TABLE DES MATIERES

TABLE DES MATIERES

TABLE DES MATIERES ... 1

ABRÉVIATIONS ... 3

RÉSUMÉ ... 7

SUMMARY ... 9

CHAPITRE 1 ... 11

Introduction ... 11

1.1. Les cellules interstitielles de Cajal (ICC)... 11

1.1.1. Distribution et rôle physiologique ... 11

1.1.2. Développement des ICC ... 12

1.2. Le récepteur tyrosine kinase KIT ... 13

1.2.1. Structure et activation ... 13

1.2.2. Voies de signalisations ... 13

1.2.3. Régulation de l’activité de KIT ... 15

1.2.4. Mutations de KIT ... 16

1.3. Les tumeurs stromales gastro-intestinales ... 16

1.3.1. Épidémiologie et caractéristiques cliniques ... 16

1.3.2. Mutations oncogéniques dans les GIST ... 17

1.3.3. Traitements ... 18

1.3.4. Mutations induisant des résistances primaires et secondaires dans les GIST. ... 19

1.3.5. Modèles de GIST ... 19

1.3.6. Transcriptome des souris KitK641E/K641E _{... 20}

1.4. Les phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDE) ... 21

1.4.1. Expression et rôle des phosphodiestérases ... 21

1.4.3. Phosphodiestérases des nucléotides cycliques et cancer ... 23

1.5. La voie Hippo/YAP ... 24

CHAPITRE 2 ... 25

Cadre de l’étude et buts spécifiques ... 25

CHAPITRE 3 ... 27

Phosphodiesterase 3A: a new player in development of interstitial cells of Cajal and a prospective target in gastrointestinal stromal tumors (GIST) ... 27

Résumé ... 27

CHAPITRE 4 ... 42

Cilostazol potentiate imatinib cytotoxicity on both sensitive and resistant GIST cell line through YAP inhibition ... 42

Résumé ... 42

CHAPITRE 5 ... 53

Discussion et perspectives ... 53

5.1 PDE3A dans le développement des ICC ... 53

5.2 PDE3A et cancer ... 54

5.3 YAP et les GIST ... 56

5.4 Repositionnement clinique des inhibiteurs de PDE3A et YAP ... 57

5.5 Perspectives ... 58

5.6 En conclusion ... 59

REFERENCES ... 60

ANNEXE ... 73