ÉTUDE SYNTHETIQUE DES MECANISMES D’ACTION DES PLANTES MEDICINALES CARDIOTONIQUES.

UNIVERSITE MOHAMMED V

FACULTE DE MEDECINE ET DE

ANNEE : 2019

ÉTUDES SYNTHÉTIQUE

D’ACTION DES PLANTES MÉDICINALES

Présentée et soutenue publiquement le

Pour l’Obtention du Doctorat en P

Mots clés

: Contractilité Cardiaque, Insuffisance Cardiaque, Médicaments

Cardiotoniques, pla

Mr Mohamed CHERTI

Professeur de Cardiologie

Mr Abdelaziz BELAGUID

Professeur de Physiologie

Mr Aatif BENYASS

Professeur de Cardiologie

Mme Katime ALAOUI

Professeur de Pharmacologie

UNIVERSITE MOHAMMED V-RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE

PHARMACIE RABAT

SYNTHÉTIQUES DES MÉCANISMES

D’ACTION DES PLANTES MÉDICINALES

CARDIOTONIQUES

THESE

Présentée et soutenue publiquement le : ………/……

Mr Amrani radouane

Né le 11 juillet 1992 à Fès

Pour l’Obtention du Doctorat en Pharmacie

: Contractilité Cardiaque, Insuffisance Cardiaque, Médicaments

Cardiotoniques, plantes médicinales cardiotoniques

Members du jury

PRESIDENT

Professeur de Cardiologie

Mr Abdelaziz BELAGUID

RAPPORTEUR

Professeur de Physiologie

Professeur de Cardiologie

Professeur de Pharmacologie

JUGES

THESE N°: 83

DES MÉCANISMES

D’ACTION DES PLANTES MÉDICINALES

……/2019

harmacie

: Contractilité Cardiaque, Insuffisance Cardiaque, Médicaments

PRESIDENT

RAPPORTEUR

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION : Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

Mr. Mohamed KARRA

UNIVERSITE MOHAMMED V

ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie ObstétriqueMéd Chef Maternité des

Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir

duCEDOC+Directeur du Médicament Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS -Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHERKAOUI LallaOuafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp. Mil.d’Instruction Med V

Rabat

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN DakhamaBadr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hôp. ChekikhZaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Decembre 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSSM

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ezzohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale

Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgieDirecteur Hôp.des Spécialités

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie biologique

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Decembre 2010

Pr.ZNATIKaoutar Anatomie Pathologique Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

*Enseignants Militaires Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie

Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique

Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique

Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

Pr.ZALAGH Mohammed ORL

PROFESSEURS AGREGES : DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation

Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE AbdedaimHatim* Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

* Enseignants Militaires

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. CHAHED OUAZZANI LallaChadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

MA CHÈRE MÈRE

AMRANI fatima

Autant de phrases aussi expressives soient-elles ne

sauraient montrer le degré d’amour et d’affection que

j’éprouve pour toi. Tu m’as comblé avec ta tendresse et

affection tout au long de mon parcours. Tu n’as cessé de

me soutenir et de m’encourager durant toutes les années

de mes études, tu as toujours été présente à mes cotés

pour me consoler quand il fallait. En ce jour mémorable,

pour moi ainsi que pour toi, reçoit ce travail en signe de

ma vive reconnaissance et ma profonde estime. Puisse le

tout puissant te donner santé, bonheur et longue vie afin

MON PÈRE,

AMRANI MOHAMMED

Qui m’a toujours soutenu dans ma carrière

et ne m’a pas épargné pour prier et conseiller.

Je demande à Dieu Tout-Puissant de vous récompenser

avec la meilleure récompense.

A MA CHERE EPOUSE

EL KHODARI FATIMA EZZAHRA

Aucune dédicace ne pourrait exprimer mon amour et mon

attachement à toi. Depuis que je t’ai connu, tu n'as cessé

de me soutenir et de m'épauler. Tu me voulais toujours le

meilleur. Ton amour ne m'a procuré que confiance et

stabilité. Tu as partagé avec moi les meilleurs moments de

ma vie, aux moments les plus difficiles de ma vie, tu étais

toujours à mes cotés, Je te remercie de ne m'avoir jamais

déçu. Aucun mot ne pourrait exprimer ma gratitude, mon

amour et mon respect. Je remercie le bon dieu qui a

croisé nos chemins. Puisse le bon dieu nous procure santé

Ô bon Dieu

Tout puissant

Qui m’a inspiré

Qui m’a guidé dans le bon chemin.

Je vous dois ce que je suis devenu

Louanges et remerciements

À

NOTRE MAITRE PRÉSIDENT DE THESE

MONSIEUR LE PROFESSEUR MOHAMED CHERTI

PROFESSEUR DE CARDIOLOGIE

Vous nous avez accordé un immense honneur et un grand

privilège en acceptant la présidence de notre jury de thèse.

Nous vous remercions aussi pour la gentillesse et la

spontanéité avec lesquelles vous avez bien voulu diriger ce

travail. Nous vous prions, cher Maître, d'accepter dans ce

travail le témoignage de notre haute considération, de

notre profonde reconnaissance et de notre sincère respect.

A

NOTRE MAITRE ET RAPPORTEUR DE THESE

LE PROFESSEUR ABDELAZIZ BELAGUID

PROFESSEUR DE PHYSIOLOGIE

Je vous remercie énormément de m’avoir si bien aidé

à mener à bien ce travail, vous n’avez jamais lésiné ni

sur votre temps ni sur votre savoir tout le long de ce travail.

Qu’il me soit permis, monsieur, de vous exprimer

ma profonde gratitude et mes sincères remerciements.

Merci pour votre sympathie, votre gentillesse

et votre totale disponibilité

.

A

NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE

LE PROFESSEUR ATIF BENYASS

PROFESSEUR DE CARDIOLOGIE

Je vous remercie, monsieur, de m’avoir fait l’honneur

d’accepter de faire partie de mon jury de thèse. Qu’il me soit

permis, monsieur, de vous exprimer toute ma

reconnaissance, mon respect et mon estime. Veuillez croire,

monsieur, à l’expression de mes sentiments les plus

A

NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE

LE PROFESSEUR KATIM ALAOUI

PROFESSEUR DE PHARMACOLOGIE

Je vous remercie, madame, de m’avoir fait l’honneur

d’accepter de faire partie de mon jury de thèse. Qu’il me soit

permis, madame, de vous exprimer toute ma

reconnaissance, mon respect et mon estime. Veuillez croire,

madame, à l’expression de mes sentiments les plus

A

NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE

LE PROFESSEUR NEJJARI RACHID

PROFESSEUR DE PHARMACOGNOSIE

Je vous remercie, monsieur, de m’avoir fait l’honneur

d’accepter de faire partie de mon jury de thèse. Qu’il me soit

permis, monsieur, de vous exprimer toute ma

reconnaissance, mon respect et mon estime. Veuillez croire,

monsieur, à l’expression de mes sentiments les plus

SOMMAIRE

Introduction ... 1 Chapitre I : ... 4 La contractilité cardiaque : De la physiologie à

l’insuffisance cardiaque ... 4 A. Introduction ... 5 B. Physiologie de la contractilité cardiaque ... 5 a) Couplage excitation contraction-relaxation ... 5 b) Relation force- longueur du muscle cardiaque ... 8 c) Régulation du cycle contraction-relaxation ... 9 C. Fonction de la Pompe Cardiaque ... 9 a) Relation pression volume systolique et diastolique ... 10 b) Facteurs modifiant la relation pression - volume ... 11 c) Débit cardiaque et ses Facteurs d’adaptation ... 13 1. Fréquence cardiaque ... 13 2. Volume d'éjection systolique(VES) ... 14 D. Insuffisance cardiaque ... 16 a) Définition générale ... 16 b) Physiopathologie ... 17 1. Surcharge volumique ... 19 2. Surcharge barométrique ... 20 3. Mécanismes adaptatifs neuro-hormonaux ... 21 c) Clinique ... 22 d) Traitement médicamenteux ... 23 1. Insuffisance cardiaque aiguë (cardiotoniques non digitaliques) ... 23 2. Insuffisance cardiaque chronique à fonction systolique altérée ... 24

3. Insuffisance cardiaque chroniques à fonction systolique préservée ... 25 Chapitre 2 : ... 26 Les Médicaments Cardiotoniques ... 26 A. Introduction ... 27 B. Les Glycosides cardiaques ... 28 a) Propriétés pharmacodynamiques ... 28 a) Mécanismes d’action ... 29 b) Mode d’action ... 29 c) Toxicité ... 30 d) Indications ... 30 B. Les analeptiques cardiaques ... 30 a) Propriétés pharmacodynamiques ... 31 b) Mécanismes d’action ... 31 c) Toxicité ... 32 d) Indications ... 32 C. Les Inhibiteurs de la Phosphodiestérase(IPDE) ... 32 a) Mécanismes d’action ... 32 b) Propriétés pharmacodynamiques ... 33 c) Toxicité ... 33 d) Indications ... 33 D. Les Sensibilisateurs Calciques ... 34 a) Les Produits ... 34 1. Lévosimendan ... 34 2. Pimobendane ... 34 b) Propriétés pharmacodynamiques ... 35 c) Mécanismes d’action ... 36 d) Toxicité ... 36

E. Agents stimulant directement l'adénylate cyclase ... 37 F. Agents agissant sur les canaux de calcium ... 37 G. Perspectives d’avenir ... 38 H. Conclusion ... 38 Chapitre 3 : ... 39 Plantes Médicinales Cardiotoniques ... 39 A. Introduction ... 40 B. Tableau de différentes plantes médicinales cardiotoniques ... 41 C. Monographies des plantes cardiotoniques majeures ... 42 a) Digitalis purpurea ... 42 b) Digitalis lanata ... 46 c) Nerium oleander ... 48 d) Thevetia peruviana ... 51 e) Strophantus kombe ... 54 f) Strophantus gratus ... 57 g) Acokanthera ouabaio ... 60 D. Monographies des plantes cardiotoniques mineures ... 63 a) Crataegus laevigata ... 63 b) Adonis vernalis ... 68 c) Convallaria majalis ... 72 d) Urginea maritima ... 75 e) Apocynum venetum ... 78 f) Helleborus niger ... 82 g) Calotropis procera ... 84 h) Plectranthus barbatus ... 87 i) Erythrophleum africanum ... 91 E. Autres plantes à activité cardiotonique plus au moins démontrés ... 93 a) Ginkgo Biloba [102] ... 93

b) L’agripaume ou methewert (leonus cardiaca) [103] ... 93 c) Bilberry (vaccinium myrtillus)... Erreur ! Signet non défini. d) Asparagus ... Erreur ! Signet non défini.

F. Médicaments commercialisés à base des plantes médicinales cardiotoniques ... 94

Chapitre 4 : ... 95 Etudes Synthétiques des Mécanismes d’Action des Plantes Médicinales Cardiotoniques ... 95 A. Introduction ... 96

B. Classification des plantes médicinales cardiotoniques en fonction des principes actifs,

classes pharmacologiques et de leurs mécanismes d'action. ... 96

C. Classification des plantes médicinales cardiotoniques en fonction de leur toxicité ... 102

D. Etudes synthétiques des principales plantes médicinales cardiotoniques en fonction de

leur mécanisme d'action majeur et leur effet toxique mineur ... 106 Conclusion ... 107 Résumés ... 107 References bibliographiques ... 107

Liste des tableaux

Tableau 1: Classification officielle de l’insuffisance cardiaque selon la New York Heart Association (NYHA) [22]. ... 23 Tableau 2 : Traitement médicamenteux de la dysfonction systolique du ventricule gauche[23]. ... 25 Tableau 3: modes d’actions des Glycosides cardiaques[27] ... 28 Tableau 4 : Les différentes plantes médicinales cardiotoniques[46] ... 41 Tableau 5 : Etude descriptive des principes actifs et mécanismes d’action des plantes à mécanisme d’action digitalique [87],[102]. ... 97 Tableau 6 : Etude descriptive des principes actifs et mécanismes d’action des plantes à mécanisme d’action non digitalique. ... 98 Tableau 7 [50] Tableau synthétique des donnés pharmacocinétique des principaux hétérosides cardiotoniques . ... 99 Tableau 8 [31] : comparison des donnés pharmacocenitiques de l’ouabaine , digoxine et digitoxine. ... 100 Tableau 9 : comparaison de la cardiotoxicité de certains glycosides cardiaques (administration intraveineuse, chat) [49]. ... 101 Tableau 10 : Classification des plantesmédicinales cardiotoniques en fonction de leur toxicité ... 105

Liste des figures

Figure 1 : Couplage excitation, contraction et relaxation du muscle cardiaque [8] ... 6 Figure 2 : Cycle association-dissociation de l’actine et de la myosine sous l’effet de l’hydrolyse de l’ATP [9]. ... 7 Figure 3 : force générée en fonction de la longueur du sarcomère au moment ou la fibre musculaire est stimulée[10]. ... 8 Figure 4: Courbe de relation pression -volume du ventricule gauche (VG) au cours du cycle cardiaque[7]. ... 10 Figure 5 : Courbes pression-volume du ventricule gauche montrant : ... 13 Figure 6 : Mécanisme d’action des principaux médicaments qui augmentent l’état inotrope du cœur [17]. ... 16 Figure 7 : Mécanismes d'adaptation dans l'insuffisance cardiaque : cercle vicieux (adapté à partir de pratique médicale, Edgard Duquesne, Sousse 2013) ... 18 Figure 8 : physiopathologie de l’insuffisance cardiaque (adapté à partir de CHU de Grenoble, UNSPF / 2012 / Nathalie Calop) ... 19 Figure 9 : Evolution de l’insuffisance cardiaque[19] : ... 20 Figure 10 [26] : Classification des agents inotropes en fonction de leurs mécanismes d'action . ... 27 Figure 11 : mécanisme d’action des Glycosides cardiaques[29]. ... 29 Figure 12 : Mécanismes d’action des agents inotropes positifs dans le cardiomyocyte [33]. ... 31 Figure 13 : Structure chimique de levosimendan ... 34 Figure 14 : Structure chimique pimobendane ... 34

Figure 16: Mécanismes d’action du lévosimendan... 36 Figure 17 : Digitale pourpre non fleurie [48]. ... 42 Figure 18 : structures chimiques des glycosides cardiaques de Digitalis lanata à gauche et Digitalis purpurea à droite [49]. ... 43 Figure 19 : fleurs de Digitale laineuse ... 46 Figure 20 : Structure chimique de la digoxine [55]. ... 47 Figure 21 : fleurs de laurier rose ... 48 Figure 22 : Structure chimique d’Oleandrine [58]. ... 49 Figure 23 : fleurs de laurier jaune ... 51 Figure 24 : Structure chimique du thevetin A et B [66] ... 52 Figure 25 : fleurs de Strophantus kombe ... 54 Figure 26 : Structure chimique de strophanthidine [49] ... 55 Figure 27 : fleurs de Strophantus gratus ... 57 Figure 28 : Structure chimique de l’ouabaïne ... 58 Figure 29 [48]: Acokanthera schimperi. ... 60 Figure 30 : Structure chimique de l’Acovenosigenin ... 61 Figure 31 : Structure chimique de l’Acolongifloroside K ... 61 Figure 32 : Structure chimique de l’ouabaïne ... 61 Figure 33 [48] : Aubépine ... 63 Figure 34 : Structure chimique de rutoside ... 64 Figure 35 : Structure chimique hypéroside +++ ... 64 Figure 36 [48] : Adonis de printemps ... 68 Figure 37 : Structure chimique de convallatoxine ... 69 Figure 38 : Structure chimique d’adonitoxine ... 69 Figure 39 : Muguet de mai ... 72 Figure 40 : Structure chimique de convallatoxine ... 73 Figure 41 [48]: Scille. ... 75 Figure 42 : Structure chimique de proscillaridine ... 76

Figure 43 : Fleur d’Apocynum venetum ... 78 Figure 44 : Structure chimique de Cymarine ... 79 Figure 45 : Helleborus niger ... 82 Figure 46 : Structure chimique de l’hellébrine ... 83 Figure 47 : Fleure de Calotropis procera ... 84 Figure 48 : Structure chimique de Calotropine ... 85 Figure 49 : Plectranthus barbatus ... 87 Figure 50 : Structure chimique de Forskoline ... 88 Figure 51 : Erythrophleum africanum ... 91 Figure 52 : structure chimique des principaux alcaloïdes d’Erythrophleum africanum .. 92

Liste des abréviations

- AMPc : Adénosine monophosphate cyclique - DAG : Diacylglycérol

- Fc : Fréquence cardiaque - FE : Fraction d’éjection

- FEVG : Fraction d’éjection du ventricule gauche - GMPc : Guanosine monophosphate cyclique - IC : Insuffisance cardiaque

- ICA : Insuffisance cardiaque aigue - ICC : Insuffisance cardiaque chronique - IEC : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion - IPDE : Inhibiteurs de la phosphodiestérase - Q’c : Débit cardiaque

- NYHA :New York Heart Association - PKG :Protéine kinase G

- PTD : Pression télédiastolique - PTS : Pression télésystolique - P-V : Pression-volume

- SRAA : Système rénine-angiotensine-aldostérone - VG : Ventricule gauche

- VES : Volume d’éjection systolique - VTD : Volume télédiastolique - VTS : Volume télésystolique

La contractilité cardiaque ou l’état inotrope du cœur est un paramètre important pour assurer un débit cardiaque (Q’c) suffisant qui doit couvrir les besoins énergétique de l’organisme. Lorsque la contractilité diminue, le volume d’éjection systolique (VES) diminue et par la suite le Q’c diminue et l’insuffisance cardiaque (IC) surtout dans sa forme systolique altérée s'installe. Cette IC représente un problème majeure de santé publique, puisque au Maroc le taux de mortalité de cette affection en 2010 est plus de 9,4% [1]-[2].

La prise en charge thérapeutique adéquate de l’IC surtout dans sa forme systolique altérée repose essentiellement sur les cardiotoniques et les diurétiques. Les cardiotoniques sont classées en cardiotoniques digitaliques représentés essentiellement par les glucosides cardiotoniques et cardiotoniques non digitaliques représentés par les sympathomimétiques, les inhibiteurs de la phosphodiestérase (IPDE), les augmentant de la sensibilité du calcium à la molécule de la troponine C tel que le lévosimendan[3]. Cependant, en raison de la marge thérapeutique qui est proche de la marge toxique pour les cardiotoniques digitaliques d'une part, et l'épuisement rapide des effets thérapeutiques et la majoration du risque des troubles de rythmes et de la moralité pour les cardiotoniques non digitaliques (les sympathomimétiques, IPDE, lévosimendan) d'autre part, la recherche actuelle est orientée vers le développement des nouveaux médicaments cardiotoniques plus puissant et moins toxiques[4].

Les plantes médicinales cardiotoniques qui représentent une voie thérapeutique traditionnelle de l'IC et qui ont été documentées par les ethno-pharmacologues gardent toujours sa place dans cette voie de recherche. En effet, plusieurs molécules actives sont été extraites de ces plantes après avoir étudié leur mécanisme d'action[5].

L'objectif de ce travail est d’une part de décrire et classer ces plantes médicinales en fonction de leurs mécanismes d'action qui sont rapportés à partir des travaux expérimentaux réalisés in vitro et in vivo chez l’animal ou l’être humain, et d’autre part, de faire une synthèse sur les différentes plantes qui possèdent plus d’effets cardiotoniques et moins d’effets

indésirables pour optimiser une thérapeutique adéquate de l’IC à fonction systolique altérée.

Ce travail sera décrit en quatre chapitres. Le premier chapitre traite la physiologie de la contractilité cardiaque et l'IC dans ses aspects physiopathologique, clinique et thérapeutique. Le deuxième chapitre aborde la classification des médicaments cardiotoniques commercialisés en fonction de leur mécanisme d'action. Le troisième chapitre décrit dans un

premier temps la monographie des principales plantes médicinales cardiotoniques, puis dans un temps les mécanismes d'actions et la toxicité de ces plantes. Enfin le quatrième chapitre aborde une synthèse sur les différentes plantes médicinales cardiotoniques qui possèdent un mécanisme d'action bien étudié avec des effets indésirables mineurs. Ce travail nous a permis de sélectionner les principales plantes médicinales qui possèdent des effets cardiotoniques majeurs et moins d’effets indésirables et d’optimiser de manière adéquate leur utilisation dans la thérapeutique de l’insuffisance cardiaque.

CHAPITRE I :

LA CONTRACTILITÉ CARDIAQUE :

DE LA PHYSIOLOGIE À

L’INSUFFISANCE CARDIAQUE

A. Introduction

La contractilité cardiaque ou inotropisme peut être défini comme une force de contraction qui caractérise la performance mécanique du myocarde indépendamment des autres déterminants tels que les conditions des charges (précharge et postcharge) et la fréquence de contraction[6].

B. Physiologie de la contractilité cardiaque

a) Couplage excitation contraction-relaxation

- Le calcium (Ca2+) joue le rôle primordial dans le mécanisme de la contraction du muscle

cardiaque. Les étapes de ce mécanisme sont les suivantes [7] :

o Excitation de la fibre musculaire cardiaque,

o Déclenchement d'un potentiel d'action,

o Augmentation de la concentration intracellulaire du calcium (par ouverture des canaux

calciques voltage dépendant et libération du Ca++ contenu dans des réserves du réticulum sarcoplasmique),

o Fixation du Ca++ sur la molécule de troponine C,

o Changement de conformation de la troponine C qui se transmet aux autres sous unités

de la troponine (I et T),

o Déplacement de la tropomyosine sur l'actine,

o Interaction actine-myosine sous l'effet de l'hydrolyse de l'ATP par l'ATPase de la myosine et déclenchement de la contraction.

Figure 1 : Couplage excitation, contraction et relaxation du muscle cardiaque

- L’hydrolyse de l’ATP par l’ATPase de la myosine est responsable du cycle association dissociation de l’actine et de la myosine. Ce cycle est décrit en quatre phases

o attachement de la myosine et de l’actine après hydrolyse de l’ATP,

o inclinaison de la tête de la myosine ce qui réalise le déplacement de l’actine,

o détachement de la tête de myosine et molécule d’actine puis fixation de l’ATP,

o retour de la tête de myosine à sa position de dé

P.

Couplage excitation, contraction et relaxation du muscle cardiaque

L’hydrolyse de l’ATP par l’ATPase de la myosine est responsable du cycle association dissociation de l’actine et de la myosine. Ce cycle est décrit en quatre phases

myosine et de l’actine après hydrolyse de l’ATP,

inclinaison de la tête de la myosine ce qui réalise le déplacement de l’actine, détachement de la tête de myosine et molécule d’actine puis fixation de l’ATP,

retour de la tête de myosine à sa position de départ avec hydrolyse de l’ATP en ADP Couplage excitation, contraction et relaxation du muscle cardiaque [8]

L’hydrolyse de l’ATP par l’ATPase de la myosine est responsable du cycle association-dissociation de l’actine et de la myosine. Ce cycle est décrit en quatre phases qui sont :

inclinaison de la tête de la myosine ce qui réalise le déplacement de l’actine, détachement de la tête de myosine et molécule d’actine puis fixation de l’ATP,

ADP-Figure 2 : Cycle association l’hydrolyse de l’ATP [9].

b) Relation

La force dépend du nombre de liaisons entre l’actine et la myosine qui sont intégrés dans l’unité fonctionnelle du muscle

maximale pour une longueur optimale du sarcomère où le chevauchement actine myosine est important. En effet :

• A longueur de sarcomère élevée (supérieure à 3.6µm), il n'y a aucun

chevauchement des filaments fins contractile.

• Entre 3.6µm à 2.2µm, la force contractile augmentera proportionnellement au

nombre de ponts d'union d’actine et myosine pouvant se former. • Entre 2.2µm et 2µm, la force contractile est maximale et

longueur optimale.

• Au dessous de cette longueur, la force commence à diminuer car la capacité de formation des ponts entre actine et myosine diminue.

Figure 3 : force générée en fonction de la lo musculaire est stimulée[10].

Relation force- longueur du muscle cardiaque

La force dépend du nombre de liaisons entre l’actine et la myosine qui sont intégrés dans l’unité fonctionnelle du muscle cardiaque appelée sarcomère. Cette force est maximale pour une longueur optimale du sarcomère où le chevauchement actine myosine est

A longueur de sarcomère élevée (supérieure à 3.6µm), il n'y a aucun chevauchement des filaments fins et épais et le muscle ne produira aucune force Entre 3.6µm à 2.2µm, la force contractile augmentera proportionnellement au nombre de ponts d'union d’actine et myosine pouvant se former.

Entre 2.2µm et 2µm, la force contractile est maximale et le sarcomère est à sa Au dessous de cette longueur, la force commence à diminuer car la capacité de formation des ponts entre actine et myosine diminue.

force générée en fonction de la longueur du sarcomère au moment o longueur du muscle cardiaque

La force dépend du nombre de liaisons entre l’actine et la myosine qui sont cardiaque appelée sarcomère. Cette force est maximale pour une longueur optimale du sarcomère où le chevauchement actine myosine est

A longueur de sarcomère élevée (supérieure à 3.6µm), il n'y a aucun et épais et le muscle ne produira aucune force Entre 3.6µm à 2.2µm, la force contractile augmentera proportionnellement au le sarcomère est à sa Au dessous de cette longueur, la force commence à diminuer car la capacité de

c) Régulation du cycle contraction-relaxation

La régulation du couplage excitation-contraction est une régulation neuro-hormonale [11] , elle fait intervenir des hormones et des neurotransmetteurs. Cette régulation repose sur une voie de signalisation « type » associant un récepteur de surface localisé dans la membrane des cellules musculaires cardiaques couplé à une protéine kinase G (PKG). Celle-ci module l’activité d’enzymes membranaires (adénylate cyclase, guanylate cyclase et phospholipase C) induisant la formation de seconds messagers tels que l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc), la guanosine monophosphate cyclique (GMPc) et le diacylglycérol (DAG). Ces derniers sont capables d’activer des protéines kinases (protéine kinase AMPc-dépendante (PKA), PKG et PKC) qui par des phénomènes de phosphorylation et déphosphorylation de certains acides aminés des protéines contractiles, des canaux ou des pompes ioniques modulent la contraction et/ou la relaxation cardiaque.

Les médiateurs qui sont impliqués dans ces phénomènes de modulation de la contraction et/ou la relaxation agissent de façon autocrine (production dans le myocyte lui-même) ou paracrine (production à proximité, en particulier dans les cellules endothéliales). Certains agissent à court terme tels que le monoxyde d’azote, la bradykinine, le « facteur désensibilisant des myofilaments ») et d’autres à plus long terme tels que l’endothéline et angiotensine II. Actuellement, Le mieux connu, comme régulateur de la contraction myocardique est le monoxyde d’azote.

En Conclusion, de nombreuses structures spécifiques du muscle cardiaque sont impliquées et participent au couplage excitation-contraction-relaxation à l’origine de la production de cette force contractile. La bonne gestion de ce couplage fait intervenir différents types de régulation, parmi lesquels une régulation via le système nerveux autonome. Le calcium y joue un rôle central. La loi intrinsèque du cœur de Frank-Starling reste l’un des mécanismes régulateurs clés de cette fonction contractile cardiaque. Des dysfonctionnements de ces structures cellulaires et/ou de ces voies de signalisation participent directement à la dysfonction contractile de l'IC.

cardiaque dont la période est ventriculaire ou diastole décomposée en phase de contraction ventriculaire ou systole et en phase de relaxation.

a) Relation pression volume systolique et diastolique

La relation pression –volume du ventricule gauche au cours d’un cycle cardiaque est décomposée en des phases de systole ventriculaire gauche et de diastole ventriculaire gauche. La phase de systole est divisé en phase de contraction iso-volumétrique où la pression augmente et le volume reste constant et en phase d’éjection où un volume sanguin appelé volume d’éjection systolique (VES) sera éjecté dans l’aorte. La phase de diastole ventriculaire gauche est divisée en phase de relaxation iso-volumétrique où la pression diminue et le volume reste constant et en phase de remplissage où le volume sanguin augmente pour atteindre un volume appelé volume télédiastolique (VTD).

Figure 4: Courbe de relation pression -volume du ventricule gauche (VG) au cours du cycle cardiaque[7]. 50 100 150 200 15 60 120 180 P r e s s io n d u V G ( m m H g ) Volume du VG (ml) 1 2 3 4 VTS _VES VTD PTS

- A partir de cette courbe, on peut en déduire les points suivants :

o Point 1 : Fin de la diastole. Il correspond à la pression télédiastolique (PTD) et au volume télédiastolique (VTD),

o Points 1-2 : correspondent à la contraction isovolumétrique.

o Points 2-3 : Ils représentent la phase d'éjection. Le volume correspondant est le volume d'éjection systolique (VES).

o Point 3 : Fin de la systole. Il correspond à la pression télésystolique (PTS) et le volume télésystolique (VTS).

o Points 3-4 : correspondent à la relaxation isovolumétrique.

o Points 4-1 : Ils représentent la phase du remplissage ventriculaire. Le volume

correspondant est le VTD.

b) Facteurs modifiant la relation pression - volume

Les principaux facteurs mécaniques qui modifient la courbe pression-volume (P-V) du VG sont :

o la contractilité du VG (état inotrope) qui est étudiée par la relation (P-V) du VG dans

la phase de systole. Cette contractilité peut être évaluée par plusieurs paramètres dont les plus importants sont la fraction d’éjection (FE) qui

représente le rapport entre

VES et VTD, la pente d’élastance maximale du VG E

= PTS/(VTS-V

),

ou

la droite d’inotropisme et la dérivée maximale de pression par rapport au temps dans la phase de contraction isovolumétrique dp/dtmax appelée également vitesse maximale ou pic maximum de la dérivée de pression.

o la compliance et la distensibilité diastolique du VG (état lusitrope), elle désigne la propriété du VG à se remplir du sang au moment de la diastole. Elle est étudiée dans la phase de remplissage ventriculaire par l’inverse de l’élastance minimale CVGmin = 1/EVGmin = (VTD-V0)/PTD. CVGmin, qui est un bon index de la fonction diastolique,

o les tensions développées par le VG à la fin de la diastole ou précharge représentée cliniquement par le VTD et à la fin de la systole ou postcharge [12].

Figure 5 : Courbes pression-volume du ventricule gauche montrant : 1) la méthode d’évaluation de la contractilité du ventricule gauche VG par la mesure de la pente d’élastance

maximale du VG : EVGmax = PTS/ (VTS-V0) où PTS est la pression télésystolique, VTS est le

volume télésystolique et V0 est le volume résiduel du VG, 2) la méthode d’évaluation de la

compliance diastolique du VG par la mesure de la pente d’élastance minimale du VG EVGmin

= PTD/(VTD-V0) et la distensibilité diastolique du VG par la relation P = V0.ekV où k est le

module de distensibilité [13].

c) Débit cardiaque et ses Facteurs d’adaptation

Le débit cardiaque (Q’c) est le volume du sang éjecté par chaque ventricule et par unité de temps. Il représente le produit de la fréquence cardiaque (Fc) par le volume d’éjection systolique (VES) : Q’c =Fc.VES. De cette équation, on déduit que le Q’c est sous la dépendance de deux facteurs, Fc et VES qui permettent d’adapter le Q’c aux besoins énergétiques de l’organisme.

1. Fréquence cardiaque

Correspond au nombre de battements du cœur pendant un laps de temps donné, une

5 0 1 00 1 5 0 2 00 6 0 12 0 1 8 0 P r e s s io n d u V G ( m m H g ) Volume du VG (ml) VTS VES VTD PTS EVGmax = PTS /(VTS-V0) EVGm in= PTD /(VTD -V0) PTD V0 P = V₀.ekV

- Le parasympathique exerce les principales actions sur le cœur suivantes[14] :

o une action chronotrope négative : diminution de Fc

o une action inotrope négative : diminution de la contractilité des fibres cardiaques,

o une action dromotrope négative : diminution de la vitesse de conduction,

- Le parasympathique agit par l'intermédiaire de l'acétyl-choline (Ach) qui agit sur les récepteurs muscariniques M2 des cellules du tissu nodal, il est potentialisé par l'éserine, la prostigmine et inhibé par l'atropine.

- L'Ach augmente la perméabilité cellulaire aux ions K+ qui passe du milieu intracellulaire au milieu extracellulaire d'où une hyperpolarisation membranaire.

- Grâce à cette hyperpolarisation, la pente de dépolarisation spontanée est diminuée, ce qui retarde l'apparition du potentiel d'action et diminue donc la fréquence cardiaque.

- L’Ach diminue l’entrée des ions Ca++ aux cellules du tissu nodal en empêchant l’ouverture des canaux calciques, ce qui diminue la contractilité ou l’état inotrope des fibres cardiaques[15] .

⇒ Mode et mécanisme d'action cellulaire du sympathique

- Le sympathique exerce les principales actions sur le cœur suivantes [14]:

o une action chronotrope positive : augmentation de Fc,

o une action inotrope positive : augmentation de la contractilité des fibres cardiaques,

o une action dromotrope positive : augmentation de la vitesse de conduction,

- Le sympathique agit par l'intermédiaire de la noradrénaline qui agit sur des récepteurs myocardiques essentiellement beta1 (inhibés par la beta bloquants).

- La noradrénaline augmente la pente de dépolarisation spontanée par augmentation de la perméabilité intracellulaire aux ions Na+ au niveau du tissu nodal. Cet effet accélère l'apparition de potentiel d'action et augmente donc la fréquence cardiaque.

- La noradrénaline augmente également la concentration intracellulaire aux ions Ca++, en agissant sur l’ouverture des canaux calciques du tissu nodal et des cellules contractiles, ce qui augmente la contractilité ou l’état inotrope des fibres cardiaques.

2. Volume d'éjection systolique(VES)

C’est le volume sanguin éjecté par chaque ventricule par minute au moment de la systole.

(postcharge). Le VES représente la différence entre le volume télédiastolique VTD ou précharge et le volume télésystolique VTS qui dépend de la postcharge : VES = VTD – VTS.

⇒ La contractilité ou l'état inotrope des ventricules [16] augmente au cours de :

o la stimulation du sympathique ou l'administration des sympathomimétiques tels que l’adrénaline, l’isoprel, la dopamine et le dobutrex. Ces substances, par activation de l'adényl-cyclase, augmente le taux de l'AMPc intracellulaire. Ce dernier induit l'entrée de calcium à l'intérieur des cellules myocardiques, ce qui augmente la contractilité du myocarde.

o l'administration de glucosides cardiotoniques (digoxine, digitaline..).

o Ces substances qui inhibent la pompe Na+-K+ ATPase entraînent une augmentation

du taux intracellulaire de calcium par échange calcium-sodium.

o l’inhibition de la phosphodiestérase PDE (milrinone),

o l’augmentation de la sensibilité de la tropnine C au calcium (levosimendan).

o l’angiotensine II

o l’augmentation de la concentration du calcium ionisé

⇒ La contractilité ou l'état inotrope des ventricules diminue au cours de :

o l’administration de l’Acétylcholine ou la stimulation du système parasympathique,

o l’administration de la beta bloquante,

o l'hyperkaliémie qui entraîne une inactivation du canal calcique,

o l'hypoxie, l'hypercapnie et l'acidose,

Figure 6 : Mécanisme d’action des principaux médicaments qui augmentent l’état inotrope du cœur [17].

D. Insuffisance cardiaque

a) Définition générale

L’IC est un syndrome clinique caractérisé par l’incapacité du myocarde à fournir un débit cardiaque suffisant pour couvrir les besoins énergétiques de l'organisme. L’insuffisance cardiaque se caractérise par une multitude de formes cliniques qui sont :

⇒ Insuffisance cardiaque chronique (ICC) : elle désigne une situation stable dans

laquelle le patient peut être asymptomatique ou peut présenter une dyspnée d’effort plus ou moins importante mais stable. Elle correspond à un état de modification et de remodelage des fibres musculaires du cœur qui se crée sur le long terme.

⇒ Insuffisance cardiaque aigue (ICA) : elle désigne habituellement la survenue brutale

d’un tableau d’insuffisance cardiaque, qui peut s’agir d’une situation de décompensation d’une insuffisance cardiaque chronique ou d’exacerbation.

⇒ L’insuffisance cardiaque diastolique : c'est l'insuffisance cardiaque de remplissage. Elle est la conséquence d'un muscle cardiaque épaissi, rigidifié et rempli d’un volume

ATP cAMP AMP PKA Ca2+ Sympathomimétiques Récepteur β₁-Adrenergique G_s Adenyl Cyclase PDE III Ca2+ Inhibiteurs de la PDE (Milrinone) Na+ 2 K + Canaux Ca2+ Glucosides cardiotoniques Ca2+ Contraction Tc levosimendan

+

réduit de sang, la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) est supérieure à 50 %. Dans cette IC, la courbe de compliance diastolique est déplacée en haut et à gauche et le ventricule de dimensions normales ou souvent même réduites. Pour atteindre un même volume télédiastolique, la pression diastolique doit s'élever de façon importante. Le ventricule est particulièrement sensible à une variation de précharge.

⇒ L’insuffisance cardiaque systolique : c’est un affaiblissement primitif du muscle

cardiaque, elle est définit par une FEVG inférieure à 45 %. Cette IC systolique se

caractérise par une EVGmaxdiminuée ou une droite d'inotropisme déplacée en bas et à

droite. Dans ce cas, pour maintenir une même pression systolique et un même volume d'éjection, le ventricule gauche doit se dilater ce qui diminue la FEVG (VES / VTD). Le ventricule gauche défaillant est particulièrement sensible à une variation de la postcharge.

b) Physiopathologie

Devant les formes cliniques de l’IC, de nombreux mécanismes de compensation sont mis en jeux pour continuer à assurer l’apport sanguin aux organes. Le mécanisme initial de l’IC est une diminution de la fraction d’éjection du VG responsable d’une diminution du Q’c, d’une augmentation du VTS et d’une augmentation du VTD.

Ces phénomènes vont aboutir à une activation neuro-hormonale qui tend à améliorer le Q’c par adaptation de la fréquence cardiaque sous l’effet de la stimulation du système neurovégétatif, de la volémie ou de la vasomotricité sous l’effet de la stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone et d’un remodelage du muscle ventriculaire. Cependant cette activation aboutit à l’installation d’un cercle vicieux.

Figure 7 : Mécanismes d'adaptation dans l'insuffisance cardiaque : cercle vicieux (adapté à partir de pratique médicale, Edgard Duquesne, Sousse 2013)

Deux tableaux cliniques sont possibles

o une stimulation du système sympatho

bloquants) ;

o une vasoconstriction artériolaire par activation du système rénine

aldostérone(SRAA) : (

(IEC) antagonistes des récepteurs à l’angiotensine) ⇒ une augmentation de la volémie et des li

sodée (d’où le traitement par les diurétiques).

: Mécanismes d'adaptation dans l'insuffisance cardiaque : cercle vicieux (adapté à partir de pratique médicale, Edgard Duquesne, Sousse 2013)

Deux tableaux cliniques sont possibles (Figure 8)[18] :

une stimulation du système sympatho-adrénergique (d’où le traitement par les vasoconstriction artériolaire par activation du système rénine

: (d’où le traitement par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion antagonistes des récepteurs à l’angiotensine) ;

une augmentation de la volémie et des liquides interstitiels par rétention d’eau et sodée (d’où le traitement par les diurétiques).

: Mécanismes d'adaptation dans l'insuffisance cardiaque : cercle vicieux (adapté à partir de pratique médicale, Edgard Duquesne, Sousse 2013)

adrénergique (d’où le traitement par les β-vasoconstriction artériolaire par activation du système rénine-angiotensine-inhibiteurs de l’enzyme de conversion quides interstitiels par rétention d’eau et

Figure 8 : physiopathologie de l’insuffisance cardiaque (adapté à partir de CHU de Grenoble, UNSPF / 2012 / Nathalie Calop)

1.

Dans le cas d’une IC à surcharge volumique, l’augmentation de la volémie est induite par l’activation du SRAA et la baisse du Q’c est secondaire à l’augmentation des résistances vasculaires périphériques. Ces phénomènes sont responsables de sign

secondaires à une augmentation des pressions de remplissage ventriculaire en amont du ventricule défaillant.

physiopathologie de l’insuffisance cardiaque (adapté à partir de CHU de Grenoble, UNSPF / 2012 / Nathalie Calop)

Surcharge volumique

Dans le cas d’une IC à surcharge volumique, l’augmentation de la volémie est induite par l’activation du SRAA et la baisse du Q’c est secondaire à l’augmentation des résistances vasculaires périphériques. Ces phénomènes sont responsables de sign

secondaires à une augmentation des pressions de remplissage ventriculaire en amont du physiopathologie de l’insuffisance cardiaque (adapté à partir de CHU de

Dans le cas d’une IC à surcharge volumique, l’augmentation de la volémie est induite par l’activation du SRAA et la baisse du Q’c est secondaire à l’augmentation des résistances vasculaires périphériques. Ces phénomènes sont responsables de signes congestifs secondaires à une augmentation des pressions de remplissage ventriculaire en amont du