Inhibiteurs du SGLT2 et fonction rénale

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TRADUCTION ET ADAPTATION DE L’ÉDITION FRANÇAISE : D^r Pierre-Alain Plan, Grandson.

Egalement dans ce numéro :

Onzetra Xsail – Poudre nasale de sumatriptan ... p. 106

Implants de buprénorphine pour traiter la dépendance aux opioïdes ... p. 107 Brivaracétam pour traiter l’épilepsie ... p. 109

Vol. 38 N^o 17 (ML USA N^o 1499) 12 août 2016

Inhibiteurs du SGLT2 et fonction rénale

Alors que la FDA des Etats-Unis a annoncé qu’elle renforçait les avertissements existants au sujet du risque de lésion rénale aiguë chez les patients présentant un diabète de type 2 traités par la canagliflozine (Invokana – CH, B ; non commercialisé – F) et la dapagliflozine (Forxiga – CH ; non commercialisé – F, B), des inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2),¹ une étude vient d’être publiée, montrant que l’empagliflozine (Jardiance – CH, B ; non commercialisé – F), le troisième inhibiteur du SGLT2, ralentissait la progression de la dysfonction rénale chez les patients atteints d’un diabète de type 2.²

INHIBITION DU SGLT2 – Les SGLT2 sont des protéines membra- naires, exprimées principalement au niveau des reins, qui trans- portent le glucose filtré par les tubules proximaux vers les cellules épithéliales des tubules. Les inhibiteurs du SGLT2 diminuent la réab- sorption rénale du glucose et du sodium, augmentant ainsi l’excré- tion urinaire du glucose, ce qui diminue la glycémie et abaisse modestement l’HbA1c. Ces médicaments augmentent aussi l’excré- tion urinaire de sodium, provoquent une perte pondérale et abaissent la tension artérielle.

EFFETS INDÉSIRABLES – Les inhibiteurs du SGLT2 peuvent pro- voquer des mycoses génitales, une augmentation du cholestérol LDL et une acidocétose,^3,4 et la FDA a récemment modifié la mono- graphie de la canagliflozine pour avertir d’un risque augmenté de fractures.⁵ Des avertissements au sujet d’augmentations de la créa- tininémie et de diminutions du TFGe ont été inclus dans les mono- graphies des trois inhibiteurs du SGLT2 depuis leur homologation initiale ; les patients âgés avec une hypovolémie ou une dysfonction rénale préexistante présentent un risque augmenté.

ATTEINTE RÉNALE AIGUË – Les inhibiteurs du SGLT2 ont des effets diurétiques et les médicaments possédant de tels effets peuvent augmenter le risque d’atteinte rénale aiguë. De mars 2013 à octobre 2015, 101 cas d’atteintes rénales aiguës chez des patients recevant la canagliflozine (73 patients) ou la dapagliflozine (28 patients) ont été rapportés à la FDA. La plupart des patients ont dû être hospitalisés et quelques-uns ont été dialysés. Dans plus de la moitié des cas, l’atteinte rénale aiguë est survenue au cours du mois sui- vant le début du traitement. Parmi les 101 patients, 51 ont rapporté l’utilisation concomitante d’un IECA, 26 celle d’un diurétique et 6 celle d’un AINS. Quelques patients avaient des antécédents de maladie rénale chronique ou étaient déshydratés ou hypotendus au moment de la survenue de l’atteinte rénale. Dans la plupart des cas, la fonction rénale s’est améliorée après l’arrêt du médicament.

EMPAGLIFLOZINE – L’étude EMPA-REG OUTCOME, qui a montré que l’empagliflozine réduisait le risque d’effets indésirables cardiovasculaires majeurs chez les patients avec un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée,⁶ a aussi évalué les effets à long terme du médicament sur la fonction rénale, un composant prédéfini des issues microvasculaires secondaires de l’étude. Sur un suivi médian de 3,1 années, de nouvelles néphropathies ou l’ag- gravation de néphropathies existantes ont été observées chez 525 des 4124 patients (12,7 %) du groupe empagliflozine, comparées à 388 sur 2061 patients (18,8 %) dans le groupe placebo, une diffé- rence statistiquement significative. Les patients randomisés pour recevoir l’empagliflozine étaient également moins susceptibles de progresser vers une macroalbuminurie (11,2 vs 16,2 % pour le placebo), un doublement de la créatininémie (1,5 vs 2,6 %) ou l’initia- tion d’un traitement de remplacement rénal (0,3 vs 0,6 %). Le mécanisme exact de ces effets protecteurs n’est pas connu, mais l’amélioration du contrôle de la glycémie, la diminution de la pres- sion glomérulaire et la réduction de la rigidité artérielle pourraient jouer une rôle.²

CONCLUSION – L’utilisation de l’empagliflozine, un inhibiteur des cotransporteurs sodium-glucose de type 2 (SGLT2), a montré qu’elle ralentissait la progression de l’atteinte rénale chez les patients avec un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée. On ne sait pas si les deux autres inhibiteurs du SGLT2 (canagliflozine et dapagliflozine) ont des effets cardiovasculaires et rénaux béné- fiques. Ces trois médicaments peuvent augmenter la créatininémie et abaisser le TFGe, en particulier chez les patients âgés présentant une hypovolémie et d’autres facteurs de risque.

Recommandations de la FDA pour réduire le risque d’atteinte rénale aiguë avec les inhibiteurs du SGLT2

• Avant de commencer le traitement, rechercher les facteurs susceptibles de prédisposer les patients à une atteinte rénale aiguë, comme une hypovolémie, une insuffisance rénale chronique, une insuffisance cardiaque congestive et la prise concomitante de médicaments (diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [IECA], antagonistes des récepteurs de l’angiotensine [ARA], anti- inflammatoires non stéroïdiens [AINS]).

• Evaluer la fonction rénale avant de commencer le traitement et pério- diquement ensuite ; les ajustements doivent se baser sur le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe).

• Si une atteinte rénale aiguë survient, stopper rapidement l’inhibiteur du SGLT2 et instaurer un traitement.

• Envisager une interruption temporaire de l’inhibiteur du SGLT2 en cas d’apport oral diminué (maladie aiguë ou jeûne) ou de pertes liqui- diennes (maladie gastro-intestinale ou exposition à une température excessive).

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Références

1. FDA. FDA Drug Safety Communication (6/14/2016): FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) and dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR). Accessible à: www.fda.gov/Drugs/

DrugSafety/ucm505860.htm. Consulté le 7 juillet 2016.

2. Wanner C, et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016 June 14 (epub).

3. En bref – Acidocétose avec les inhibiteurs du SGLT2. Med Lett Drugs Ther, édition française 2015;37:107.

4. Peters AL, et al. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a potential complication of treatment with sodium-glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care 2015;38:1687.

5. Inhibiteurs du SGLT2: nouveaux rapports. Med Lett Drugs Ther, édition française 2015;37:153.

6. Zinman B, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117.

Posologie et coût des inhibiteurs du SGLT2

Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie adulte

habituelle France

€

Coût ¹ Suisse

CHF (€) Belgique

€ Canagliflozine²

Invokana – CH, B ; non commercialisé – F Comprimés pelliculés à 100 et 300 mg 100-300 mg 1 ×/jour ³ – 76.00

(70.10) 60.81 Dapagliflozine⁴

Forxiga – CH ; non commercialisé – F, B Comprimés pelliculés à 5 et 10 mg 5-10 mg 1 ×/jour ⁵ – 81.85

(74.42) –

Empagliflozine⁶

Jardiance – CH, B ; non commercialisé – F Comprimés pelliculés à 10 mg 10 mg 1 ×/jour ⁷ – 76.20

(69.27) 49.25 Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.

1. Prix pour 30 jours de traitement à la posologie d’instauration de traitement recommandée. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.

2. En Suisse et en Belgique, il existe une spécialité composée, le Vokanamet (canagliflozine/metformine).

3. Un ajustement de la posologie de la canagliflozine et un contrôle plus fréquent de la fonction rénale sont recommandés chez les patients ayant un TFGe

< 60 ml/min/1,73 m². La posologie est limitée à 100 mg 1 ×/jour chez les patients avec un TFGe entre 45 et < 60 ml/min/1,73 m². L’utilisation n’est pas recom- mandée quand le TFGe est <45 ml/min/1,73 m² de manière persistante, et elle est contre-indiquée chez les patients avec un TFGe <30 ml/min/1,73 m². 4. En Suisse, il existe une spécialité composée, le Xigduo XR (dapagliflozine/metformine).

5. Un traitement ne doit pas être commencé chez des patients avec un TFGe < 60 ml/min/1,73 m². L’utilisation n’est pas recommandée chez les patients avec un TFGe entre 30 et < 60 ml/min/1,73 m² de manière persistante, et elle est contre-indiqué chez les patients avec un TFGe < 30 ml/min/1,73 m².

6. En Suisse et en Belgique, il existe une forme combinée empagliflozine/metformine (Jardiance Met – CH ; Synjardi – B).

7. Un traitement ne doit pas être commencée chez des patients avec un TFGe <45 ml/min/1,73 m². Le traitement doit être stoppé si le TFGe est < 45 ml/min/1,73 m² de manière persistante.

Onzetra Xsail –

Poudre nasale de sumatriptan

La FDA des Etats-Unis a approuvé l’Onzetra Xsail (USA ; non com- mercialisé dans cette forme galénique – F, CH, B), une formulation de sumatriptan en poudre nasale, pour le traitement aigu de la migraine chez l’adulte. Des formulations de sumatriptan (Imigrane – F ; Imigran – CH ; Imitrex – B) et de zolmitriptan (Zomig – CH, B ; non commercialisé dans cette forme galénique – F) en spray nasal sont disponibles depuis de nombreuses années.

FORMULATIONS DE SUMATRIPTAN – Le sumatriptan admi- nistré par voie sous-cutanée soulage plus rapidement (en 10 minutes environ) et plus efficacement la douleur que les autres formulations de triptans, mais il provoque davantage d’effets indésirables.^1,2 Avec le sumatriptan oral, le soulagement de la douleur commence 45 à 60 minutes après la prise, mais les patients migraineux présentant des nausées et des vomissements ou une gastroparésie peuvent ne pas être capables de prendre ou d’absorber un triptan per os.³ Les

formulations de sumatriptan en spray nasal ont un début d’action plus rapide que les comprimés oraux, mais leur efficacité dépend aussi de l’absorption gastro-intestinale (de la portion significative de la dose qui est avalée), et elles peuvent avoir un goût déplaisant. Le nouveau dispositif activé par la respiration utilisé avec la poudre nasale de sumatriptan est conçu pour augmenter l’absorption nasale et diminuer la quantité de médicament avalé.

PHARMACOCINÉTIQUE – Une étude croisée à doses uniques chez 20 volontaires sains a comparé 22 mg de poudre nasale, 20 mg de spray nasal, des comprimés oraux à 100 mg et des injections SC de 6 mg de sumatriptan. Comparativement au spray nasal, la poudre nasale a produit une augmentation plus rapide des concentrations plasmatiques de sumatriptan et un pic de concentration sérique (Cmax) supérieur de 27 %. La Cmax et l’exposition systémique (ASC) avec la poudre nasale ont été significativement plus basses que celles mesurées avec les comprimés oraux ou les injections SC.⁴ ESSAIS CLINIQUES – L’homologation de la poudre nasale de su- matriptan par la FDA était basée sur les résultats d’une étude rando- misée en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur 212 patients traités pour un épisode aigu unique de migraine. Un soulagement de la douleur 30 minutes après la dose a été rapporté significativement plus souvent par les patients qui avaient reçu le sumatriptan (42 vs 27 % avec le placebo). La durée médiane pour ob- tenir un soulagement significatif de la douleur a été de 48 minutes dans le groupe sumatriptan vs >120 minutes avec le placebo. Signi- ficativement plus de patients ont atteint le critère de jugement pri- maire (passage d’une douleur d’intensité modérée à sévère à une douleur légère ou à une absence de douleur après 2 heures) avec la poudre nasale de sumatriptan en comparaison du placebo (68 vs 45 %).⁵

Dans une étude randomisée croisée en double aveugle, 185 patients ont été traités lors de multiples crises migraineuses avec la poudre nasale de sumatriptan ou des comprimés oraux à 100 mg. Les taux de soulagement et de disparition de la douleur étaient significativement supérieurs avec la poudre nasale en comparaison des com- primés oraux de 15 à 90 minutes après la dose, mais ils étaient similaires pour les deux groupes entre 2 et 48 heures.⁶

Pharmacologie

Voie d’administration Intranasale

Cmax 21 ng/ml (dose de 22 mg)

Tmax 45 minutes (intervalle : 10 minutes – 2 heures) Biodisponibilité 19 % (par rapport à une injection SC) Métabolisme Monoamine oxydase (MAO),

majoritairement isoenzyme A

Demi-vie 3 heures

Elimination (spray nasal) Urine (42 % sous forme d’acide indole acétique, le métabolite majeur ; 3 % sous forme inchangée)