BEN AJIBA, Yousra

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MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI

1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION : Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

DECEMBRE 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

NOVEMBRE ET DECEMBRE 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

JANVIER, FEVRIER ET DECEMBRE 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

DECEMBRE 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

JANVIER ET NOVEMBRE 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

FEVRIER AVRIL JUILLET ET DECEMBRE 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des

Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +

Directeur du Médicament

DECEMBRE 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

MARS 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid

Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la

FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

MARS 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

MARS 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale DECEMBRE 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat NOVEMBRE 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique NOVEMBRE 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

JANVIER 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne NOVEMBRE 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

DECEMBRE 2000

Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

DECEMBRE 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

JANVIER 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

JANVIER 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie DECEMBRE 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech OCTOBRE 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef * Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

DECEMBRE 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale MARS 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne

Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie OCTOBRE 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique

DECEMBRE 2010

MAI 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie

* Enseignants Militaires FEVRIER 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie

Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr.BENKIRANE Souad Hématologie

Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation

Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr.CHAIB Ali * Cardiologie

Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie

Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie

Pr.ERRGUIG Laila Physiologie

Pr.FIKRI Meryem Radiologie

Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr.IMANE Zineb Pédiatrie

Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie

Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique

Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique

Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr.RATBI Ilham Génétique

Pr.RAHMANI Mounia Neurologie

Pr.REDA Karim * Ophtalmologie

Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr.RKAIN Hanan Physiologie

Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie

Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie

Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique

Pr. KOUACH Jaouad* Gynécologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique

Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Gynécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation

Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

Toutes les lettres

ne sauraient trouver les mots qu’il faut…

tous les mots ne sauraient exprimer ma

gratitude, mon respect, mon amour,

ma reconnaissance…

C’est, ainsi, tout simplement que…

Avec tout Respect et Amour,

je dédie ce modeste travail

À Allah

Tout puissant Notre créateur et notre clément

Qui nous guide dans notre vie

Qui nous aide dans notre chemin

Je vous dois ce que je suis devenu

Ce travail est de lui, grâce à lui et vers lui.

Louanges et remerciements

Pour votre clémence et miséricorde

A ma chère maman :

Asmae BENABBAR

Ma maman, le symbole de la vie, le modèle de l’amour

infini et inconditionné, l’être qui donne sans recevoir…

Je te remercie…

Je te remercie d’avoir été là pour moi dès le premier souffle,

le premier mot, le premier pas, la première larme, le premier

sourire, le premier échec et le premier succès…

Merci pour ton altruisme, tes prières nocturnes, ton soutien

moral et ta tendresse incomparable

Merci pour m’avoir écouté dans la douleur, pour avoir sacrifié ta vie

pour mon bien être, pour avoir cru en moi dans les moments de doute

Ma maman je te dédie ce travail, comme je t’ai dédié tous

les exploits que n’auraient jamais du voir le jour

sans ta présence constante et indélébile…

Je ne te remercierai jamais assez ma maman adorable, seule et unique…

Je prie DIEU tout puissant pour te garder

à mes cotés et te procurer une longue vie pour que je puisse

te rendre heureuse comme tu as toujours fait pour moi…

A mon cher père:

Mohamed jamal BENAJIBA

Comment pourrai-je t’exprimer ma reconnaissance?

C’est à toi que je dois le sens de l’humain,

de la raison et la volonté réelle…

Je te dois ce que j’ai pu réaliser et ce que

je vais accomplir dans le futur...

Merci pour l’éducation que tu m’as prodigué,

pour les leçons précieuses et indélébiles que tu m’as enseigné,

pour avoir fait les meilleurs choix pour moi et surtout

pour ta compréhension et tes encouragements..

Mon père, acceptes ce travail comme témoignage

de ma gratitude, et mon estime…

Puisse Allah, le tout puissant, te préserver

et t’accorder santé, longue vie et bonheur

afin que je puisse te combler à mon tour

J’espère que tu es fier de m

oi

A mon frère :

Yassir BENAJIBA

Mon frère, ma complice et surtout ma fierté …

Je te remercie pour avoir parcouru avec moi toutes les étapes,

nous avons joué ensemble, grandi ensemble, souffert ensemble

pour au final gagné ensemble..

Grâce à ton soutien et ton écoute, les défis devenaient

plus facile à réaliser et peine plus facile à surmonter …

Je n’oublierai jamais nos souvenirs d’enfance, nos moments

de joie dans les succès de l’un comme de l’autre.. et surtout

la complicité et l’entente qui nous a toujours unis..

Je te dédie ce travail en t’exprimant mon amour

le plus profond …

A mon cher oncle :

Mohamed Fouad BENAJIBA

Tu m’as encouragé et soutenu avec une inéluctable

patience pendant mes longues années d’études

Aucun mot, aucune dédicace ne saurait exprimer mon respect,

ma considération, et mon amour

Veuillez trouver dans ce travail le fruit de votre

dévouement ainsi que

L’expression de ma gratitude et mon amour

A ma chère tante :

Nouzha BENABBAR

Merci pour le soutien, l’amour et le dévouement

dont tu as fait preuve tout au long de mes études

Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur,

A tous mes oncles et tantes :

Merci pour vote soutien énorme

et vos prières si précieuses

Veuillez trouver dans ce travail le témoignage

de mes sentiments les plus sincères

A ma Grand-Mère: Aicha HAYOUN

Merci pour tes prières qui m’ont permis

d’atteindre ce niveau là.

Je te souhaite une longue vie pleine

de bonheur, de santé et de prospérité.

A la mémoire de ma Grande-mères :

Khadija DAHROUCH

J'aurais bien voulu que vous soyez parmi

nous en ce jour mémorable.

Que la clémence de Dieu règne sur vous

et que sa miséricorde apaise ton âmes

.

A tous les membres de ma grande famille :

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Veuillez retrouver en ce travail l’expression de mon amour,

ma gratitude et mon grand attachement.

A mes meilleurs ami (e)s :

Souhaila AMEKRAN ,Zakia BERJAOU,

Soundouss BENNOUR, Nada ALLOUL…

Vous êtes pour moi plus que des amis, vous êtes

ma deuxième famille

Pour les bons souvenirs, pour les meilleurs moments partagés,

pour les années d’études et surtout pour vos soutiens

le long de mon parcours et pour la vraie amitié.

Veuillez trouver dans ce travail l’expression de mes sentiments

les plus distingués avec mes meilleurs vœux

de bonheur et de prospérité

A tous ceux qui me sont très chers

A notre maître, Président de thèse

Monsieur le Professeur Mimoun ZOUHDI

Professeur de Microbiologie

Qui m'a fait l'honneur en acceptant de présider le jury de cette thèse.

J'ai eu le privilège de profiter de votre enseignement,

et j'espère être digne de votre confiance.

Que ces lignes puissent témoigner de mon grand respect,

ma très haute considération et ma profonde reconnaissance.

A notre maitre et Rapporteur de thèse

Monsieur le Médecin Colonel Yassine SEKHSOKH

Professeur de Microbiologie et Chef de service du laboratoire de

Recherche et de Biosécurité-P3 de l’HMIMV

Nous vous remercions pour la gentillesse et la spontanéité

avec lesquelles vous avez bien voulu diriger ce travail

Nous avons eu un grand plaisir à travailler sous votre direction.

Nous avons eu auprès de vous le conseiller et le guide qui nous a

reçus en toute circonstance avec sympathie, sourire et bienveillance.

Votre amabilité, votre compétence pratique, vos qualités humaines

et professionnelles nous inspirent une admiration

et un grand respect

Nous voudrions être dignes de la confiance que vous nous avez

accordée et vous prions, cher Maître, de trouver ici le témoignage

A notre maître et Juge de thèse

Madame le Médecin Colonel Sakina EL HAMZAOUI

Professeur de Microbiologie

Sa présence parmi le jury de cette thèse m'a honoré.

Je la remercie pour sa disponibilité, sa modestie et sa gentillesse,

qui sont de grands atouts à côté de sa rigueur scientifique.

Je lui dédie ce travail en témoignage de ma profonde reconnaissance

Notre Maître et Membre du jury,

Mr Ahmed GAOUZI

Professeur en Pédiatrie à la Faculté de Médecine

et de Pharmacie de Rabat

C’est pour nous un honneur et un grand privilège

de vous avoir dans notre jury de thèse. Merci pour la simplicité que

vous avez témoigné en acceptant de siéger parmi notre jury de thèse.

Veuillez trouver dans ce travail, l’expression

de notre gratitude et de notre grande estime

A notre maitre et juge de thèse

Madame la Pharmacienne Colonel Saida TELLAL

Professeur de Biochimie

Je vous remercie pour le privilège

que vous nous avez accordé en siégeant parmi ce jury.

Veuillez trouver dans ce travail, l’expression

Liste

Abbreviations

AJCC : Americain joint commitee on cancer ARN : Acide ribonucléique

BAF : Biopsie à l’aiguille fine

Bcl2 : protéine antiapoptique

Cdk : Kinase dépendantes de cyclines

EGF : Epithélial growth factor

FEH : Hyperplasie épithéliale focale

FISH : Fluorescent in situ hybridization GADD45 : Growth arrest on DNA damage

HPV : Humain papilloma virus

HPV-HR : Humain papilloma virus haut risque

IRM :Imagerie par résonnance magnétique

IST : infection sexuellement transmissible

L1 : Protéine majeure

L2 :Protéine mineur

LCR : Long control région

NLS : N-gycosylation

ORF : Open reading frame

ORL : Otorhinolaryngologique

PE : Early promotor

P53 : Protéine gardien du génome

PAL : Late polyadenytation site

PAP : papanicolau : prélèvement cervical

PCR : Polymérase chaine réactive

PL : late promotor

POF : Papillomatose orale floride

PPS : Plan personnalisé de soin

PRb : protéine rétinoblastome

TDM : Tomodensitométrie

TEP-SCANN: Tomographie par émission de position TN M : Tumor, node, metastasis

UICC : Union internationale contre le cancer

VADS : Voies aérodigestives supérieurs

VIH : Virus d’immunodéfficience humaine

Liste

des illustrations

Liste des figures

Figure 1: Structure de la capside virale des Papillomavirus au microscope électronique ...4 Figure 2 : Représentation schématique du génome HPV16 ...5 Figure 3: Rôle de la protéine E6. ...9 Figure 4 : Rôle de la protéine E7 ...9 Figure 5 : Cycle cellulaire des Papillomavirus ... 12 Figure 6: Contrôle du cycle cellulaire et régulation des activités des complexes cdk/Cycline.... 15 Figure 7: Rôles physiologiques de la protéine p53 ... 16 Figure 8: Coupe sagittale des VADS ... 29 Figure 9: Vue antérieure de la cavité buccale ... 30 Figure 10: Schéma de la paroi antérieure du pharynx montrant ses 3 étages ... 32 Figure 11: Vue postérieure du larynx, Vue latérale du larynx ... 34 Figure 12: Vascularisation artérielle des VADS ... 36 Figure 13: Représentation du retour veineux des VADS ... 37 Figure 14: Représentation de l’innervation des VADS ... 39 Figure 15: Topographie des ganglions du cou ... 42 Figure 16: Représentation des différents groupes ganglionnaires cervicaux selonl’American Head and Neck Society et l’American Academy of Otolaryngology (2002) ... 44 Figure 17: Topographie des zones de drainage lymphatique selon les groupes Ganglionnair es. ... 46 Figure 18: Position adéquate du patient pour l’examen du larynx en laryngoscopie indirecte appelée (sniffing position) : le buste droit, légèrement penché en avant, le menton projeté en avant et légèrement relevé ... 51 Figure 19: vue endoscopique du larynx en phonation et en inspiration profonde ... 56 Figure 20: Principe du Southern blot. ... 64 Figure 21: Principe des techniques de Dot blot Inverse (A) ... 65 Figure 21: Principe de la PCR. ... 67 Figure 23: Principe de l’hybridation en phase liquide ... 70 Figure 24: Papillome localisé sur le palais dur . ... 74 Figure 25: Papillome localisé sur la partie antérieure du palais dur ... 74

Figure 26: Papillome localisé au niveau postérieur de la joue ... 75 Figure 27: Papillome localisé sur la gencive palatine ... 75 Figure 27: Papillome sur le bord antérieur de la langue ... 76 Figure 29: Multiples verrues vulgaires au niveau de la muqueuse jugale. ... 78 Figure 30: Verrue vulgaire sur la lèvre ... 78 Figure 31: Verrues vulgaires multiples ... 79 Figure 32: Condylome acuminé localisé sur la muqueuse labiale inférieure... 80 Figure 33: Multiples condylomes acuminés sur la gencive palatine ... 81 Figure 33: Multiples condylomes acuminés sur la muqueuse labiale inférieure ... 81 Figure 35: Hyperplasie épithéliale focale sur la face interne de la lèvre inférieure chez un enfant de 10 ans ... 83 Figure 36: Hyperplasie épithéliale focale au niveau de la commissure et de la lèvre inférieure .... 83 Figure 37: Lésions multiples d’hyperplasie épithéliale focale ... 84 Figure 38: Papillomatose orale floride rétro-commissurale ... 88 Figure 39: Papillomatose orale floride rétro-commissurale ; lésion végétante ... 88 Figure 40 : Leucoplasie gingivale maxillaire postérieure.... 90 Figure 41: Leucoplasie homogène ... 91 Figure 42: Lichen plan réticulaire de la lèvre inférieur s’étendant à la muqueuse jugale ... 93 Figure 43: Lichen plan papulaire du bord latéral de la langue ... 93 Figure 44: Lichen plan érosif localisé sur la muqueuse jugale ... 94 Figure 45: Lichen plan réticulaire sur la muqueuse jugale, aspect en « feuille de fougère [110] .. 94 Figure 46: Lichen plan réticulé ... 95 Figure 47 : Lichen plan érosif sur les bords latéraux de la langue ... 95 Figure 48 : Lichen plan érosif sur la gencive attachée ... 96 Figure 49: Lichen plan atrophique sur la face dorsale de la langue ... 96 Figure 50: Lichen plan bulleux ... 97 Figure 51: Carcinome verruqueux au stade débutant ... 105 Figure 52: Carcinome épidermoïde HPV-positif présentant une érythroplasie diffuse du palais mou et de la région amygdalienne gauche ... 106

Liste des Tableaux

Tableau I: Les différentes types de protéines non structurales et structurales qui

intervient à la formation de chacun de des nombreux HPV et leur rôle . ...6

Tableau II: Classification des Papillomavirus humains et lésions associées ... 18 Tableau III: Tableau récapitulatif sur les lésions bénignes associées aux HPV. ... 85 Tableau IV: Stade TNM selon la 7ème édition de la classification TNM UICC

Sommaire

Introduction ...1 I-CARACTEREVIROLOGIQUE ...4 1-Classification ...4 2-Morphologie ...4 3- Génome :...5 3.1.Protéines Virales Précoces...7 3-1-1 :Protéines Régulatrices E1 Et E2 ...7 3-1-2 : Protéines Transformantes E6et E7 ...7 3.2. Protéines Virales Tardives : ... 10 3-2-1- Protéine L1 :... 10 3-2-2 Protéine L2 : ... 10 4. Cycle Viral ... 11 4.1- Réplication : ... 11 4.2- Intégration Du Génome Viral Dans L’ Adn Cellulaire: ... 12 4.3- Cycle Cellulaire Et Régulation : ... 13 4-3-1- Protéine P53 ... 14 4-3-2-Protéine Prb : ... 14

II.Epidémiologie Et Histoire Naturelle De L’infection A Hpv ... 20

1-Géneralité ... 20 2-Profil Clinico-Epidémiologique Des Cancers Orl Hpv Positif ... 23 2-1-Facteur De Risque : ... 23 2-2 –Mode De Transmission : ... 24 2-3- Prévalence : ... 24

III.Hpv Et Cancer Orl ... 27 1- Rappel Anatomique ... 27 1-1.Anatomie Descriptive: ... 27 1.1.1-Cavité Buccale :... 27 1.1.2. Pharynx Et Larynx ... 31 1.2 Vascularisation: ... 35 1.2.1 Vascularisation Artérielle ... 35 1.2.2 Vascularisation Veineuse ... 35 1.3 Innervations ... 38 1.4 Drainage Lymphatique ... 40 2. Moyen Diagnostic : ... 47 2-1.Signes D’appels : ... 47 2-2.Examen Clinique... 48 2-3.Bilan Pré-Thérapeutique : ... 52 2-4. Intérêt De L’endoscopie Orl ... 54 2-5. Intérêt De L’ Imagerie ... 56 2-5-1.Bian D’ Extension Local : ... 57 2-5-2. Bilan D’extension A Distance : ... 61 2-6 . Diagnostic Virologique : ... 62 2-6-1 : Technique D’hybridation Et D’amplification ... 62 2-6-1-1 Southern Blot : ... 63 2-6-1-2 : Dot Blot : ... 64 2-6-1-3 : Polymérase Chaine Réactive : ... 65 2-6-1-4 : Hybridation In Situ : ... 68 2-6-1-5 - Hybridation En Phase Liquide : ... 69 2-6-2:Sérologie ... 71

3. Manifestations Cliniques Orales ... 71 3-1. Infection Asymptomatique ... 71 3-2. Lésions Bénignes ... 72 3-2-1. Papillome Buccal ... 72 3-2-1-1. Définition... 72 3-2-1-2. Siège ... 73 3-2-1-3. Clinique ... 73 3-2-2. Verrue Vulgaire ... 77 3-2-2-1. Définition... 77 3-2-2-2. Siège ... 77 3-2-2-3. Clinique ... 77 3-2-3. Condylome Acuminé ... 79 3-2-3-1. Définition ... 79 3-2-3-2. Siège ... 80 3-2-3-3. Clinique ... 80 3-2-4. Hyperplasie Epithéliale Focale (Maladie De Heck)... 82 3-2-4-1. Définition ... 82 3-2-4-2. Siège ... 82 3-2-4-3. Clinique ... 82 3-2-5. Diagnostic ... 84 3-3. Lésions Précancéreuses Et Cancéreuse ... 86 3-3-1. Papillomatose Orale Floride ... 86 3-3-1-1. Définition ... 86 3-3-1-2. Siège ... 87 3-3-1-3. Clinique ... 87 3-3-2. Leucoplasie ... 89 3- 3-2-1. Définition ... 89

3-3-2-2. Siège ... 89 3-3-2-3. Clinique ... 89 3-3-3. Lichen Plan ... 91 3- 3-3-1. Définition ... 91 3- 3-3-2. Siège ... 92 3- 3-3-3. Clinique ... 92 3- 3-3-4. Diagnostic ... 92 3-3-4. Carcinome Epidermoïde ... 98 3-3-4-1. Définition ... 98 3-3-4-2. Siège ... 100 3-3-4-3. Clinique ... 100 3-3-4-4. Diagnostic ... 102 3-4 : Diagnostic Différentiel : ... 106 IV -Traitement : ... 110 V-Prévention : ... 114 Conclusion ... 115 Resumes ... 118 Bibliographie ... 122

1

2

Les papillomavirus humains (HPV), virus ubiquitaires responsables d’infections touchant la peau et les muqueuses malpighiennes, sont largement connus pour leur responsabilité étiologique dans les cancers du col de l’utérus et une partie des autres cancers ano-génitaux Seulement une quinzaine de génotypes sont oncogènes ou à haut risque (HR) en tête desquels HPV16 et HPV18, impliqués dans 71 % des cancers du col de l’utérus dans le monde .

Les voies aéro-digestives supérieures (VADS) constituent une autre localisation des infections à HPV avec des manifestations cliniques bien connues des ORL, bien que moins fréquentes que celles observées au niveau génital.

Depuis l’établissement d’un lien étiologique entre les génotypes d’HPV HR et le carcinome du col de l’utérus, de nombreuses études se sont attachées à rechercher un lien équivalent avec des carcinomes situés en dehors de l’appareil génital comme ceux des VADS. Ce lien, suspecté dès les années 80, est désormais établi pour une sous-population de carcinomes de l’oropharynx présentant des caractéristiques épidémiologiques, cliniques et biologiques particulières qui laissent envisager dans un avenir proche un traitement optimisé en fonction du statut HPV des tumeurs .

Objectifs

 Préciser les caractères virologiques de l’ HPV  Préciser le rôle de HPV dans le cancer ORL

 Identifier les tumeur bénins et précancéreux causées par HPV  Préciser les moyens thérapeutiques

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I-Caractère virologique

1-Classification

Les Papillomavirus appartiennent à la famille des Papillomaviridae :

(Du latin papilla ,diminutif de papula signifiant bouton et de suffixe grec-om désignant caractère tumoral) qui renferme un seul genre, Papillomavirus.

Les Papillomavirus humains (HPV) comportent plus de 100 génotypes ayant une étroite spécificité d’hôte .

2-Morphologie

Les HPV sont de petits virus non enveloppés. Ils possèdent une nucléocapside icosaédrique d’environ 55 nm de diamètre formée de 72 capsomères disposés à la surface de l’icosaédron. La nucléocapside est constituée de l’assemblage de la protéine L1 (protéine majeure) et de la protéine L2 (protéine mineure) comportant des antigènes spécifiques de genre donc communs à tous les HPV et des antigènes spécifiques de type . [1]

5

3- Génome :

La structure du génome viral est commune à tous les Papillomavirus.

Il est constitué d’un ADN circulaire double brin d’environ 8kb ,composé d’une région non codante régulatrice (long control region)et deux régions codantes ,au sein des région codantes l une code les protéines précoces correspondant aux protéines non structurales (early protein) ,incluant les oncogènes viraux E6 et E7 ,l’autre code les protéines tardives (late proteine) ,correspondant aux protéines structurales L1 et L2 ; respectivement protéines majeure et mineure de capside .

Figure 2 : Représentation schématique du génome HPV16 [2]. Le génome comprend une région non codante LCR (long control region) et huit gènes : en rouge, les oncogènes E6 et E7, en vert les gènes E1, E2, E4 et E5 impliqués dans la réplication du génome viral et en orange les gènes de capside L1 et L2. Les promoteurs de ces gènes : PE (early promotor ; promoteur des gènes précoces) et PL (late promotor ; promoteur des gènes tardifs), ainsi que les sites de polyadénylation précoces et tardifs PAE et PAL (respectivement early et late polyadenylation site) sont indiqués sur le schéma.

6

L’analyse de la séquence de chacun des nombreux HPV étudiés révèle une organisation génétique similaire, constituée de 8 à 10 phases ouvertes de lecture (POL) ou Open Reading Frame (ORF) regroupées en :

Tableau I: Les différentes types de protéines non structurales et structurales qui intervient à la

formation de chacun de des nombreux HPV et leur rôle .

1. Une région précoce E « Early » codant des protéines non structurales dites protéines précoces (Early proteins) de E1 à E7 :

E1 Initiation de la réplication extrachromosomique du gène viral.

E2 Régulation de la transcription des oncogènes viraux E6 et E7 et activation de la

réplication du génome viral.

E3 Fonction non encore élucidée.

E4 Maturation et relargage des particules virales.

E5 Transformation et interaction avec les récepteurs de facteurs de croissance.

E6 Rôle dans la transformation cellulaire, liaison à p53 et ciblage vers la dégradation

(protéasome).

E7 Rôle dans la transformation cellulaire, liaison à pRb et d’autres protéines du cycle

cellulaire.

2. Une région tardive L « Late » codant des protéines structurales dites protéines tardives (Late proteins L1 et L2) : éléments constitutifs structuraux de la capside virale.

L1 Protéine majeure de capside virale, liaison au récepteur.

L2 Protéine mineure de capside virale.

3. Une région non codante située entre L1 et E6/E7 : Long Control Region ou LCR : Contenant des signaux de transcription.

et l’origine de la réplication de l’ADN viral.

Le génome, en dehors de sa structure circulaire tel qu’il est dans les particules virales, peut être retrouvé sous forme linéaire quand il est intégré dans legénome des cellules [3].

7

3.1.Protéines virales précoces

3-1-1 :Protéines régulatrices E1 et E2

Les protéines E1 et E2 sont exprimées pour permettre le maintien du génome viral sous forme d’épisome dans les cellules épithéliales basales [4 ,5].

Le gène E1 code pour une phosphoprotéine nucléaire possédant une fonction ATPase ADN dépendante ou hélicase qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l’ADN viral et dans l’intégration du virus au génome[6] . Elle se fixe au niveau de l’origine de réplication grâce au gène E2. Cette séquence est entourée de régions régulatrices riches en paires de bases adénine/thymine plus faiblement liées entre elles que guanine/cytosine facilitant l’ouverture des deux brins par l’hélicase.

Le gène E2 est retrouvé inactivé lors de l’intégration du génome viral dans les cellules du carcinome cervical. La protéine E2 interviendrait comme un répresseur de la transcription s’opérant à partir du promoteur p97 des gènes codant pour les protéines E6 et E7. Lors de l’intégration du génome viral dans le génome de la cellule hôte, il y a donc une activation de la transcription des gènes E6 et E7 par altération de E2 [7] .

Des chercheurs ont remarqué que la réintroduction de la protéine E2 aurait un effet anti-prolifératif [8,9,10] .

3-1-2 : Protéines transformantes E6et E7

Les gènes E6 et E7 favorisent la transformation de la cellule infectée en interférant respectivement avec les gènes suppresseurs de tumeur p53 et pRb. La surexpression de la protéine E6 est capable à elle seule d’immortaliser les cellules épithéliales. Elle possède deux domaines à doigt de zinc et, en C-terminal, un site de liaison aux protéines à doigt de zinc [11] .

La protéine E6 est également dotée d’un site d’interaction avec un motif en hélice-α présent au sein de nombreux partenaires cellulaires [12].

8

Récemment, 3 motifs de localisations nucléaires ont été identifiés et appuient l’idée d’une localisation nucléaire de la protéine E6 [13] .

La protéine E7 induit la transformation cellulaire en coopération avec l’oncogène ras. Ce petit polypeptide, plutôt acide (100 résidus en moyenne), possède du côté N-terminal une région de similarité avec les séquences CR1 et CR2 des protéines E1A de l’Adénovirus et SV40T du Polyomavirus. CR2 contient notamment un site de fixation à la protéine cellulaire pRb et un site consensus de phosphorylation par la caséine kinase II[14].

Un domaine C-terminal en doigt de zinc a également été mis en évidence. Autre gènes :

La protéine E4 joue un rôle dans la destruction des assemblages de kératine dans les cellules hautement différenciées permettant la libération des particules virales [15] .

Le gène E5 code pour un agent mitogène responsable de la stimulation de l’expression membranaire des récepteurs au facteur de croissance épithélial ou Epithelial Growth Factor (EGF).

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Figure 3: Rôle de la protéine E6 [13].

10

3.2. Protéines virales tardives :

3-2-1- protéine L1 :

De taille comprise entre 55 et 60 kDa selon le type de HPV, elle est la protéine tructurale majeure puisqu’elle représente 80% des protéines de capside.

On retrouve dans sa structure 4 sites de N-glycosylation dont le rôle reste indéterminé et deux signaux fonctionnels de localisation nucléaire (NLS) situés en position terminale [16].

Les signaux de localisation sont de très courtes séquences d’acides aminés basiques (lysine, arginine) hautement conservées parmi les HPV conférant à la protéine L1 la capacité de se fixer à l’ADN.

La protéine L1 est capable de s’auto assembler in vivo en pseudo particules ou

Virus Like Particles (VLP) vides de morphologie semblable au virion natif . 3-2-2 Protéine L2 :

La protéine L2, de 70 kDa est une protéine structurale mineure qui possède deux signaux de localisation nucléaire situés en position C et N-terminales. Cette protéine joue un rôle essentiel dans l’encapsidation de l’ADN.

11

4. Cycle viral

4.1- Réplication :

Les HPV pénètrent les épithéliums cutanés ou muqueux à la faveur de microlésions et infectent les cellules basales, siège du renouvellement permanent de l’épithélium. Le cycle de multiplication dépend de l’état de différenciation de la cellule .

Après fixation du virus à des récepteurs cellulaires, il y a internalisation du virus. La multiplication virale est étroitement corrélée à la différenciation cellulaire. Au niveau des cellules basales, seuls les gènes précoces sont exprimés. Lors de l'ascension des cellules vers la couche superficielle de l'épithélium, la réplication virale s'intensifie. Celle-ci est secondaire à la liaison d'un complexe E1/E2 au niveau du site ori. Les autres protéines telles que les ADN polymérase/primase, sont fournies par la cellule hôte. Les protéines de capside L1 et L2 qui sont exprimées tardivement permettent l'encapsidation du génome et la production de virions, lesquels n'étant pas lytiques, sont éliminés par les cellules en voie de desquamation. Il est important de souligner que les gènes E6-E7 ne sont plus exprimés dans les cellules différenciées, car ils sont contrôlés négativement par la protéine E2 (action trans-inhibitrice de E2) [18,19].

Dans un certain nombre de cas, l'infection reste latente, capable sous l'influence de certains facteurs endogènes ou exogènes (immunodépression locale ou générale) d'évoluer vers une infection productive. Les mécanismes de cette latence ne sont pas encore élucidés.

12

Figure 5 : Cycle cellulaire des Papillomavirus[18].

4.2- Intégration du génome viral dans l’ ADN cellulaire:

L'intégration de l'ADN viral dans le matériel chromosomique de la cellule infectée est généralement observée dans les cancers invasifs. Elle est rare au stade de dysplasie légère. Elle concerne les HPV à haut risque (types 16 et 18). Elle implique la linéarisation du génome, par rupture des phases ouvertes de lecture E1/E2 accompagnée de délétions/mutations de séquences E1/E2 et réarrangement du génome viral. C'est un évènement important de la dérégulation de l'expression des gènes E6-E7. La transcription de ces gènes, n'étant plus réprimée par la protéine E2, est augmentée[20].

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Les ARNm E6 et E7 détectés par hybridation in situ sont présents sur toute la hauteur de l'épithélium dans les lésions dysplasiques sévères, en quantité beaucoup plus importante que dans les dysplasies légères. En revanche, on ne note pas de différence dans l'expression de ces gènes entre les lésions intraépithéliales de haut grade et les carcinomes. Quant aux transcrits L1 et L2, ils disparaissent en général au décours de la progression tumorale .

Cette intégration de l'ADN viral peut se faire au niveau des sites fragiles, à proximité ou au sein d'oncogènes cellulaires (c-myc par exemple). Mais des travaux récents suggèrent qu'il n'existe pas de région préférentielle d’intégration [21].

4.3- Cycle cellulaire et régulation :

Lors de leur division, les cellules normales et les cellules tumorales traversent les différentes phases du cycle cellulaire. La décision pour une cellule d'entrer en phase S puis de se diviser, de s'arrêter en phase G0/G1 ou de se différencier, est sous contrôle de stimuli environnementaux, internes et externes.

La progression dans le cycle est étroitement dépendante de la phosphorylation de protéines par des protéines enzymatiques clés de régulation que sont les kinases dépendantes de cyclines (cdk). Ces cdk sont associées à des cyclines pour former des complexes cdk/cyclines[22] . Ces complexes sont eux-mêmes régulés par différentes protéines incluant la p53, alors que la p105 Rb est une de leur cible .

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4-3-1- Protéine p53

La p53 ou « protéine gardien du génome » induit l'arrêt du cycle cellulaire en G1, parfois en G2 et conduit les cellules à l'apoptose. En fait, ses fonctions sont complexes. Lorsqu'en début du cycle l'ADN est lésé (altérations spontanées ou induites par des thérapeutiques), la p53 va tenter de prévenir sa réplication. Pour ce faire, la p53 agit comme un facteur de transcription, elle se lie à certains gènes spécifiques et régule leur expression.

Parmi ces gènes, p21 intervient dans le contrôle de la transitionG1/S en inhibant les complexes cdk/cycline. La cellule est alors stoppée en G1 pour permettre la réparation de l'ADN. Une autre protéine, la GADD45 (Growth arrest on DNA damage), est aussi activée par la p53, elle reconnaît la chromatine altérée et module l'accessibilité des protéines à l'ADN[23,24] . Il a été récemment démontré que la p53 joue aussi un rôle direct dans la réparation de l'ADN. Le domaine C-terminal de cette protéine est capable de reconnaître préférentiellement l'ADN lésé et de l'éliminer. Si l'ADN est trop endommagé, la p53 engage la cellule dans un programme de mort. Cette mort cellulaire, encore dénommée apoptose, est liée à l'activation de bax (protéine apoptotique) et à l'inactivation de bcl2 (protéine anti-apoptotique) [25].

4-3-2-Protéine pRb :

La p105 Rb (protéine rétinoblastome de 105 kDa) est en quantité fixe au cours du cycle alors que son état de phosphorylation est variable. En effet, cette protéine est de plus en plus phosphorylée au fur et à mesure que la cellule progresse dans la phase G1 et au début de la phase S (action cdk/cycline D

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et cdk/cycline E). Elle reste phosphorylée lors de la progression dans la phase S et en G2, puis elle est déphosphorylée en M. Dans ce dernier état, elle interagit avec différentes familles de protéines, parmi lesquelles les facteurs de transcription E2F qu'elle séquestre.

Au décours de la phosphorylation de p105 Rb, les facteurs E2F vont se dissocier et transactiver différents gènes cibles impliqués dans la synthèse d'ADN. C'est ainsi que le passage du point R (restriction) en G1 est étroitement lié à l'état de phosphorylation de la protéine p105 Rb .

Figure 6: Contrôle du cycle cellulaire et régulation des activités des complexes

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Figure 7: Rôles physiologiques de la protéine p53[25].

5.Tropisme viral :

Les Papillomavirus sont hautement spécifiques de l’espèce hôte. On n’observe pas d’infections croisées avec d’autres espèces. De plus, ils ont un tropisme tissulaire particulier pour la peau et les muqueuses malpighiennes.

Certains auteurs souhaitaient classer les HPV en fonction de ce tropisme en distinguant les HPV cutanés et les HPV muqueux. Mais l’existence de co-infection des deux types au niveau cutané a fait opter pour la classification internationale[26] .

Dans le groupe des Papillomavirus humains (HPV), les types viraux sont associés à des localisations anatomiques spécifiques et à des lésions caractéristiques.

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Le Tableau I résume les différentes lésions correspondantes, sachant toutefois que ces localisations ne sont pas exclusives puisque dans des conditions particulières (immunodépression), des types habituellement génitaux peuvent se retrouver associés à des lésions cutanées. Ce tropisme tissulaire, qui se caractérise aussi bien in vivo qu’in vitro en culture cellulaire, pourrait être d’ordre transcriptionnel, le génome n’étant capable de s’exprimer in vitro que dans certains types de cellules, comme les kératinocytes ou les cellules carcinomateuses du col utérin [27].

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Tableau II: Classification des Papillomavirus humains et lésions associées

Types d’HPV Localisation Lésions associées

- 2 - 2 - 7 - 2, 4, 26, 29 - 3, 10, 23, 27, 28, 29, 49 - 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19 à 25, 36, 46, 47, 50 - 37 - 38 - 48 - 57, 60

- Mains, pieds - Verrue en mosaïque

- Face, cou, tête - Papillomes filiformes, multidigitées. - Cutanée: mains - Verrues du boucher

- Mains, membres - Verrues vulgaires, parfois endophytiques.

- Face, mains, - Verrues planes communes EV membres. bénigne.

- Cutanée : mains, - Épidermodysplasie verruciforme membres tronc. (EV) (virus oncogènes).

- Cutanée - Kératoacanthome. - Cutanée - Mélanome malin.

- Cutanée - Verrues multiples, carcinomes cutanés

- Kyste épidermoïde plantaire ou - Cutanée palmaire. - 6, 11, 30, 42, 43, 44, 53, 54,61, 62, 64, 67, 69-72, 74 - 13, 32 - 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 40, 43-45, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 68, 79-82, 84-87 - 30, 57 - 73, 83…

- Muqueuse - Condylome acuminé, Buschke anogénitale Loewenstein, papillome laryngé, CIN. laryngée

- Muqueuse orale - Hyperplasie épithéliale focale maladie de Heck.

- Muqueuse - Condylomes, 1CIN, 2VaIN,

3

VuIN, anogénitale 4PIN carcinome du col, Maladie de Bowen, papulomatose Bowenoïde

(HPV : 16, 18). - Muqueuse orale

- Muqueuses - Cancer laryngé génitales - ?

- 1, 41, 63

- Cutanée - Myrmécies, verrues multiples, kyste épidermique plantaire ou palmaire.

1

CIN : néoplasie intracervicale, 2VaIN : néoplasie intravaginale ; 3VuIN : néoplasie intravulvaire,

4

PIN : néoplasie intrapénienne.

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Epidémiologie et histoire

naturelle de l’infection