ANTI-INFLAMMATOIRES NON STEROIDIENS

ANTI-INFLAMMATOIRES

ENMV ST 2017-2018

LES ANTI-INFLAMMATOIRES

NON STÉROÏDIENS

(AINS)

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

Définition



_{AINS = Substances organiques artificielles}

 Sans grande parenté structurale, en majorité aromatiques et acides, non stéroïdiques (AINS)

 Douées essentiellement de propriétés :

 Anti-inflammatoires

 Analgésiques

 et/ou antipyrétiques

 Possédant une toxicité aiguë importante

 Les anti-inflammatoires, antalgiques et antipyrétiques

forment une vaste famille de composés apparemment très hétérogène puisque constituée de substances aux

structures chimiques très diverses,

 Néanmoins, ces composés présentent des propriétés

communes tant au point de vue de leurs actions thérapeutiques que de leurs effets indésirables,

 Le chef de file de ces drogues est l’acide acétylsalicylique,

qui avec les autres composés constitue la classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS.

 Classe de médicaments jouant un rôle majeur

en médecine vétérinaire et humaine

 On les oppose aux AI Stéroïdiens

 Ce sont des médicaments largement utilisés en

médecine vétérinaire comme :

 Anti-inflammatoires

 Antalgiques

 _{Antipyrétiques…}

6

Historique

 _{1763 :}

Edward Stone démontra que la poudre d'écorce de saule (salix alba) est efficace pour le traitement des fièvres

 1827 :

Leroux, isolement d’un hétéroside

Saliciline (Salix alba L.)

 1897 :

Hoffmann synthétise

 Acide acétylsalicylique : Aspirine®

 A (acétyl) ; spir (spirée : Spiraea alba) ; ine (suffixe médicament)

Saliciline Hydrolyse Saligénol Acide salicylique

 1878 : Morse synthétise le paracétamol

 1971 : Sir John Vane

 _{Montre que l’aspirine inhibe synthèse des prostaglandines} et démontre que cette inhibition est à la base de l’effet anti-inflammatoire

 1949 : Phénylbutazone

 1980 : Utilisation en médecine vétérinaire

 1991 : Découverte de l’existence de deux formes différentes

d’enzymes cyclo-oxygénases (COXs) inhibées par les AINS

 Possibilité de séparer les effets bénéfiques des AINS de leurs effets néfastes !!

 2001 : lancement du premier coxib en médecine humaine

I. PHARMACIE CHIMIQUE II. Ptés BIOLOGIQUES 1. Salicylés 2. Acétanilides 3. Pyrazoles 4. Fénamates 5. Acides aryl-alcanoïques 6. Oxicams et nimésulide 7. Coxibs 1. Pharmacocinétique 2. Pharmacodynamie 3. Indications 4. Effets indésirables et toxiques - Résidus Introduction Conclusion

ANTI-INFLAMMATOIRES

NON STÉROÏDIENS

1. Salicylés 2. Acétanilides 3. Pyrazoles 4. Fénamates 5. Acides aryl-alcanoïques 6. Oxicams et nimésulide 7. Coxibs 1. Pharmacocinétique 2. Pharmacodynamie 3. Indications 4. Effets indésirables et toxiques - Résidus Introduction Conclusion

ANTI-INFLAMMATOIRES

NON STÉROÏDIENS

 AINS : Classe de composés organiques sans parenté

structurale

 +++ aromatique, avec fonction ionisable

 AINS = Substances liposolubles

 Acides faibles (la majorité des composés)  Propriétés anti-inflammatoire dominantes  Neutres ou bases faibles

 _{Propriétés analgésiques et antipyrétiques dominantes}

I. PHARMACIE CHIMIQUE

1. Salicylés 2. Acétanilides 3. Pyrazoles 4. Fénamates 5. Acides aryl-alcanoïques 6. Oxicams et nimésulide 7. Coxibs 8. Composés mineurs Principaux groupes :

I. PHARMACIE CHIMIQUE

Ac. carboxyliques

A.S.A _{Ac. propionique Ac. fénamique} Ac. niflumique Ac. tolfénamique Flunixine méglumine Ac. méclofénamique Ibuprofène Kétoprofène Carprofène Védaprofène

Aspirine _{Ac. acétique}

Elténac Ac. méthane sulfonanilide Nimésulide Ac. Énoliques Pyrazolés Phényl- butazone OXICAMS (Méloxicam)

 Représentants les plus anciens

 Dérivent de l’acide salicylique (Acide ortho-hydroxybenzoïque)

 En raison de son caractère très irritant l’acide

salicylique ne peut pas être utilisé

 Certains dérivés de cet acide ont été synthétisés pour l’utilisation thérapeutique

1.1. Les salicylés

I. PHARMACIE CHIMIQUE

acide salicylique

 Ces dérivés sont obtenus par estérification

de l’acide salicylique au niveau du groupe carboxyle ou du groupe hydroxyle

 Acide acétyl-salicylique (ASPIRINE®)

est un ester d’acide acétique sur le groupement hydroxyle

1.1. Les salicylés

I. PHARMACIE CHIMIQUE

 Acide acétyl-salicylique (ASPIRINE®)

 Existe sous forme de sel de sodium et de lysine

 Préparation de solutions aqueuses stables, prêtes à l’emploi

 Origine

i. Naturelle (Salix alba L)

ii. Synthèse totale ( Réaction de Kolbe) +++

1.1. Les salicylés

Acide salicylique + CH3-COOH acétylation Acide salicylique Phénol Réaction de Kolbe Acide acétyl-salicylique COOH COOH COO Na O Na OH

Acide acétylsalicylique

Lysine

+

Acétylsalicylate de lysine Sodique

Na

 L’acide acétylsalicylique se présente sous forme de fines

aiguilles incolores, inodores, brillantes, à saveur acide,

 Très peu soluble dans l’eau et qui s’hydrolyse peu à peu

en solution aqueuse, soluble dans l’alcool

 La stabilité de l’aspirine dépend du degré d’humidité,

de la température.

 C’est un acide faible (pKa : 3,5)

1.1. Les salicylés

 Dérivent du para-amino-phénol

 Paracétamol (acétaminophène) : principal représentant

Para-amino-phénol

1.2. Acétanilides

I. PHARMACIE CHIMIQUE

+ Acide Acétique

 Le paracétamol se présente sous forme de poudre

cristalline blanche, inodore, de saveur amère

 Sa solubilité dans l’eau est faible, Il est peu liposoluble  Le paracétamol est stable à l’état sec et en solution

aqueuse

 C’est un acide faible (pKa : 9,5)

 Il se trouve donc essentiellement sous sa forme non ionisée dans l’intestin grêle ce qui facilite son

absorption à ce niveau.

1.2. Acétanilides

 Chez l’homme, c’est l’antalgique - antipyrétique le plus

consommé dans le monde.

 Il est utilisé dans le traitement des douleurs d’intensité

légère à modérée quand une action anti-inflammatoire n’est pas nécessaire.

 La multiplicité des formulations galéniques disponibles

est un atout indéniable, puisqu’elles permettent de choisir la présentation et la voie d’administration appropriée à chaque situation clinique.

1.2. Acétanilides

 C’est un antalgique efficace à condition de respecter ses

contre-indications (hypersensibilité et insuffisance hépatocellulaire)

 Précautions d’emploi

Ne jamais dépasser :

 chez l’adulte la dose maximale journalière de 4 g en 4 prises

 _{et chez l’enfant 60 mg/kg/jour en 4 prises}

1.2. Acétanilides

 Le paracétamol présente très peu d'effets indésirables

notamment au niveau gastro-intestinal par rapport aux autres antalgiques et/ou antipyrétiques.

 Toutefois, des surdosages aigus peuvent provoquer une

nécrose hépatique fatale

1.2. Acétanilides

 Son utilisation chez le chien doit tenir compte de sa

toxicité potentielle.

 Chez le chat, l’usage du paracétamol est interdit.

 Malgré ces mises en garde, des intoxications mortelles

sont observées, le plus souvent du fait d’une administration spontanée par les propriétaires.

Un traitement adéquat, entrepris rapidement, peut sauver l’animal. (cf chapitre toxicité)

1.2. Acétanilides

i. Pyrazolones  Noramidopyrine ii. Pyrazolidine-diones  Phénylbutazone iii. Pyrazoles  Tépoxalin

1.3. Pyrazoles

I. PHARMACIE CHIMIQUE

i. Pyrazolones

 Dipyrone (ou noramidopyrine ou métamizole)

Noramidopyrine sulfonate sodique Noyau pyrazole

1.3. Pyrazoles

I. PHARMACIE CHIMIQUE

 Sel hydrosoluble (sulfonate Na)

1.3. Pyrazoles

I. PHARMACIE CHIMIQUE

 La noramidopyrine est antipyrétique et présente des propriétés analgésiques et spasmolytiques (cheval !)

 Elle n’exerce pas d’effet anti-inflammatoire

i. Pyrazolones

1.3. Pyrazoles

I. PHARMACIE CHIMIQUE

 Chez l’homme les pyrazoles sont susceptibles d’induire (de façon rare) des agranulocytoses, par un mécanisme vraisemblablement

immuno-allergique  noramidopyrine retirée

du marché

 Comme d’ailleurs un autre AINS : la phénylbutazone, réservée à des indications très limitées.

i. Pyrazolones

Phénylbutazone Oxyphénbutazone = OPB ii. Pyrazolidine-diones  Phénylbutazone (= DPB) : Cheval +++ -OH

1.3. Pyrazoles

I. PHARMACIE CHIMIQUE

iii. Pyrazoles  Tepoxalin ++  Carnivores Tépoxalin Pas de fonction oxygénée

1.3. Pyrazoles

I. PHARMACIE CHIMIQUE

 Réduction de l'inflammation et soulagement de la douleur provoquées par les troubles musculo-squelettiques aigus et chroniques.

b. Nicotinates  Flunixine  Acide (Sel de méglumine)  Acide niflumique Flunixine Acide tolfénamique Principaux représentants a. Anthranilates  Acide tolfénamique

1.4. Fénamates

I. PHARMACIE CHIMIQUE

1.5. Acides aryl-alcanoïques

I. PHARMACIE CHIMIQUE

a. Acides aryl-acétiques

b. Acides aryl-propioniques

Diclofénac

a. Acides aryl-acétiques

Médecine humaine !

 Acides phénylacétiques : diclofénac, étodolac

1.5. Acides aryl-alcanoïques

Kétoprofène (R&S) En médecine vétérinaire :

 Carprofène, ibuprofène, kétoprofène, védaprofène

b. Acides aryl-propioniques +++

1.5. Acides aryl-alcanoïques

Indométacine  Indométacine et dérivés : oxamétacine, sulindac c. Acides indole-acétiques

1.5. Acides aryl-alcanoïques

I. PHARMACIE CHIMIQUE

Méloxicam

Nimésulide

 _{Oxicams en médecine vétérinaire}  _{Méloxicam et piroxicam}

1.6. Oxicams et nimésulide

I. PHARMACIE CHIMIQUE

 _{Nimésulide :}

 Classe la plus récente (fin des années 90)

 Composés hétérocycliques analogues chimiques des

sulfamides

Groupes Sulfonamides

 En médecine humaine : Celecoxib (Celebrex®)  En médecine vétérinaire :

 Firocoxib (Prévicox®), Déracoxib (Déramaxx®) Robénacoxib (Onsior®)

1.7. Coxibs (Cox2-inhibitors)

Firocoxib Déracoxib

1.7. Coxibs (Cox2-inhibitors)

 _{Diméthylsulfoxyde : DMSO}

 _{Excipient solutions « pour on » & « spot-on »}

 Pénétration transdermique des composés

 Enzymes d’origine animale

 Trypsine , Alphachymotrypsine, Hyaluronidase

DMSO

1.8. Composés mineurs

I. PHARMACIE CHIMIQUE

I. PHARMACIE CHIMIQUE II. Ptés BIOLOGIQUES 1. Salicylés 2. Acétanilides 3. Pyrazolés 4. Fénamates 5. Acides aryl-alcanoïques 6. Oxicams et nimésulide 7. Coxibs 1. Pharmacocinétique 2. Pharmacodynamie 3. Indications 4. Effets indésirables et toxiques - Résidus Introduction Conclusion

ANTI-INFLAMMATOIRES

NON STÉROÏDIENS

i. Composés acides faibles (pKa : 3 à 9,5)

 Groupement carboxylique ou hydrogène mobile (ex : phénylbutazone)

ii. Composés neutres ou bases faibles (tepoxalin)

Conditionnée par :

 Liposolubilité

 Caractère acido-basique

 Résorption

 Très variable chez le cheval

• Dépend du statut digestif (Nulle pour le kétoprofène)

1. Pharmacocinétique

 Sels de sodium  Solutions aqueuses basiques

  Intolérance locale au point d’injection

 Flunixine : présentée sous forme de sels de base faible (méglumine)

 Permet d’éviter intolérance locale

1. Pharmacocinétique

 Résorption

 Parentérale : bonne

 Résorption faible

 Exception : certaines préparations à base

d’excipients spéciaux fortement liposolubles  (DMSO)

1. Pharmacocinétique

 Résorption

 Fixation aux protéines plasmatiques > 95%

 Compétition avec d’autres substances acides

Rodenticides anticoagulants - AAS Barbituriques

_Sulfamides

1. Pharmacocinétique

i. Acides Faibles

 Distribution

 Extracellulaire

 Le liquide synovial contient de l'albumine (70% de la C° plasmatique)

 Concentration dans les foyers inflammatoires par Effet Donnan (protéines exsudatives

chargées)

 Teneurs 3 à 4 fois supérieures aux concentrations plasmatiques

 Vd Firocoxib CN ≈ 4,6 L/kg !!!

1. Pharmacocinétique

i. Acides Faibles

 Distribution

Après un délai de 12h, les

concentrations de PBZ dans un exsudat inflammatoire deviennent supérieures aux concentrations plasmatiques 10 5 0 6 _{12 24} Plasma Exudat inflammatoire Temps (h) µg / ml

1. Pharmacocinétique

 Distribution

(Tepoxalin : ZUBRIN®)  Distribution intracellulaire  Effet Anti-inflammatoire  Effet analgésique +++  Effet antipyrétique +++

1. Pharmacocinétique

ii. Composés basiques

 Distribution

49

 Variables selon les espèces animales

 Flunixine  5 -OH Flunixine (Cv)

 Phénylbutazone  Oxyphenbutazone

(Activation)

 En général intenses et contribuent à la disparition

de l’effet biologique !

1. Pharmacocinétique

i. Réactions de phase I

 Biotransformations

Flunixine

glucurono-conjuguée

 Glucurono-conjuguaisons

1. Pharmacocinétique

ii. Réactions de phase II

 Biotransformations

 Acide acétyl-salicylique

 Hydrolyse  Transformation en acide salicylique dans le tube digestif

 L’aspirine ou acide acétyl-salicylique est une prodrogue qui est rapidement hydrolysé dans l’organisme et donne l’acide salicylique.

 Biotransformations : Exemple

1. Pharmacocinétique

 Acide acétyl-salicylique

 Phase I : Hydroxylation

 Phase II : Glucurono-conjugaison

 Biotransformations : Exemple

1. Pharmacocinétique

 Chat  Déficit en glucuronyl-transférase

 Déficit en glucurono-conjugaison !

 Temps de ½ vie très long (37h)

Risque toxique accru qui conduit à diminuer les doses dans cette espèce

Influence de l’énantiomérie

Cas des acides aryl-propioniques



Biotransformations

 _{Inversion : R  S (}Rectus et Sinister)

 kétoprofène (pas le carprofène)



Activité Pharmacologique

 Kétoprofène (racémique de l'acide (RS)-2-(3-benzoylphényl)propionique

 Seule la forme S est anti-inflammatoire

 Forme R est analgésique (dexkétoprofène)



Carprofène

 Urinaire  Rapide

 Différences entre espèces et molécules  Carnivores (urine acide)

Réabsorption tubulaire passive des acides ½ vie plus longue

1. Pharmacocinétique

 Elimination



Elimination

 Indométacine et les fénamates+++

 Cycle entéro-hépatique +++

Toxicité digestive chez le chien

1. Pharmacocinétique

Interdiction d’emploi dans cette espèce

 Les différences métaboliques entre espèces

 ½ vies plasmatiques très variables

 Grandes différences de toxicité et de protocoles thérapeutiques

1. Pharmacocinétique



Elimination

½ vies plus longues chez :

• Jeunes animaux (< 1mois)

• Vieux animaux

pH = 4.5 - 5.0 mean = 0.04 pH = 8.0 - 8.5 mean = 9.0 30 20 15 10 5 0 pH of urine sample [C° ] µg / ml

Influence du pH urinaire

sur les concentrations en PBZ dans les urines

T. Houston et al.

J. Vet. Pharmacol. Therap.8, 143, 1985

½ Vies plasmatiques (quelques AINS)

1. Pharmacocinétique

½ Vies plasmatiques (quelques AINS)

 Globalement, les AINS s’éliminent rapidement de

l’organisme.

 Néanmoins, en raison des effets biologiques variés de

l’acide acétylsalylique qui est utilisé à grande échelle en élevage industriel, il est prévu un temps d’attente de 7 jours pour la viande et les abats.

 Réaction de défense des êtres vivants à une lésion

ou à une stimulation cellulaire excessive ou anormale

 Peut résulter d’un traumatisme, d’une brûlure, d’une

irradiation,  agents pathogènes…etc

 Tétralogie de l’inflammation :

2. Mécanisme d’action

 L’inflammation

Temps 5 _min 4h Agression bactérienne, physique, chimique,... 1 h Congestion Exsudation Diapédèse des polynucléaires neutrophiles 12 h Diapédèse des mononuclés 24h 4 à 5 j Phase vasculaire

2. Mécanisme d’action

 L’inflammation

2. Mécanisme d’action

62

 Tous les AINS possèdent le même mécanisme d’action

Essentiellement une inhibition d’enzymes : les

Cyclo-oxygénases ou COX (certains inhibent aussi la LOX)

Ces COX sont des enzymes qui interviennent dans la cascade de la réaction inflammatoire

Ces COX permettent la formation des prostanoides (prostaglandines et thromboxanes) à partir de l'acide arachidonique.

 L’inhibition des COX par les AINS empêche la

synthèse des prostaglandines (PG), du

thromboxane…etc.

Cela entraîne des effets sur la vasodilatation, l’hyperthermie et la sensation douloureuse.

 Ces COX existent sous essentiellement 2 isoformes

COX1 et COX2

64

 Isoformes de la cyclo-génase (COX)

 COX1 : Constitutive

 présente dans toutes les cellules, synthétise les

prostaglandines « physiologiques » (dans l’estomac, le rein, les plaquettes…).

 Est inductible dans un foyer inflammatoire.

 COX2 : fortement inductible

 Exprimée à la suite de l’action de stimuli inflammatoires

 Est constitutive dans l’endothélium vasculaire et dans les reins

 COX3 : Homme - Cerveau du chien (Paracétamol) variante de COX1 !

 Rôles physiologiques des COX

 COX1

 Physiologique : protection (estomac, rein, endothélium)  Inflammation : mal précisé

 COX2

 Physiologique : induction de l'ovulation et de la parturition • SNC, douleur

• Nécrose

• Lésion cérébrale

• Croissance de tumeurs intestinales

• Apoptose (mort cellulaire programmée)

 Les leucotriènes sont des lipides produits de l'action

de 5-lipoxygénase sur l'acide arachidonique

 On distingue 2 classes de leucotriènes :

 La 1ère _{constitue les leucotriènes B4 = LTB4 qui possèdent un}

rôle chimiotactique pour les leucocytes (macrophages, neutrophiles..) pour les sites de l'inflammation.

 La 2ème _{classe renferme les LTC4, LTD4, et LTE4 qui ont un}

rôle dans la broncho-constriction en réponse entre autres à des allergènes (asthme) : ils provoquent la contraction du muscle lisse essentiellement au niveau bronchique.

66

 Rôles physiologiques de la 5 LOX

AINS

Phosphoplipides membranaires Acide Arachidonique COX 1 (Constitutive) COX 2 (Inductible) PGE2, PGF2α,PGI2 Thromboxanes

Protection gastro intesinale  Régulation perfusion rénale  Agrégation plaquettaire  Homéostase vasculaire

Aspirine

(Faible dose) _{non sélectifs} AINS

Production pathologique PGs Inflammation  Douleur  Fièvre Phospholipase A2 Inhibiteurs sélectifs COX2

CASCADE DE L’ACIDE ARACHIDONIQUE

Stimuli

inflammatoires

Inhibiteurs mixtes

COX et 5 LOX

LOX

Analogie structurale : AINS - Ac. arachidonique

 On exprime l’activité d’un AINS (en fait la puissance ou

potency) relative de l’AINS sur COX1 et COX2 par le rapport des IC₅₀ contre COX-1 et Cox-2 :

COX1 (IC₅₀) COX2 (IC₅₀)

IC_{50 = Concentration d'un composé inhibant 50 % de l'effet observé}

Principe des tests in vitro et mesure

de la Sélectivité COX1 vs COX2

Rapport :

• Plus ce rapport est élevé, plus l’AINS est qualifié

i. Sélectifs COX1 : aspirine, kétoprofène

ii. Mixtes COX1/COX2 : majorité des AINS

iii. Préférentiels COX2 : nimésulide, méloxicam

iv. Très sélectifs COX2 : coxibs

 Classification selon aptitude à inhiber COX1 et/ou COX2

2. Mécanisme d’action

 Autres Mécanismes d’action

 Piégeage des radicaux libres

 DMSO : capteur de radicaux libres

 Enzymes protéolytiques

 Action anti-inflammatoire faible

2. Mécanisme d’action

 Conséquences de l’inhibition des COX

i. Activité anti-inflammatoire ii. Effet analgésique

iii. Effet antipyrétique

iv. Effet anti-agrégant plaquettaire

 La plupart des AINS ne s’opposent pas à la formation des leucotriènes (Voie LOX)

 Activité est moins puissante que corticoïdes

 Inhibition des prostaglandines

 _{Limite les réactions vasculaires}

i. Activité anti-inflammatoire

2. Mécanisme d’action

 Autres effets des AINS expliquant l’activité

anti-inflammatoire

 Inhibition de la 5-lipo-oxygénase (tépoxalin)  Interférence avec l’histamine et la bradykinine

(phénylbutazone, ibuprofène)

 Légère inhibition de la 12-lipo-oxygénase (fénamates)

2. Mécanisme d’action

76

 AINS  Combattre et/ou soulager douleurs faibles ou

modérées

 Leur pouvoir analgésique implique une action centrale

et périphérique

 L’action centrale ne concerne que certaines molécules telles que le paracétamol et la dipyrone : cette action est imputée à leur propriété d’inhiber l’activité des COX dans le système nerveux central

 La action périphérique concerne tous les AINS, elle est due à leur propriété de s’opposer aux effets hyperalgésiants périphériques et centraux des PGE2 et PGI2

2. Mécanisme d’action

 Paracétamol, dipyrone, tepoxalin, acides

aryl-propioniques sont les plus actifs

 Dans les douleurs intenses !

 On associe les AINS avec morphiniques, dont ils potentialisent et prolongent l’effet

2. Mécanisme d’action

ii. Effet analgésique

 Traversent la barrière hémato-méningée pour exercer une action centrale (COX3 ???)

 Prostaglandines E1 et E2 sont libérées sous l’action des pyrogènes endogènes, produites par les

leucocytes dans le foyer inflammatoire

 PGE1 et PGE2, agissent sur centres thermorégulateurs hypothalamiques

 Provoquent la FIEVRE

2. Mécanisme d’action

 L’inhibition des prostaglandines (PGE1 et PGE2….)

par les AINS

Entraine la normalisation de la température centrale

Les AINS n’engendrent pas d’hypothermie si température normale !

Pouvoir antipyrétique + important si AINS traverse barrière hémato-méningée

 Acétanilides (paracétamol) = les plus puissants !

iii. Effet antipyrétique

 Les AINS inhibent l’agrégation plaquettaire

80

 Cette activité résulte de l’inhibition de la produc-tion du

thromboxane A2, ce qui augmente le temps de saignement.

 Parmi les AINS, les salicylés présentent l’activité

antiagrégante la plus marquée en raison de l’irréversibilité de son action sur la COX-1.

 Chez les carnivores, elle apparaît à la dose de 10 à 12 mg/kg/j.

iv. Effet anti-agrégant plaquettaire

 En raison de l’ubiquité des prostaglandines

dans l’organisme

 AINS exercent des effets biologiques variés, parmi lesquels 2 seulement sont réellement indésirables, voire toxiques :

 Des ulcères gastro-intestinaux  Des effets rénaux

 Voir chapitre toxicité

- Autres effets biologiques

Les indications thérapeutiques des AINS découlent directement de leurs propriétés pharmacologiques : anti-inflammatoires, antipyrétiques, analgésiques et antiagrégantes plaquettaires

 À la différence des GC, les AINS n’ont pas d’action sur la phase cellulaire tardive de l’inflammation

leur emploi est réservé aux affections inflammatoires aiguës ou aux accès douloureux des phénomènes

inflammatoires chroniques

Lors d’inflammation chronique, leur bénéfice est moins marqué et nécessite des doses élevées et/ou des

administrations prolongées souvent génératrices de toxicité.

Les AINS sont aussi utilisés dans le traitement des

maladies infectieuses en raison de leur action

anti-inflammatoire et antipyrétique.

Les AINS sont utilisés pour leurs :

Effet anti-inflammatoire

Effet antipyrétique

Effet analgésique

Effet anti-agrégant plaquettaire

3. Usages thérapeutiques

85

 _{Effet anti-inflammatoire (et/ou analgésique)}  Affections articulaires aiguës

 _{Inflammations musculo-squelettiques}

 _{Boiteries CV}

 _{Fractures et leurs séquelles, hernies discales}  _{Contusions, hématomes (phase tardive)}

 _{Œdème postopératoire}

 _{Effet anti-inflammatoire (et/ou antipyrétique)}

 _{Adjuvants de la thérapeutique anti-infectieuse}

86

 Effet analgésique

 Affections articulaires dégénératives (Arthrose en poussées évolutives)

 Douleur per- et post opératoire

 Douleurs diverses (flunixine, dipyrone /coliques du cheval)

 _{Effet anti-agrégant plaquettaire : AAS}

 Thrombo-embolies (Dirofilariose, cardiomyopathies…)

3. Usages thérapeutiques

 Diverses

 _{Formes orales : Comprimés, gels, lyophilisat…}  Formes injectables

 Solutions aqueuses de sels de sodium pour les molécules stables

 Sel de lysine (acide acétylsalicylique) ou de méglumine (Flunixine)

 Formes cutanées ou oculaires

 Crèmes cutanées, gels, pommades

Formes pharmaceutiques

AINS POSOLOGIE (mg/kg/j)

Acide acétylsalicylique Chien : 12-40 (oral. en 2 fois) Chat : 25 (oral. en 2-3 fois)

Flunixine

Cheval : 1 (IV)

Bovins : 1-2 (IM, IV) Chien : 1-2 (SC)

Veau : 2-4 (oral, 5-7 j) Paracétamol

Chien :

45 (oral. en 3 fois, 15 chaque 8h) Chat : Ne pas utiliser !!!

Méloxicam Chien, Chat : 0,2 (1ère _{inj.) puis 0,1} Firocoxib Chien : 5 (oral. en 1 fois)

3. Usages thérapeutiques

BIOSPIRINE BV, CV, VL Pdre. Or. Sachet 50 gr CEVA

INTERCHEM 5.487 • Spécialités disponibles en Tunisie

• Acide acétylsalicylique

Volaille, Veaux, Chevaux :

• Hyperthermie septiques ou aseptiques

•Spécialités disponibles en Tunisie

3. Usages thérapeutiques

CALMAGINE CN Sol. inj. Fl. 100ml VETOQUINOL 9,626

•Métamizole

Indications :

•Spécialités disponibles en Tunisie •Phénylbutazone

3. Usages thérapeutiques

CT, PC Sol. inj. Fl. 100ml VETOQUINOL 11,282

 Indicatrions :

 arthrites, tendinites, rhumatismes articulaires et musculaires, processus congestifs, hyperthermie, coups de chaleur,

complications inflammatoires d'affections traumatiques ou microbiennes

•Spécialités disponibles en Tunisie •Acide tolfénamique

3. Usages thérapeutiques

Présenta-tion Labo. Prix DT

TOLFEDINE

20mg CN, CT Comp. Bte. 8 VETOQUINOL 4,812

TOLFEDINE 4% CN, CT Sol. inj. Fl. 10ml VETOQUINOL 13,103

•Spécialités disponibles en Tunisie •Acide tolfénamique

3. Usages thérapeutiques

Indications

Chez les chiens

•états inflammatoires et douloureux des systèmes ostéoarticulaires et musculosquelettiques,

•Réduction de la douleur post-chirurgicale. Chez les chats :

•Spécialités disponibles en Tunisie •Flunixine

3. Usages thérapeutiques

FLUXIJECT BV, CV, PC Sol. inj. Fl. 100ml TIMPHARM 20.015

FLUXYDIN BV, CV, PC Sol. inj. Fl. 100ml MEDIVET 29.950

GENIXINE BV, CV, PC Sol. inj Fl. 50ml

Fl. 100ml COOPHAVET -

•Spécialités disponibles en Tunisie •Flunixine

3. Usages thérapeutiques

Indications

Chez les bovins et les équins pour le traitement de

l’inflammation et le soulagement de la douleur, dans les affections :

•musculosquelettiques, l’activité anti-inflammatoire de la flunixine- méglumine s’est révélée quatre fois supérieure à celle de la phénylbutazone.

•Spécialités disponibles en Tunisie •Kétoprofène

3. Usages thérapeutiques

•Spécialités disponibles en Tunisie •Kétoprofène

3. Usages thérapeutiques

Chez le cheval :

•Inflammations et douleurs articulaires et musculosquelettiques,

•Traitement analgésique dans la colique, en monothérapie ou en association avec un traitement étiologique.

Chez le bovin :

•Traitement anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique des pathologies respiratoires (en complément d’une

antibiothérapie), mammite aiguê, oedème des mamelles, coliques et pathologies musculosquelettiques

 Accidents toxiques importants et fréquents

i. Toxicité pour l’animal

ii. Toxicité de résidus pour le consommateur

100

 Indice thérapeutique faible : 2 à 5

a. Les accidents de toxicité aiguë surviennent lors de surdosage

 _{Carnivores domestiques +++}

Dose 100 mg Paracétamol mortelle pour le chat b. La toxicité chronique fait suite à des traitements

prolongés à doses normales

i. Toxicité pour l’animal

101

a. Troubles digestifs

b. Accidents rénaux

c. Troubles nerveux

d. Troubles sanguins

e. Autres effets indésirables

Les effets les plus fréquemment rencontrés sont d’ordre digestifs et dans une moindre mesure, rénaux.

Une toxicité nerveuse, hématologique et cartilagineuse est possible bien que d’incidence clinique plus faible.

i. Toxicité pour l’animal

 Les effets indésirables sur le tube digestif

sont très importants !

 Ces effets peuvent commencer par une simple

irritation de la muqueuse digestive

 Mais les AINS ont également un pouvoir

ulcérigène via leur mécanisme d’action a. Troubles digestifs

i. Toxicité pour l’animal

Ulcère duodénal a. Troubles digestifs

i. Toxicité pour l’animal

 Les PG sont responsables de la sécrétion de mucus

et de diminution de sécrétion de H+ _{et de pepsine}

dans l’estomac  protection de la muqueuse

 Quand les PG sont inhibées, ces sécrétions sont moins

prononcées ce qui entraîne des ulcères

 Ces ulcères peuvent s’aggraver jusqu’à devenir hémorragiques

 Encore aggravés par l’inhibition de l’agrégation plaquettaire (sous contrôle du TXA2)

a. Troubles digestifs

i. Toxicité pour l’animal

Ulcères gastro-duodénaux perforants CN

 Indométacine +++ ; oxicams +++

 Salicylés

 Fénamates…

 Dose >50 mg/kg/jour CT salicylés : AAS

Acides aryl-propioniques aux doses normales

 Légère irritation gastrique

a. Troubles digestifs

i. Toxicité pour l’animal

 Anorexie (manger relance la douleur)

 Vomissements, avec hématémèse

 Diarrhée, voire méléna (sang digéré dans les matières fécales, fèces apparaissent alors noires)

 L’ulcère peut devenir perforant  péritonite

 Dans ce cas, il faut faire une chirurgie de réparation de l’estomac suivie d’une antibiothérapie à spectre large

a. Troubles digestifs : Signes cliniques

i. Toxicité pour l’animal

 Diète hydrique pour éviter une nouvelle activation de l’ulcère à chaque repas

 Voire une diète totale (l’animal est alors mis sous perfusion ce qui permet de compenser les pertes électrolytiques et apporte des nutriments)

a. Troubles digestifs : Traitement de l’ulcère

i. Toxicité pour l’animal

 Pansements digestifs,

 Antiémétiques,

 Correction des déséquilibres hydro-électrolytiques

 Anti-H1 (antihistaminiques qui agissent sur le creusement de l’ulcère tels que la cimétidine, ranitidine : Tagamet®, Azantac®)

 Anti-ulcéreux (sucralfate : Ulcar®)

a. Troubles digestifs : Traitement de l’ulcère

i. Toxicité pour l’animal

 La prévention de l’ulcère est possible grâce

à des inhibiteurs de pompe à protons (IPP)

Oméprazole (Mopral®), plusieurs génériques ….

 Indispensable dans le cas de traitement long

a. Troubles digestifs : Traitement de l’ulcère

i. Toxicité pour l’animal

 Les PG favorisent le flux sanguin dans le glomérule,

donc la filtration glomérulaire

 Comme les AINS inhibent les PG, on obtient une

circulation qui court-circuite le rein et ainsi une

insuffisance rénale et des troubles de la filtration

glomérulaire par ischémie rénale.

b. Troubles rénaux

i. Toxicité pour l’animal

 Insuffisance aiguë fonctionnelle

 Hypoperfusion

 Néphrotoxicité directe (Nécrose papillaire)

 Phénylbutazone

Ces néphropathies induites généralement temporaires et réversibles si traitement arrêté suffisamment tôt et volémie restaurée

b. Troubles rénaux

i. Toxicité pour l’animal

112  De type convulsif

Suivis d’un syndrome dépressif

Chat +++

 Surdosage acide acétylsalicylique

(doses > 50mg/kg/j)

(dose max chat 25 mg/kg/j en 3 fois)

 50% cas, automédication

c. Troubles nerveux

i. Toxicité pour l’animal

 Thrombocytopénie

Aplasie médullaire réversible

Phénylbutazone

Troubles redoutés chez l’homme

Mécanisme immuno-pathologique

 Méthémoglobinémies

Paracétamol - surdosage chez le chat

 dose > 75 mg/kg

d. Troubles sanguins

i. Toxicité pour l’animal

 1 comprimé de 100mg est létal pour un chat

 Cet effet létal vient de son déficit en

glucurono-conjugaison (en glucuronyl trasférase)

 Ceci entraîne l’accumulation d’un métabolite du paracétamol (la N-acétyl-para-benzo-quinone-imine)

Paracétamol chez le chat

Paracétamol N-acétyl-para-benzo-quinone imine

Cyt. P450

CH3

O

Or la méthémoglobine est incapable de transporter l’oxygène.

Cette toxicité est caractérisée par une couleur chocolat du sang, le chat meurt d’hypoxie.

hémoglobine méthémoglobine

N-acétyl-para-benzo-quinone-imine

Paracétamol chez le chat

 NAC (N-acétyl cystéine) per os ou IV :

 En dose initiale d’attaque, 140 mg/kg

 En dose d’entretien, 70 mg/kg toutes les 6h pour un total de plus de 7 administrations

 Produit très amer, l’administrer avec du sucre

 Traitement

 antioxydants : contre méthémoglobinisation

 Vitamine C : 30-40 mg/kg per os ou IV toutes les 6h

N-acétyl cystéine

Paracétamol chez le chat

 La N-acétyl-para-benzoquinone-imine libre se lie

alors aux macromolécules endogènes nucléophiles (protéines hépatiques) par liaison covalente

Nécrose hépatique

 C’est ce phénomène qui prédomine chez le chien  Ce qui explique que l’hépato-toxicité soit le signe

majeur de l’ intoxication dans l’espèce canine.

Paracétamol chez le chien

 Dose thérapeutique recommandée est de 15 mg/kg/j

par la voie orale toute les 8h

 Dose toxique rapportée par la littérature : 200mg/kg

par ingestion unique

le paracétamol présente une toxicité hépatique chez toutes les espèces en cas de surdosage (5 à 10 fois la dose thérapeutique).

Paracétamol chez le chien

 L'aspirine est très mal tolérée par le chien et le

chat, l'ingestion peut entrainer une intoxication mortelle

Aspirine

Principaux signes cliniques lors d’intoxication par l’aspirine chez le chien, le chat et le cheval :

 Avec les solutions alcalines très irritantes

Risque de phlèbite

 Avec la Phénylbutazone chez le cheval,

formation de rouleaux par barbotage dans la seringue (avec sang)

Incompatibilité physico-chimique

IM Kétoprofène dans les pectoraux Œdème

123

Limites maximales de résidus (LMRs) définitives dans la plupart des denrées pour :

Flunixine

Méloxicam

Dipyrone

 http://www.anmv.afssa.fr

4. Toxicité

LMRs inutiles

Acide acétyl-salicylique

Sauf chez la vache laitière et chez la poule pondeuse

kétoprofène

_{Phénylbutazone : pas de LMR}

 Thrombocytopénie chez l’homme

 Interdiction de fait chez animaux rente

 Ne pas administrer aux animaux dont la chair

et/ou les produits sont destinés à la consommation humaine

4. Toxicité