clinical measurement in drug evaluation. John Wiley, New York, pp 3–22

32. UK Prospective Diabetes Study Group (UPDS) (1998) Intensive blood-glucose control with sul-phonylureas or insulin compared with conventio-nal treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352: 837–

mortality in heart failure be predicted by any sur-rogate measure? Eur Heart J 18: 1860–1864 34. Yerly S, Perneger TV, Hirschel B et al. (1998) A

cri-tical assessment of the prognostic value of HIV-1 RNA levels and CD4+ cell counts in HIV-infected patients. The Swiss HIV Cohort Study. Arch Intern Med 158: 247–252

35. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al. (2004) Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTER-HEART study): case-control study. Lancet 364: 937– 952