Sarcopénie et lymphome B diffus à grandes cellules : un nouveau marqueur pronostique ?
Jonas Dubu,Ingénieur APA-Santé, clinique Victor Hugo, Centre Jean Bernard, Le Mans, France
Katell Le D^u,Hématologue, service d'hématologie, clinique Victor Hugo, Centre Jean Bernard, Le Mans, France
Tirés à part : K. Le D^u k.ledu@cjb72.org
Liens d'intér^et : Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intér^et en rapport avec cet article.
Sarcopenia and diffuse large B cell lymphoma
Sarcopénie, dénutrition, lymphome, survie, activité physique adaptée Sarcopenia, undernutrition, lymphoma, survival, adapted physical activity
Résumé
L
e lymphome B diffusa grandes cellules est l'hémopathie la plus fréquemment représentée. Une immunochimiothé- rapie a base de rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP) permet d'obtenir une guérison dans 30a 40 % des cas. Les patients réfractaires ou en rechute précoce ont un pronostic tres sombre. Le score international prognostic index (IPI) permet d'identifier les patients les plus graves ; un autre facteur pronostique défavorable a été récemment identifié : la sarcopénie. Elle est définie par une réduction de la masse musculaire et des performances et est associéea une réduction significative de la survie globale. Un traitement ciblé pourrait modifier le pronostic de ces patients.Abstract
D
iffuse large B-cell lymphoma is the most common hematological disorder. Immunochemotherapy based on R-CHOP provides a cure in 30 to 40 % of cases. Refractory or early relapsed patients have a very poor prognosis. The IPI score can help us to select the most serious patients ; another adverse prognostic factor has recently been identified:sarcopenia. It is defined by a reduction in muscle mass and performance and is associated with a significant reduction in overall survival. Targeted treatment could change the prognosis of these patients.
L
e lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC) est l'histologie la plus représentée des lymphomes malins non hodgkiniens (31 % des lymphomes), avec une incidence comprise entre 15 et 20 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants en France[1].L'^age médian est de 65 ans et un tiers des patients a plus de 75 ans [1].
Le rituximab (R) a apporté, depuis les années 2000, un gain en survie sans progression et en survie globale par rapport à la chimiothérapie standard cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (CHOP)[2].
De 60 à 70 % des patients sont guéris apres un schéma standard de chimiothérapie basé sur le R-CHOP ; 30 à 40 % des patients vont cependant rechuter.
Les parametres influenc¸ant la survie sont :
Pour citer cet article : Dubu J, Le D^u K. Sarcopénie et lymphome B diffus à grandes cellules : un nouveau marqueur pronostique ?Hématologie2020 ; 26(2) : 103-111. doi :10.1684/hma.2020.1547
Revue
doi:10.1684/hma.2020.1547
– les parametres du score international prognostic index (IPI) révisé à l'ere du rituximab (^age >60 ans, lactate deshydrogénase (LDH) >norme supérieure, stade Anne Arbor III/IV, atteinte extraganglionnaire,performance status>2)[3], – la présence de comorbidités corrélées à la fragilité,
– la présence de marqueurs biologiques liés à la tumeur (coexpression de MYC, de BCL2 et de BCL6, profil immunohistochimiqueactivated B cell[ABC])[4].
Plusieurs essais de phase III ont tenté d'améliorer la survie de ces patients : – soit en associant au R-CHOP un traitement expérimental : lénalidomide dans l'essai ROBUST[5], bortézomib dans l'essai de Leonardet al.[6], vénétoclax dans l'essai CAVALLI[7], ibrutinib dans l'essai PHOENIX[8],
– soit en proposant une maintenance apres R-CHOP : enzastaurine dans l'essai PRELUDE [9], évérolimus dans l'essai PILLAR 2 [10], lénalidomide dans l'essai REMARC[11], rituximab dans l'essai NHL13[12].
Aucune de ces stratégies n'a entraîné d'amélioration de la survie globale ; seuls certains sous-types de lymphomes B agressifs pourraient bénéficier de ces traitements (lymphomes avec profil ABC ou expression de BCL2) mais au prix d'une toxicité plus élevée[8].
D'autres facteurs pronostiques peuvent toutefois modifier la survie sans progression et globale : la sarcopénie et les troubles de l'état nutritionnel (obésité, dénutrition).
Sarcopénie etlymphome
La sarcopénie est définie par une réduction de la masse musculaire squelettique et des performances physiques. Elle se traduit par une diminution de la force musculaire, de l'activité physique globale et de la marche, ainsi que par l'apparition de troubles de l'équilibre et de chutes. Elle est une des conséquences naturelles du vieillissement et contribue à la fragilité et à l'apparition de syndromes gériatriques, entraînant des surco^uts de santé (évalués à 18,4 milliards de dollars sur l'année 2001 auxEtats-Unis) [13].
L'incidence est élevée parmi les populations^agées vivant en institution ; elle peut atteindre pres de 40 % avec comme facteurs de risque identifiés le sexe féminin, la dénutrition et la sédentarité[13].
Les méthodes de diagnostic clinique et paraclinique ont été définies en 2010 par le European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP)[13].
Les causes sont souvent multiples (figure 1)[13]: – maladies chroniques (dont les cancers),
– maladies inflammatoires, – dysfonctions endocriniennes, – insulinorésistance,
– dénutrition, – sédentarité,
– certains traitements anticancéreux (chimiothérapies, radiothérapie, thérapies ciblées, corticoïdes) peuvent entraîner une fonte musculaire, des neuropathies et un tableau de déconditionnement musculaire et une fatigue chronique.
La sarcopénie se définit à partir de plusieurs parametres :
– la mesure de la masse musculaire squelettique par scanner avec comme reperes de mesure la surface musculaire au niveau de L3 ; elle se mesure en centimetres carrés par metre carré (figure 2)[14, 15]. Les seuils ont étéfixés à 55,8 cm2/m2 pour les hommes et 38,9 cm2/m2pour les femmes,
– des tests de force musculaire desfléchisseurs palmaires (test dehandgrip)[13],
Hématologie-vol.26n82,mars-avril2020
– et des tests de performances physiques : il s'agit d'une série de t^aches évaluant la vitesse de marche, l'équilibre et le temps de lever de chaise et de retour en position assise cinq fois de suite (short physical performance battery) (figure 3)[13].
On parlera de présarcopénie si seul le scanner identifie une diminution de la masse musculaire et de sarcopénie sévere quand les trois criteres diagnostiques sont diminués.
Trois études ont confirmé l'impact négatif de la sarcopénie chez des patients atteints d'un lymphome B diffus à grandes cellules traités en premiere ligne : l'étude de Lanicet al., publiée en 2014 avec 187 patients[15], celle de Goet al., en 2016[16], et celle de Xiaoet al., en 2016 également, avec 522 patients (tableau 1) [17].
Xiaoet al. observaient 47 % des patients présentant une sarcopénie, et ceux-ci se signalant par :
– plus d'hospitalisations pour neutropénie fébrile (28versus17 %), – une mortalité liée au traitement plus importante (11 versus5,8 %),
– une réduction de l'exposition à la chimiothérapie (traitement non complété dans 40 % des casversus30 %).
FIGURE2
Coupes transversales de scanner en regard de L3 chez deux patients atteints d'une tumeur solide métastatique avec index de masse corporelle identique. En bleu : masse musculaire, à gauche : patient
FIGURE1
Défaut d’activité physique
Troubles endocriniens (traitement par corticoïdes,
dysthyroïdie, insulino- résistance)
Dénutrition/malnutrition/
inflammation (anorexie, malabsorption, néoplasies,
maladies auto-immunes) SARCOPÉNIE
Maladies neuro- dégénératives
Les causes de la sarcopénie (d'après Cruz-Jentoftet al.[13]).
Sarcopénie et LBGDC : intérêt pronostique
La sarcopénie était associée à un^age de plus de 60 ans et un score de comorbidités plus élevé.
Les deux autres études ont montré un impact négatif en survie sans progression (SSP) et en survie globale (SG) (figure 4).
Troubles nutritionnelset lymphome
Les troubles nutritionnels sont définis par le surpoids, l'obésité et la dénutrition et peuvent avoir un impact sur la tolérance des traitements et la survie.
FIGURE3
Short Physical Performance Battery (SPPB) 1. Test d’équilibre
Debout pieds joints Pendant 10 secondes
Debout pieds en semi-tandem Pendant 10 secondes
Debout pieds en tandem Pendant 10 secondes
10 s (+1 pt)
10 s (+1 pt)
10 s (+2 pt) 3 - 9,99 s (+1 pt)
< 3 s (+0 pt)
< 10 s (+0 pt)
< 10 s (+0 pt)
Aller au test de vitesse de marche
Aller au test de vitesse de marche
2. Test de vitesse de marche
Mesure le temps requis pour marcher 4 mètres à un rythme normal (utiliser le
meilleur des 2 tests).
< 4,82 s 4 pt 4,82 – 6,20 s 3 pt 6,21 – 8,70 s 2 pt
> 8,70 s 1 pt Incapable 0 pt
3. Test de lever de chaise Pré-test :
Le patient croise les doigts et essaie de se lever une fois de la chaise
5 levers de chaise.
Mesurer le temps requis pour réaliser 5 levers de chaise aussi vite que possible
bras croisés
Résultats :
Incapable Stop (0 pt)
< 11,19 s
Score entre 0 et 6 : faibles performances Score entre 7 et 9 : performances intermédiaires Score entre 10 et 12 : hautes performances
4 pt 11,20 – 13,69 s 3 pt 13,70 – 16,69 s 2 pt
> 16,70 s 1 pt
> 60 s ou Incapable 0 pt
Points : Test 1 _____ pt
Test 2 _____ pt
Test 3:_____ pt
Points :
_____ pt
Points :
_____ pt
Total points :
_____ pt
Fiche de notation du test deshort physical performance battery.
Score entre 0 et 6 : faibles performances
Hématologie-vol.26n82,mars-avril2020
Le surpoids et l'obésité sont définis par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) comme une accumulation anormale ou excessive de graisse corporelle[18]. Ils sont détectés par le calcul de l'indice de masse corporelle (IMC) selon la formule suivante :
IMC : Poids=taille2 ðpoids exprim´e en kilogrammes; taille en m`etresÞ Le surpoids est défini par un IMC25 kg/m2, l'obésité par un IMCà 30 kg/m2. Plusieurs études ont été publiées, avec des résultats contradictoires : un IMC élevé au diagnostic (25 kg/m2) aurait un effet protecteur dans certaines études, indépendamment des autres facteurs pronostiques, défavorable dans d'autres, et serait sans impact selon certains auteurs[19].
Plusieurs études ont montré que le surpoids et le sexe masculin étaient associés à une élimination plus rapide du rituximab (diminution de l'exposition), et avaient une corrélation avec une réduction de l'efficacité des traitements[20].
FIGURE4
100 100
80
60
40
20
0 80
60
40
20
0
0 10 20 30 40
Mois Mois
Survie globale (%) Survie sans progression (%)
50 60 70 0 10 20 30 40 50 60 70
Pas de sarcopénie (37) Sarcopénie (45) P = 0,000207
Pas de sarcopénie (37) Sarcopénie (45) P = 0,000755
A B
Courbes de survie selon la sarcopénie (d'après Lanicet al.[15]).
Tableau 1
Données et résultats des études de Lanicet al. [15] et de Gaoet al. [16].
N Sarcopénie Suivi Age médian^ SSP SG
Goet al. 82 54 % 2 ans 66*/60 ans 13 mois*vs
33 mois
46 %*vs 84 % Lanicet al. 187 32 % 5 ans 80*/76 ans 35 %*vs 66 % 37 %*vs
68 %
*Patients sarcopéniques.
Sarcopénie et LBGDC : intérêt pronostique
La dénutrition protéinoénergétique est définie comme un apport protéinoénergé- tique insuffisant par rapport aux besoins de l'organisme entraînant des pertes tissulaires musculaires et ayant des conséquences fonctionnelles[21].
L'état nutritionnel est évalué par l'IMC, la perte de poids (en pourcentage) sur six mois, et le score de dépistage MNA (pourmini nutritionnal assessment).
Une évaluation des apports alimentaires (ingesta) par une échelle visuelle (EVA) permet d'estimer rapidement le risque de dénutrition (figure 5)[22].
La dénutrition est souvent corrélée à un taux d'albuminémie <35 g/L et de préalbumine110 mg/L.
La dénutrition est définie, selon la Haute Autorité de santé, par les criteres donnés dans letableau 2.
Une hypoalbuminémie <35 g/L apparaît comme un facteur pronostique indépendant défavorable de la survie globale ; elle est en outre reliée à l'agressivité du lymphome et à l'état de dénutrition. Un score MNA <17 est prédictif d'une mortalité précoce (premiere année) pour les patients traités en premiere ligne pour un cancer[23].
Prise encharge de la sarcopénie et des troubles de la nutrition
Plusieurs axes de traitement ont été évalués : des traitements médicamenteux, l'apport de compléments alimentaires et la pratique d'une activité physique.
Traitements médicamenteux Plusieurs molécules ont été évaluées :
– dérivés d'hormones : l'hormone de croissance et la testostérone ont été évaluées dans la prise en charge de la sarcopénie. L'hormone de croissance n'améliore pas la force musculaire malgré une amélioration globale de l'état général ; la testostérone
Tableau 2
Criteres de dénutrition et de dénutrition sévere selon la Haute Autorité de santé.
Dénutrition Dénutrition sévere
Perte de poids : 5 % en 1 mois ou
10 % en 6 mois
Perte de poids : 10 % en 1 mois ou
15 % en 6 mois
IMC<21 kg/m2 IMC<18 kg/m2
Albuminémie<35 g/L Albuminémie<30 g/L
MNA global<17
FIGURE5
0 10
5
Je ne manage plus
du tout Je mange comme
d’habitude Je mange la moitié
Echelle visuelle d'évaluation du risque de dénutrition (d'après de Guerdoux-Ninoet al.[22]).
Hématologie-vol.26n82,mars-avril2020
augmente les performances physiques mais au prix d'une toxicité cardiovasculaire limitante[24],
– inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) : ils sont classiquement prescrits pour la prise en charge de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque. Une étude a été réalisée chez 641 patientes traitées pour une hypertension artérielle (64 sous IEC) : les tests de force musculaire étaient significativement meilleurs dans le groupe avec inhibiteurs que dans les autres groupes[25],
– vitamine D : une carence en cette vitamine est corrélée au risque de sarcopénie et de mortalité. Sa correction est reliée à une augmentation de la force musculaire et des performances physiques[26].
Alimentation
Les performances physiques dépendent du régime alimentaire en quantité et qualité.
Tableau 3
Effets supposés de l'exercice physique sur la tumeur (d'apres Ashcraftet al. [28]).
En prévention En progression En situation métasta-
tique
Mécanismes intratumoral
Réponse immunitaire: altération de l'infiltration et de l'activité des cellules phagocytaires, selon l'intensité de l'exercice, diminution de l'interleukine 6.
Métabolisme : altère le métabolisme du glucose et de la glutamine
Physiologie de la tumeur : augmente la densité moyenne et la maturité des vaisseaux, augmente le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, l'apoptose des cellules tumorales et diminue la prolifération des cellules tumorales.
Physiologie de la tumeur : augmente les protéine kinases activées par l'AMP, la perfusion vasculaire, les niveaux de Hif-1 et de 8-OHdg ; diminue la progression du cycle cellu- laire et l'expression de MCT1 et CD147.
Cascade de signaux : Augmente les protéines Bax, APAF-1, IkB et les gènes Bcl-2 et XIAP. Diminue le ratio pERK:ERK.
Réponse immunitaire : augmente les lymphocytes, diminue les macropha- ges et les neutrophiles
Cascade de signaux : Diminue le facteur p53, la protéines Bax, le gène Baket clive la caspase-3.
Expression de gènes : diminue l'expression des gènes prométastatiques.
Mécanismes systémiques
Réponse immunitaire : diminue la pro- duction de H2O2des macrophages, augmente la phagocytose des macro- phages et la prolifération des lympho- cytes, diminue l'IL-6 et l'haptoglobine-1.
Métabolisme : augmente les phospha- tases alcalines, diminue les gamma-GT, les prolactines sériques, les triglycérides du foie, la sécrétion des lipoprotéines de très basse densité, les apolipopro- teines-B et protéines de transfert microsomal ; altération du métabolisme des acides gras.
Environnement redox : diminue l'oxyda- tion des protéines dans le foie.
Physiologie de la tumeur : augmente le ratio insuline:glucagon, l'IGFBP-3, l'adiponectine, et les protéines SAA.
Cascade de signaux : augmente les voies des kinases MEK/MAPK, diminue le facteur de croissance de l'endothé- lium vasculaire.
Réponse immunitaire : diminution des Interleukines-6, des facteurs de nécrose tumorale-a; augmente les interférons gamme des lymphocytes, les IL-2, IL-12, TNF-a, et le phéno- type des lymphocytes TH-1.
Réponse immunitaire : augmente les lymphocy- tes NK spléniques et aug- mente l'activité des cellules tueuses activées par les lymphokines
AMP : adénosine monophosphate ; Hif-1 : protéine des facteurs induits par l'hypoxie ; 8-OHdg : 8-hydroxydésoxyguanosine ; MCT-1 : monocarboxylate transporteur ; CD147 : recepteur Basigin ; pERK : phosphate-Récepteur kinase de type extensine riche en proline ; H2O2: peroxyde d'hydrogene ; IL-6 : interleukine-6 ; IGFBP-3 : protéine 3 de liaison au facteur de croissance analogue à l'insuline ; SAA : protéine sérum amyloïde A ; MEK/MAPK : protéines kinases activées par le mitogene ; TNF-a: facteur de nécrose tumorale ; NK : cellules tueuses naturelles.
Sarcopénie et LBGDC : intérêt pronostique
Les apports quantitatifs se réduisent spontanément de 25 % entre 40 et 70 ans.
Il existe un lien direct entre la quantité de protéines absorbées et la masse musculaire. Les recommandations conseillent un apport de 0,8 g/kg/j de protéines.
Une méta-analyse publiée en 2009 n'a cependant pas observé de lien entre une supplémentation protidique et une augmentation de la masse musculaire[27].
Activité physique
La pratique d'une activité physique permettrait (tableau 3)[28]:
– d'augmenter l'oxygénation des tissus, dont la tumeur, la rendant plus sensible aux traitements spécifiques (chimiothérapie, radiothérapie),
– d'avoir une action sur les cytokines de l'inflammation (interleukines 6 et 1, facteur de nécrose tumorale) et antioxydante (radicaux libres produits par le cancer et le vieillissement),
– de réduire la résistance à l'insuline, – d'avoir un effet immunomodulateur.
Activité physique et cancer
Pophaliet al. ont publié, en 2018, les résultats d'une analyse prospective évaluant l'impact d'une activité physique chez 3 060 patients atteints de lymphome : un questionnaire sur le type, la durée et l'intensité de leur activité physique à domicile leur était soumis tous les six mois pendant trois ans à compter du diagnostic de leur hémopathie. La pratique d'une activité physique d'intensité moyenne à élevée et d'au moins 150 min par semaine améliore significativement la survie sans événement et la survie globale, si cette activitée est pratiquée avant, pendant et apres les traitements[29].
Boyleet al. ont évalué l'impact de l'activité physique dans l'année qui précede le diagnostic de lymphome B diffus à grandes cellules de 238 patients ^agés en médiane de 59 ans [30]. L'activité physique était évalué par questionnaire et rendue en MET (pourmetabolic equivalent of task) par semaine (moyenne). Le risque de déces est réduit de 41 % dans le groupe dont l'activité est la plus importante par rapport au groupe dont l'activité est la plus faible ; un IMC élevé n'impacte pas la survie.
Courneya et al. ont publié en 2014 les résultats d'une phase III (HELP study) évaluant l'impact d'un programme d'activité physique adaptée de 12 semaines, par comparaison avec une absence de programme, chez 122 patients atteints de lymphome. Aucune différence en survie sans progression n'a été mise en évidence entre les deux groupes ; des biais ont cependant limité l'interprétation des résultats (cross-overs autorisés, variabilité des traitements rec¸us [chimio- thérapieversusabstention] et du type de lymphome [indolentsversusagressifs]) [31].
Conclusion
L'incidence de la sarcopénie et sa valeur pronostique dans les hémopathies restent à confirmer dans des études prospectives.
Sa prise en charge par l'association d'activité physique et de nutrition reste également à évaluer.
Des études prospectives semblent indispensables afin d'évaluer la pertinence de cette prise en charge pour les patients les plus à risque de rechute. Une étude franc¸aise de phase II va évaluer l'impact d'un programme d'activité physique adaptée au cours d'une autogreffe (NCT04320420).
Hématologie-vol.26n82,mars-avril2020
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