Thesis
Reference
Présentation clinique et pronostic de la maladie du sommeil chez des enfants d'âge préscolaire au Sud-Soudan
EPERON, Gilles
Abstract
Il existe peu de données concernant la maladie du sommeil due à T.b.gambiense chez les enfants. Nous comparons les caractéristiques démographiques, cliniques et thérapeutiques d'enfants d'âge préscolaire (< 6ans) avec des patients plus âgés. Les enfants d'âge préscolaires représentent 6.1% (119) des 1958 patients traités de juin 2000 à décembre 2002 à Kiri (Sud-Soudan). Concernant les problèmes neurologiques, seuls les troubles de la marche ou du langage sont plus rapportés au stade méningo-encéphalitique. Le traitement par pentamidine (stade hémo-lymphatique) est sûr et efficace. A contrario, la mortalité du melarsoprol est estimée à 4.9% et 46% des traitements sont interrompus dans ce groupe d'âge. L'encéphalopathie arsénicale est moins fréquente mais plus sévère. En conclusion, la reconnaissance des stades de la maladie par des tests de laboratoire adaptés est essentielle au vu de la présentation clinique peu discriminative et de la haute toxicité du melarsoprol.
EPERON, Gilles. Présentation clinique et pronostic de la maladie du sommeil chez des enfants d'âge préscolaire au Sud-Soudan. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2008, no.
Méd. 10542
URN : urn:nbn:ch:unige-5981
DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:598
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:598
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UNIVERSITE DE GENEVE FACULTE DE MEDECINE
Section de médecine clinique
Département de santé et médecine communautaire
Unité de médecine des voyages et migrations
Thèse préparée sous la direction du Professeur Louis LOUTAN
"Présentation clinique et pronostic de la maladie du sommeil chez des enfants d’âge préscolaire au
Sud-Soudan"
Thèse
présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine par
Gilles EPERON de
Genève et Pizy (VD) Thèse n°10542
Genève
2008
2 RESUME
Il existe peu de données concernant la maladie du sommeil due à T.b.gambiense chez les enfants.
Nous comparons les caractéristiques démographiques, cliniques et thérapeutiques d’enfants d’âge préscolaire (< 6ans) avec des patients plus âgés. Les enfants d’âge préscolaires représentent 6.1%
(119) des 1958 patients traités de juin 2000 à décembre 2002 à Kiri (Sud-Soudan). Concernant les problèmes neurologiques, seuls les troubles de la marche ou du langage sont plus rapportés au stade méningo-encéphalitique. Le traitement par pentamidine (stade hémo-lymphatique) est sûr et efficace. A contrario, la mortalité du melarsoprol est estimée à 4.9% et 46% des traitements sont interrompus dans ce groupe d’âge. L’encéphalopathie arsénicale est moins fréquente mais plus sévère. En conclusion, la reconnaissance des stades de la maladie par des tests de laboratoire adaptés est essentielle au vu de la présentation clinique peu discriminative et de la haute toxicité du melarsoprol.
3 INTRODUCTION
La maladie du sommeil, ou trypanosomiase humaine africaine (THA), due à Trypanosoma brucei gambiense est devenue ces 20 dernières années un problème majeur de santé publique dans plusieurs pays d’Afrique centrale, tels que l’Angola, le Soudan, le Congo, la RDC (République Démocratique du Congo) et l’Ouganda (Moore and Richer, 2001; Pepin and Meda, 2001). Grâce à des activités de contrôle accru mises en place récemment, la courbe épidémiologique s’est inversée dans la plupart des pays touchés (Abel et al., 2004; Lutumba et al., 2005; WHO, 2006), à savoir une diminution de l’incidence.
Il existe très peu de données publiées sur les enfants d’âge préscolaire (moins de 6 ans) atteints de la THA (Pepin and Meda, 2001; Snow et al., 1991; Triolo et al., 1985) L’incidence semble plus basse que chez les adultes. La présentation clinique va de l’absence de symptômes à des troubles neuro-psychiatriques sévères (Cramet, 1982; Debroise et al., 1968; Kazumba et al., 1993; Koko et al., 1997; Le Bras et al., 1977; Ngandu-Kabeya, 1976; Triolo et al.,
1985).Typiquement, un premier stade (hémo-lymphatique) court ainsi qu’un chevauchement des signes cliniques entre le premier et deuxième (méningo-encéphalitique) stade est décrit (Le Bras et al., 1977; Triolo et al., 1985) chez l’enfant.
Une injection intramusculaire de pentamidine est largement utilisée comme traitement des premiers stades de la THA. Ce traitement est décrit comme sûr et efficace quelque soit l’âge du patient. Il faut relever, cependant, que la plupart des études chez des enfants ont été effectuées en cas d’infections par Pneumocytis carinii (Hughes et al., 1978; Hughes et al., 1973; Walzer et al., 1974). Les deux seules options thérapeutiques dans le cadre d’une infection de T.b.gambiense au deuxième stade sont le mélarsoprol ou l’eflornithine. Le mélarsoprol est un dérivé à base
d’arsenic ; il est associé à l’encéphalopathie arsénicale (EA) chez 5 à 10% des patients traités.
Cette affection a un taux de mortalité de près de 50% (Pepin and Milord, 1994). Le traitement par eflornithine est plus sûr (Chappuis et al., 2005; Balasegaram et al., 2006), mais son coût
important et son administration parentérale limitent sa large utilisation dans le traitement de la THA.
Compte tenu du peu d’études s’intéressant à la population pédiatrique atteinte de THA et à leur tolérance au traitement, nous avons effectué une analyse rétrospective des données d’un
programme de contrôle de la maladie du sommeil dirigé par Médecins sans Frontières (MSF) au Sud Soudan (comté de Kajo-Keji). Nous décrivons ici les caractéristiques démographiques, cliniques, diagnostiques et thérapeutiques d’enfants d’âge préscolaire atteints de THA en comparaison avec des patients plus âgés.
PATIENTS ET METHODES
Le comté de Kajo-Keji est situé dans la province soudanaise de l’Equatoria Occidentale et borde le nord-ouest de l’Ouganda. La population est estimée à 95'000 personnes (recensement 2001).
Les enfants d’âge préscolaire (< 6 ans) représentent environs 17% de cette population. De juin 2000 à décembre 2002, un total de 1958 patients avec THA a été traité au Kiri Sleeping Sickness Treatment Centre géré par MSF. Parmi ces patients, 850 (43%) ont été diagnostiqués stade 1 et 1108 (57%) stade 2. Le diagnostic et la stratification des stades étaient basés sur un algorithme utilisant le CATT ou Card Agglutination Trypanosoma Test (Magnus et al., 1978) et la recherche
4 d’adénopathies cervicales. Les données démographiques et cliniques ont été collectées de routine pour chaque patient sur des formulaires distincts entre les premiers et deuxièmes stades.
Les patients au premier stade ont été traités par une injection intramusculaire de pentamidine isethionate 4mg/kg par jour pendant 7 jours. Pour les patients en second stade, un traitement par mélarsoprol 2.2mg/kg par jour en infusion lente pendant 10 jours a été prescrit (Schmid et al., 2005), associé à 1mg/kg de prednisolone orale. Les récidives ont été traitées par eflornithine 400mg/kg/jour (et 600mg/kg/j si ≤ 12 ans) en 4 doses pendant 7 jours.
La survenue d’effets indésirables a été évaluée chaque jour lors de la visite médicale et notée de 0 (aucun) à 2 (nécessitant l’arrêt du traitement). Un grade a été établi pour l’encéphalopathie
arsenicale (EA) : 1(réaction psychotique), 2 (crises convulsives répétées ou prolongées, ou détérioration rapide de l’état de conscience), 3 (toute EA fatale sans autres causes évidentes). Les
« réactions au mélarsoprol », considérées comme des signes précurseurs à l’EA, ont été
diagnostiquées en cas de céphalées soudaines résistantes au paracétamol, d’état fébrile aigu sans lien avec une malaria, d’injections sclérales, de trouble de l’équilibre ou tremblements nouveaux.
En cas d’EA ou de signes précurseurs, le traitement a été suspendu et un traitement à haute dose intraveineuse de dexaméthasone a été prescrit. En cas de récidives d’effets secondaires de ce type, l’eflornithine a été utilisée pour compléter le traitement.
Chaque patient a été revu à 6, 12 et 24 mois après la fin du traitement pour une recherche de trypanosomes dans le sang et le LCR, de même qu’un compte des leucocytes dans le LCR. Un traitement curatif a été défini en cas d’absence de rechute à la visite de 24 mois (de 18-30 mois).
Les échecs de traitement ont été définis lors d’une rechute ou d’un décès (sans autres causes évidentes) durant le suivi.
Les données démographiques, diagnostiques et thérapeutiques ont été entrées par le clinicien dans un logiciel basé sur Microsoft Access appartenenant à MSF (YoTryp). La présentation clinique n’étant pas enregistrée dans YoTryp, ces données ont été entrées séparément dans un fichier Excel par le doctorant. L’analyse statistique a été effectuée avec SPSS 11.0 pour Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). L’analyse s’est concentrée essentiellement sur une comparaison par groupe d’âge (< 6 ans, 6-15ans et > 15ans) des principales variables par test de chi-carré ou test de Fischer, ou par le Student’s t-test pour les variables numériques.
RESULTATS
Sur un total de 1958 patients souffrant de THA, 119 (6.1%) enfants d’âge préscolaire et 475 (24.2%) enfants entre 6 et 15 ans ont été traités. Les seconds stades ont été diagnostiqués en majorité (92.7%) par la présence de trypanosomes ganglionnaires ou sanguins, associée à un compte des leucocytes dans le LCR supérieurs à 5/mm3. Cinquante-six (47%) enfants d’âge préscolaire sont diagnostiqués dans le premier stade et 63 (53%) dans le second. La proportion des stades 2 (64%) est significativement plus importante chez les enfants de moins de 2 ans (p=0.027). Chez les enfants d’âge préscolaire, seuls l’état fébrile au jour de l’admission et la malnutrition sont significativement plus fréquemment rencontrés chez les stades 2. Exceptés les troubles de la marche (p= 0.001) et du langage (non significatif : p = 0.07) aucun problème neurologique n’est plus fréquent chez les seconds stades. Les tremblements et les mouvements anormaux sont rares (1 patient). La prévalence des adénopathies cervicales est significativement plus faible chez les enfants (p= 0.001) ; particulièrement pour les moins de 2 ans (14% versus 48%, p < 0.001) quelque soit le stade.
5 54 enfants d’âge préscolaire et 766 patients plus âgés atteints du premier stade de la maladie ont été traités par pentamidine. Les analyses démontrent une incidence d’hypoglycémie
significativement plus faible chez les enfants en comparaison des adultes (18% versus 27%, p=
0.04). Aucun décès n’est à relever dans le groupe des enfants d’âge préscolaire pendant le traitement, de même qu’aucune rechute pendant le suivi.
Les effets secondaires et le pronostic du traitement par mélarsoprol ont été rapportés pour 1029 patients au deuxième stade, dont 61 enfants d’âge préscolaire. Le traitement a été mal toléré quelque soit l’âge des patients (48% d’interruption du traitement). La fièvre et les « réactions au mélarsoprol » sont significativement plus fréquentes chez les enfants (respectivement 46% et 41% versus 30%, p< 0.001), alors que les polyneuropathies (7% versus 13%, p= 0.008) sont plus rares. Chez les enfants d’âge préscolaire, les céphalées et les tremblements sont moins rapportés.
Par contre, les réactions cutanées ainsi que la présence d’ictère secondaire sont significativement plus fréquentes, en particulier chez les enfants de moins de 2 ans où 8.7% (versus 0.8%, p=
0.021) ont développé un ictère et 32% (versus 5.6%, p< 0.001) un rash maculaire. Les enfants d’âge préscolaire ont tendance à avoir moins de risques de développer une EA (3%) en comparaison des enfants plus âgés (10%) et des adultes (13%), mais la mortalité causée par l’encéphalopathie arsénicale est significativement plus élevée (respectivement 100% versus 38%
et 24%, p= 0.03). Avec une mortalité hospitalière de 4.9% et un taux d’échec du traitement à 24 mois estimé à 8.2%, les enfants de moins de 6 ans ont un pronostic immédiat et final comparable aux patients plus âgés.
DISCUSSION
De par sa méthodologie (étude rétrospective sur dossier), nous devons relever les limites d’une telle étude. En effet, plusieurs données étaient manquantes ou incomplètes. Du fait d’un tournus important des équipes médicales, l’observation des signes cliniques comporte une part
d’aléatoires, partiellement réduite par l’utilisation systématique de formulaires prédéfinis de surveillance. Nous pouvons relever aussi la difficulté diagnostique du suivi effectué de manière clinique vu le manque de moyens complémentaires. Cependant, nous rapportons ici une des plus vastes études sur la THA par T.b.gambiense chez le jeune enfant, et la première sur sa tolérance au traitement de premier et de deuxième stade.
Les enfants préscolaires au stade méningo-encéphalitique ont une moyenne d’âge
significativement plus basse que ceux du premier stade. On retrouve de même une plus grande proportion de deuxième stade chez les très jeunes enfants (moins de 2 ans). Un diagnostic tardif est l’explication avancée par plusieurs auteurs (Kazumba et al., 1993; Le Bras et al., 1977; Triolo et al., 1985), lié à la présentation clinique difficile à différencier d’une autre maladie fébrile chez le très jeune enfant. Une transition du stade hémo-lymphatique au stade méningo-encéphalitique accélérée (Le Bras et al., 1977; Triolo et al., 1985), secondairement à une barrière hémato- céphalique immature perméable dans la première année de vie (Wenzel and Felgenhauer, 1976), pourrait être une explication. Comme certains très jeunes enfants présentent un compte
leucocytaire > 5/mm3 sans troubles neurologiques, un certain degré de surclassification peut être présent (Ammon and Richterich, 1970; Portnoy and Olson, 1985). La plupart des symptômes et signes sont retrouvés de manière équivalente chez les enfants d’âge préscolaire quelque soit leur stade. Les troubles du langage et de la marche sont les seuls signes neurologiques associés au deuxième stade. D’autres troubles neurologiques, précédemment associés au stade méningo- encéphalitique tels que trouble de la conscience, mouvements anormaux, tremor ou faiblesse musculaire (Boa et al., 1988; Cramet, 1982) sont rarement retrouvés dans notre étude. La
6 perturbation du sommeil n’était pas discriminatoire entre les stades comme précédemment décrit (Cramet, 1982; Ginoux et al., 1982; Le Bras et al., 1977). La courte durée du stade hémo-
lymphatique pourrait contribuer à ce chevauchement qui paraît plus évident chez l’enfant que chez l’adulte (Le Bras et al., 1977). Les adénopathies cervicales sont significativement moins retrouvées chez les enfants comme décrit par Blum et al. en 2006. Les adénopathies chez le jeune enfant sont typiquement décrites comme petites et donc facilement manquées pendant un examen de routine (Debroise et al., 1968). La faible sensibilité de la palpation ganglionnaire est un
argument fort pour utiliser un test de dépistage plus sensible tel que le CATT (Magnus et al., 1978).
Aucune récidive n’a été objectivée parmi les 54 enfants de moins de 6 ans traités avec la pentamidine. Contrairement à ce qui avait été suggéré en RDC (Pepin and Khonde, 1996), nos résultats ne recommandent pas l’augmentation des doses pédiatriques. Le traitement par pentamidine est sûr chez les enfants d’âge préscolaire, puisque nous n’avons objectivé aucun décès ou effet indésirable sérieux. Les hypoglycémies sont l’effet secondaire le plus fréquent avec une incidence plus faible chez les enfants que chez les adultes. Cependant, comme la plupart des épisodes hypoglycémiques ont été diagnostiqués cliniquement, une sous détection chez les enfants est probable.
Le traitement de mélarsoprol pendant 10 jours a démontré son efficacité dans le comté de Kajo- Keji, avec un taux de rechute bas, que ce soit chez les enfants d’âge préscolaire (1.6%), les enfants plus âgés (3.9%) ou les adultes (2.3%). La toxicité du mélarsoprol est particulièrement élevée avec 69% des enfants de moins de 6 ans souffrant d’un ou plusieurs effets secondaires.
Dans 2/3 des cas, ces effets ont été suffisamment sévères pour nécessiter l’interruption du traitement. L’encéphalopathie arsénicale (EA) semble moins fréquente chez les enfants d’âge préscolaire (3.3%) que chez les enfants plus âgés (10.4%) et les adultes (12.9% ; p = 0.07). La mortalité de l’EA est significativement plus élevée chez les enfants de moins de 6 ans, mais cette trouvaille doit être interprétée avec prudence puisque seulement deux enfants de notre cohorte ont développé une encéphalopathie. L’augmentation de l’incidence de la fièvre chez les enfants est causée soit par un effet direct du mélarsoprol différent dans ce groupe d’âge, soit par une incidence plus élevée d’infections concomitantes (p.ex. la malaria). Un ictère ainsi qu’un rash maculaire est plus fréquemment observé chez les enfants les plus jeunes. Cela peut s’expliquer soit par une plus haute toxicité directe du mélarsoprol, soit par une réaction immuno-allergique.
La difficulté à estimer une plainte subjective telle que céphalée ou polyneuropathie chez un enfant, explique le plus probablement la différence d’incidence trouvée. De manière intéressante, les tremblements ont été très rarement objectivés chez l’enfant d’âge préscolaire traité par
mélarsoprol. Cela pourrait être expliqué soit par une toxicité moindre du mélarsoprol, soit par des lésions causées par la THA moins importantes dans certaines zones spécifiques du cerveau. Cette dernière hypothèse est appuyée par la rareté des tremblements observés à l’admission dans ce groupe d’âge. La mortalité du traitement hospitalier chez les enfants d’âge préscolaire (4.9%) traités par mélarsoprol est comparable non seulement aux autres groupes d’âge de notre cohorte, mais aussi aux données précédemment publiées (Pepin and Milord, 1994; Schmid et al., 2005).
L’eflornithine, supérieure quant à sa sécurité d’emploi, a été introduite comme première ligne de traitement pour les seconds stades de THA à Kajo-Keji depuis janvier 2003. Cependant, son coût et ses contraintes en ressource humaine et en logistique empêchent sa large utilisation dans les centres de traitement des pays endémiques.
En conclusion, les enfants de moins de 6 ans souffrant de THA présentent des caractéristiques cliniques variées et non spécifiques. Cela contribue au retard diagnostique et thérapeutique menant à des atteintes cérébrales plus avancées. La stratification des stades reposant sur une
7 étude attentive du LCR reste donc cruciale, puisque la présentation clinique ne permet pas de discriminer les stades de manière fiable et que le traitement des stades méningo-encéphalitiques est soit toxique (mélarsoprol), soit compliqué à administrer (eflornithine).
8 Acta Tropica, Vol. 101, No. 1, 31-39 (2007)
Clinical presentation and treatment outcome of sleeping sickness in Sudanese pre-school children
Gilles Eperona,b, Caecilia Schmidc, Louis Loutanb, François Chappuisa,b
a Médecins sans Frontières, rue de Lausanne 78, 1202 Geneva, Switzerland
b Travel and Migration Medicine Unit, Geneva University Hospitals, rue Micheli-du-Crest 24, 1211 Geneva 14, Switzerland.
c Swiss Tropical Institute, Socinstrasse 57, P.O. Box, 4002 Basel, Switzerland
Corresponding author : Dr Gilles Eperon, Travel and Migration Medicine Unit, Geneva University Hospitals, 24 rue Micheli-du-Crest, 1211 Geneva 14, Switzerland
Tel: 41-22-3729620; Fax: 41-22-3729626; e-mail : gilles.eperon@hcuge.ch
9 ABSTRACT :
Background: existing data on Human African trypanosomiasis (HAT) due to Trypanosoma brucei gambiense among children are limited. Here, we described the demographic, clinical, diagnostic, treatment and outcome characteristics of HAT in pre-school children from Kajo-Keji County, South-Sudan in comparison with older patients.
Methods: we did a retrospective analysis of HAT patients treated at the Kiri Sleeping Sickness Treatment Centre (SSTC), Kajo-Keji County, from June 2000 to December 2002.
Results: of 1958 HAT patients, 119 (6.1%) were pre-school children (< 6 years) including 56 (47%) in first-stage illness and 63 (53%) in second-stage. The proportion of children in second- stage HAT was significantly higher in very young children (< 2 years). Walking and speech disturbances were more frequent in second-stage HAT but other neurological symptoms and signs were not associated with disease stage. Pentamidine treatment for first-stage illness was very safe and effective among pre-school children. In contrast, 4.9% of pre-school children in second-stage illness died during melarsoprol treatment and 46% had > 1 severe adverse event(s).
Macular rash, jaundice and skin necrosis on injection site were significantly more frequent in this age group (p < 0.05). Melarsoprol-induced encephalopatic syndrome was less frequent but more severe than in older age groups.
Conclusion: the clinical features of T. b. gambiense HAT among pre-school children are insufficiently stage-specific. Therefore, laboratory-based staging is mandatory to prevent unnecessary harm to HAT patients caused by the high toxicity of melarsoprol.
Key words : African trypanosomiasis, Sleeping sickness, children, pentamidine, melarsoprol, adverse events
10 1. INTRODUCTION
Human African Trypanosomiasis (HAT) due to Trypanosoma brucei gambiense re-emerged as a major public health problem during the last 20 years in several central African countries such as the Congos, Angola, Sudan and Uganda (Moore and Richer, 2001; Pepin and Meda, 2001).
Fortunately, the epidemiological trend seems to be reversing in the most affected countries thanks to increased control activities (Abel et al., 2004; Lutumba et al., 2005; WHO, 2006).
There is little data published on HAT among children in pre-school age (under 6 year old) and the incidence in young children seems lower than in adults (Pepin and Meda, 2001; Snow et al., 1991; Triolo et al., 1985). The clinical presentation in pre-school children ranges from the absence of symptom to severe neuro-psychiatric disorders (Cramet, 1982; Debroise et al., 1968;
Kazumba et al., 1993; Koko et al., 1997; Le Bras et al., 1977; Ngandu-Kabeya, 1976; Triolo et al., 1985). A short first- (haemo-lymphatic) stage and an overlap of clinical signs between first- and second- (meningo-encephalitic) stages, the latter being also observed in adults, have been described (Le Bras et al., 1977; Triolo et al., 1985).
Intramuscular pentamidine has been widely used to treat first-stage HAT and is described as safe and efficient in all age groups. However, most studies were conducted in immunosuppressed children infected by Pneumocytis carinii (Hughes et al., 1978; Hughes et al., 1973; Walzer et al., 1974).
Melarsoprol and eflornithine are the only therapeutic options for second-stage T. b. gambiense HAT. Melarsoprol is an arsenic-based derivative and is associated with encephalopatic
syndromes (ES) in 5 to 10% of treated patients with a case-fatality rate of around 50% (Pepin and Milord, 1994). Eflornithine is safer than melarsoprol (Chappuis et al., 2005; Balasegaram et al., 2006) but its high cost and complicated administration limit its wide use in HAT treatment.
As few studies have been conducted in pediatric patients with HAT, we performed a retrospective analysis of clinical data routinely collected during a sleeping sickness control programme run by Médecins sans Frontières (MSF) in Kajo-Keji County, southern Sudan. Here, we report a full description of the demographic, clinical, diagnostic and treatment outcome characteristics of T. b.
gambiense HAT in pre-school children compared to older patients.
2. PATIENTS AND METHODS
Patient population
Kajo-Keji County is in the Sudanese Province of Western Equatoria, bordered by Uganda, and is inhabited by around 95’000 people (census 2001). A total of 1958 patients with HAT, 850 (43%)
11 in first-stage and 1108 (57%) in second-stage, were treated between June 2000 and December 2002 in the MSF Kiri sleeping sickness treatment centre (SSTC). Nearly 80% of these patients were detected by passive screening.
Screening, diagnosis and staging
The diagnostic algorithm used was shown elsewhere (Chappuis et al., 2002). Briefly, all
individuals were screened by the Card Agglutination Trypanosoma Test (CATT) on whole blood and on diluted serum (CATT 1:4) (Magnus et al., 1978), and by a clinical search for cervical lymph nodes (CLN). In CATT 1:4 positives, trypanosomes were looked for in CLN by direct microscopic examination of puncture material, in the blood by the micro-hematocrit
concentration test (mHCT) or by the Quantitative Buffy Coat (QBC), and in the cerebrospinal fluid (CSF) after double centrifugation. A white blood cell (WBC) count in the CSF was performed in all these individuals.
First-stage HAT was defined by the presence of trypanosomes in CLN or blood with CSF examination showing no trypanosomes and < 5 WBC/mm3. Second-stage HAT was defined either by (1) the presence of trypanosomes in the CSF or, (2) the presence of trypanosomes in CLN or blood with > 5 WBC/mm3 in the CSF or, (3) a CATT 1:4 positive and > 20 WBC/mm3 in the CSF.
Clinical assessment
All patients admitted in Kiri SSTC had a full history taken and clinical examination performed on admission by a physician or an experienced clinical officer. Clinical history and admission
examination data were gathered in different case-report forms distinct for first- and second-stage patients.
Treatment
First-stage patients were treated with intramuscular pentamidine isethionate, 4 mg/kg daily for 7 days. No other drugs were given unless required by clinical or laboratory findings. Sweet tea or food was given at the time of injection to avoid hypoglycaemia and bed rest was recommended for one hour after injection to avoid symptomatic hypotension. In case of alteration of behaviour or state of consciousness, hypoglycaemia was considered and treated promptly. Second-stage patients were treated with melarsoprol 2.2 mg/kg daily by slow intravenous injection for 10 days (Schmid et al., 2005). All patients received oral prednisolone 1mg/kg during treatment. A
therapeutic dose of pyrimethamine-sulfadoxine (chloroquine in infants < 6 months) was given at
12 days 0 and 7. Mebendazole (for patients older than 2 years), multivitamins, folic acid and iron supplementation were also routinely given. Severely malnourished patients were fed orally or by naso-gastric tube for 3 to 5 days before melarsoprol was started. Relapses were treated with eflornithine 400 mg/kg/day (600 mg/kg/day in patients < 12 years) in 4 divided infusions for 7 days.
Assessment of adverse events
Adverse events were recorded daily and graded as 0 (none), 1 (mild to moderate) or 2 (severe).
Encephalopatic syndromes (ES) were graded as 1 (psychotic reaction) or 2 (repeated or
prolonged seizures or rapid deterioration of the level of consciousness). “Melarsoprol reaction”, considered as a warning sign for ES, was diagnosed if more than one of the following symptoms or signs were present: headaches unresponsive to paracetamol, sudden onset of fever not caused by malaria, scleral injection, major dizziness or new onset of tremor. Both, ES and melarsoprol reactions were treated with high dose intravenous dexamethasone until 24 hours after clinical improvement. Other drugs such as chlorpromazine or diazepam were used as required and melarsoprol was temporarily suspended until symptoms resolved. In case of recurrent melarsoprol reactions/ES, since May 2001 eflornithine was used to complete treatment.
Melarsoprol treatment was considered completed if at least 8 doses were administered.
Follow-up
All patients were asked to come for follow-up visits 6, 12 and 24 months after hospital discharge.
At each visit, a search of trypanosomes was performed in blood and CSF, and the WBC count in the CSF was determined. Relapse was diagnosed when (1) trypanosomes were visualised in blood or CSF or (2) the WBC count in the CSF significantly increased compared to the previous control or (3) the WBC count in the CSF showed little variation compared to previous control and the patient had symptoms and signs consistent with HAT. Definite cure was defined as the absence of relapse at the last follow-up visit, 24 (range: 18-30) months after hospital discharge. If the last follow-up visit was not accomplished, probable cure was defined as the absence of sign of relapse at the first and/or second visit (3 to 17 months after discharge). Patients who did not attend at least one follow-up visit were defined as lost to follow-up. Treatment failure was defined as relapse or death occurring during treatment or follow-up (unless an obvious external cause of death was reported).
13 Data collection and analysis
Demographic, laboratory, treatment and clinical outcome data were entered monthly in YoTryp, a Microsoft Access-based software designed by MSF. As symptoms and signs were not
computerized in YoTryp, these data were recorded separately. Data were analysed using SPSS 11.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). A comparison by age groups (< 6, 6-15 and >
15 years) of the main variables was performed. Numerical variables were summarised by mean and standard deviation (S.D.) if normally distributed, otherwise by medians and quartiles.
Categorical variables were compared using cross-tabulations and chi-square tests or Fisher’s exact test whereas numerical variables (means) were compared with Student’s t-test, at a critical α-level of 0.05. All P-values were two-sided.
3. RESULTS
Out of the 1958 HAT patients treated during the period covered by our study, 119 (6.1%) and 475 (24.2%) were aged under 6 and 6 - 15 years, respectively. Second-stage illness was diagnosed by the finding of trypanosomes in CLN or blood with > 5 WBC/mm3 in the CSF in most patients (92.7%) whereas 7% had a CATT 1:4 positive with > 20 WBC/mm3 in the CSF and 0.3% had trypanosomes with < 5 WBC/mm3 in the CSF.
Comparison of first- and second-stage HAT among pre-school children
First- and second-stage illnesses were diagnosed in 56 (47%) and 63 (53%) pre-school children, respectively. The proportion of second-stage varied significantly with age (p = 0.027), being higher in very young (< 2 years) pre-school children (figure 1). Pre-school children in second- stage were significantly likelier to present with fever, malnutrition and walking disturbances than in first-stage (p < 0.05). Other neurological symptoms and signs were found with similar
frequencies in first- and second-stage. Tremor and abnormal movements were very rare clinical findings (table 1).
Comparison of baseline medical data between pre-school children and older patients The prevalence of CLN was significantly lower in children below 2 years compared to older age groups in both first-stage (13% versus 40%; p = 0.05) and second-stage (15% versus 54%; p <
0.001). Trypanosomes were found with lower frequency in CLN and with higher frequency in blood among pre-school children with second-stage illness. A lower proportion of pre-school children had < 20 white blood cells/mm3 in the CSF compared to other age groups (table 2).
14 Treatment, adverse events and clinical outcome
Treatment outcome and adverse events were assessed in 54 pre-school children and 766 older patients with first-stage HAT treated with pentamidine (table 3). Significantly fewer children had hypoglycemia than adults (p = 0.04). No death occurred during treatment among pre-school children. One death of unknown cause, but no relapse, occurred during follow-up.
Treatment outcome and adverse events were assessed in 1029 second-stage HAT patients treated with melarsoprol, including 61 pre-school children (table 4). Melarsoprol was poorly tolerated in all age groups. Fever and melarsoprol reaction were more frequent in children (p < 0.05),
whereas symptoms and signs consistent with polyneuropathy were less frequently reported.
Headaches and tremor were significantly less frequent in pre-school children and no case of hypertension occurred in this age group. Macular rash, skin necrosis on injection site and jaundice were significantly more often found in pre-school children. Very low age (under 2 years) appeared to be at special risk as 8.7% developed jaundice and 32% a macular rash in this group, these proportions being significantly higher than in older (2-5 year old) pre-school children (p < 0.001).
We found a trend towards a lower risk of ES in pre-school children (3%) than in older children (10%) and adults (13%), but a significantly higher ES-caused case-fatality (100% versus 38%
and 24%, respectively). With an in-hospital death rate of 4.9% and an overall treatment failure rate of 8.2%, pre-school children had a comparable immediate and final outcome as found in older patients.
4. DISCUSSION
We report here one of the largest study on T. b. gambiense HAT in young children and include a first description of clinical characteristics and treatment outcomes in this age group in Sudan.
Pre-school children in second-stage HAT were significantly younger than those in first-stage, and a higher proportion of second-stage illness was found in very young children (< 2 years) than in older children. This predominance of second-stage illness in young children was previously reported (Cramet, 1982; Debroise et al., 1968; Ngandu-Kabeya, 1976; Triolo et al., 1985). Late diagnosis is a likely explanation supported by several authors (Kazumba et al., 1993; Le Bras et al., 1977; Triolo et al., 1985), as the clinical presentation in very young children can be difficult to differentiate from other febrile illnesses. A more rapid transition from first- to second-stage illness in very young children (Le Bras et al., 1977; Triolo et al., 1985), due to the immature blood-brain barrier during the first year of life (Wenzel and Felgenhauer, 1976), could also be an explanation. Moreover, as very young children may have >5 WBC/mm3 in the CSF without
15 evidence of neurological disorder, some degree of over-classification into second-stage illness might have occurred (Ammon and Richterich, 1970; Portnoy and Olson, 1985). As none of the children were diagnosed during their first 5 days of life (De Raadt, 1985), we cannot confirm the presence of congenitally acquired HAT in our cohort.
Most symptoms and signs were found with similar frequencies in first- and second-stage pre- school children. Speech and walking disturbances were the only neurological signs associated with second-stage illness. Other neurological signs such as impairment of consciousness,
abnormal movements, tremor or motor weakness, previously associated with second-stage HAT (Boa et al., 1988; Cramet, 1982), were rare findings in our study. Sleep disturbance did not discriminate between stages, as previously found (Cramet, 1982; Ginoux et al., 1982; Le Bras et al., 1977). The short duration of first-stage could contribute to this overlap that appears more obvious in children than in adults (Le Bras et al., 1977). Therefore, disease staging in particular in pre-school children must rely on careful examination of the CSF.
Cervical lymph nodes (CLN) were significantly less frequent in very young (< 2 years) children in both disease stages. A similar conclusion was made among more than 2500 second-stage patients from several African countries (Blum et al., 2006). Lymphadenopathy in young children has been described as small and could thus be more easily missed during routine search
(Debroise et al., 1968). The low sensitivity of CLN palpation is a definite argument for using more sensitive screening tools such as the CATT (Magnus et al., 1978).
We found no relapse among 54 pre-school children treated with pentamidine. A higher rate of relapse was found among children treated with sequential pentamidine and suramine in DRC, leading the authors to recommend the use of higher doses of pentamidine in children (Pepin and Khonde, 1996). Our data do not support this recommendation in the South Sudanese endemic focus.
Pentamidine was found to be safe in pre-school children with no death or severe adverse events reported. The profile of adverse events was similar to previous reports in children or adults who received pentamidine for HAT or Pneumocystis carinii pneumonia (Hughes et al., 1978; Pepin and Milord, 1994; Sands et al., 1985; Walzer et al., 1974). We found a trend towards a lower incidence of adverse events in children (23%) compared to adults (31%; p = 0.09), due to a significantly lower occurrence of hypoglycaemia. As most hypoglycaemic episodes were diagnosed clinically, it is likely that some degree of under-detection occurred in children.
The 10-day schedule of melarsoprol was shown to be highly effective in Kajo-Keji County, with low relapse rates in pre-school children (1.6%), older children (3.9%) and adults (2.3%).
16 The toxicity of melarsoprol was high as 69% of pre-school children suffered from one or more adverse events, graded as severe in two-thirds of cases. We found a trend towards a lower
incidence of ES in pre-school children (3.3%) than in older children (10.4%) and adults (12.9%).
A similar trend was observed in DRC and Ivory Coast (Haller et al., 1986; Pepin et al., 1995), but not in Cameroon (Triolo et al., 1985). The case-fatality rate of ES was found to be significantly higher in pre-school children than in older age groups, but these finding must be interpreted with caution as only two children developed ES in our cohort. The increased incidence of fever among children can be caused by a differential direct effect of melarsoprol in this age group or by an increased incidence of concomitant infections such as malaria. Macular rash and jaundice were more frequently observed in the youngest patients. This can be due to an increased direct toxicity of melarsoprol or an increased occurrence of immuno-allergic reaction. Skin necrosis due to paravenous injection was more frequent in young children because of the small vein size and the higher risk of uncontrolled movement during injection. Under-reporting of symptoms by children is likely to explain the decreased incidence of headache and polyneuropathy. Interestingly, tremor was an exceptional finding in young children treated with melarsoprol. This could be explained by a decreased toxicity of melarsoprol or by milder lesions caused by HAT in some specific areas of the brain. The latter hypothesis is supported by the rareness of tremor reported on admission in this age group.
The 4.9% in-hospital case-fatality rate among second-stage pre-school children treated with melarsoprol in Kajo-Keji is comparable with the other age groups included in our cohort and with previous published data (Pepin and Milord, 1994; Schmid et al., 2005). Eflornithine was
introduced as first-line treatment for second-stage HAT in Kajo-Keji since January 2003 and has since been shown to be significantly safer than melarsoprol (Chappuis et al., 2005). Eflornithine should be considered as the preferred treatment for second-stage HAT but its widespread use remains limited by logistic, cost and human resources constraints. Moreover, intravenous access in young children for 14 days is an additional challenge. There is an urgent need for new drugs against second-stage HAT but, at the time of writing, no molecule has reached pre-clinical stages of development.
In conclusion, pre-school children with HAT present with various and poorly specific clinical features that could contribute to delayed diagnosis and treatment, leading to more advanced brain damage. Laboratory staging remains crucial as the clinical presentation does not reliably
discriminate between stages and as the treatment of second-stage is either toxic (melarsoprol) or complicated to administer (eflornithine).
17 ACKNOWLEDGEMENTS
We thank the Sudanese and expatriate medical and laboratory staff of Kiri SSTC for their dedicated work, as well as Dr M. Aldenkortt for having kindly revised the manuscript.
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Figure 1: proportion of patients with first- and second-stage HAT according to age group in Kiri SSTC, southern Sudan
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0-1 year (n=42) 2-5 years (n=77)
6-15 years (n=475)
> 15 years (n=1364) Age category
Proportions
First-stage HAT Second-stage HAT
21
22 Table 1: comparison of clinical characteristics in pre-school children with first- and second-stage HAT in Kiri SSTC, southern Sudan. Data expressed as n (%).
Characteristicsa First-stage HAT n (%)a
Second-stage HAT n (%)a
p-valueb
Age : mean (S.D.) 2.93 (1.51) 2.29 (1.49) 0.02
Clinical characteristics
Symptoms
- Weight loss 36 (86) 37 (70) 0.07
- Joint pain 32 (76) 32 (62) 0.13
- Headache 33 (85) 34 (68) 0.07
- Pruritus 29 (67) 31 (59) 0.37
- Sleep disorder 25 (58) 28 (53) 0.60
- Behaviour change 21 (53) 24 (47) 0.61
- Speech disturbancec 0 (0) 9 (41) 0.07
- Consciousness impairmentd 0 (0) 4 (8) 0.58
Signs
- Fever (on day of admission) 4 (9) 21 (40) 0.001
- Cervical lymph nodes 21 (38) 17 (27) 0.22
- Hepatomegaly 15 (37) 19 (37) 1.0
- Splenomegaly 35 (81) 35 (66) 0.06
- Dehydration 0 (0) 3 (6) 0.25
- Malnutrition 5 (12) 17 (32) 0.02
- Edema of the face 3 (7) 2 (4) 0.65
- Edema of the legs 1 (2) 1 (2) 1.0
- Abnormal movements NR 1 (2) -
- Walking disturbancese 1 (4) 12 (41) 0.001
- Tremor NR 1 (2) -
- Motor weaknessf 0 (0) 4 (8) 1.0
Abbreviations : NR = not recorded, S.D. = standard deviation.
23 a. Denominator: n = 119 patients (1st stage: 56; 2nd stage: 63) for prevalence of cervical lymph nodes; n = 89-96 (1st stage: 39-43; 2nd stage: 50-53) for other clinical characteristics unless indicated
b. P-value measured by Pearson Chi-square or by Fisher’s exact test (if > 1 cell with value <5) for categorical variables and Student-t test for numerical variable (age)
c. Only assessed in children > 24 months old (n = 48), data from 18 patients missing d. Data from 35 patients missing
e. Only assessed in children > 18 months old (n = 57); data from 1 patient missing f. Data from 39 patients missing
24 Table 2: Comparison of baseline laboratory characteristics among different age-groups in 1958 patients with first and second-stage HAT in Kiri SSTC, southern Sudan. Data expressed as n (%).
Characteristics First-stage HAT (total n = 850) Second-stage HAT (total n = 1108) 0 – 5 years
n = 56
6 – 15 years n = 226
> 15 years n = 568
P-valuea 0 – 5 years n = 63
6 – 15 years n = 249
> 15 years n = 796
P-valuea
Presence of trypanosomes
- in cervical lymph nodes 19 (34) 76 (34) 154 (28) 0.15 12 (19) 122 (49) 371 (47) < 0.001 - in blood 37 (66) 148 (66) 409 (72) 0.03 37 (59) 74 (30) 293 (37) <0.001
- in cerebro-spinal fluid (CSF) - 26 (41) 96 (39) 338 (43) 0.55
White blood cells in CSF (/mm3) - < 20
- 21-100 - > 100
12 (19) 33 (52) 18 (29)
76 (31) 95 (38) 78 (31)
221 (28) 264 (33) 311 (39)
0.009
a. P-value measured by Pearson Chi-square
Table 3 : Adverse events and clinical outcome by age category in 820 patients with first-stage HAT treated with pentamidine in Kiri SSTC, southern Sudan. Data expressed as n (%)
0 – 5 years old n = 54
6 – 15 years old n = 225
> 15 years old n = 541
P-valuea
Adverse eventsb
All 11 (23) 45 (23) 154 (31) 0.09
Severe 0 (0) 0 (0) 0 (0) -
Type
- Abscess (injection site) 0 (0) 5 (3) 10 (2) 0.53
- Hypoglycemia 8 (17) 37 (19) 134 (27) 0.04
- Pancreatitis 0 (0) 1 (1) 0 (0) 0.25
- Hypotension 0 (0) 0 (0) 3 (1) 0.48
- Vomiting 5 (10) 11 (6) 21 (4) 0.16
Outcome
Issue at discharge 0.77
- discharged alive 54 (100) 225 (100) 540 (99.8)
- in-hospital death 0 (0) 0 (0) 1 (0.2)
Attendance to follow-upc 32 (60) 195 (87) 425 (79) <0.001
Follow-up outcomed 0.002
- Definite or probable cure 32 (60) 184 (82) 404 (75)
- Relapse 0 (0) 11 (5) 21 (4)
- Death 1 (2) 0 (0) 3 (1)
Treatment failuree 1 (2) 11 (5) 25 (5) 0.61
a. P-value measured by Pearson Chi-square
b. Missing data in 6, 27 and 43 patients in the 0-5, 6-15 and > 15 year old groups, respectively c. Definition: > 1 control within 24 months after discharge
d. Denominator in the calculation of proportion = number of patients discharged alive (n=819) e. Patients lost to follow-up were considered as cured
26 Table 4 : Adverse events and clinical outcome by age category in 1029 patients with second- stage HAT treated with melarsoprol in Kiri SSTC, southern Sudan. Data expressed as n (%).
0 – 5 years old n = 61
6 – 15 years old n = 230
> 15 years old n = 738
P-valuea
Adverse events
All 42 (69) 178 (77) 548 (74) 0.36
Severe 28 (46) 130 (57) 339 (46) 0.02
Typeb
- Headache 12 (22) 101 (45) 318 (44) 0.006
- Fever 25 (45) 103 (47) 216 (30) <0.001
- Tremor 1 (2) 47 (22) 132 (19) 0.004
- Polyneuropathy 4 (8) 15 (7) 93 (13) 0.03
- Bullous rash 1 (2) 1 (1) 4 (1) 0.47
- Macular rash 15 (27) 17 (8) 29 (4) <0.001
- Skin necrosis 2 (4) 2 (1) 1 (0) 0.001
- Diarrhea 8 (15) 26 (12) 86 (12) 0.81
- Hypotension 0 (0) 2 (1) 6 (1) 0.79
- Hypertension 0 (0) 4 (2) 45 (6) 0.007
- Jaundice 3 (6) 3 (1) 4 (1) 0.002
- Melarsoprol reaction 23 (39) 94 (41) 214 (29) 0.001
- ES (all grades) 2 (3) 24 (10) 95 (13) 0.07
Grade of ES 0.02
- Grade 1 0 (0) 1 (0) 34 (5) 0.003
- Grade 2 0 (0) 14 (6) 38 (5) 0.16
Case-fatality of ES 2 (100) 9 (38) 23 (24) 0.03
Outcome
Issue at discharge 0.93
- discharged alive 58 (95) 219 (95) 713 (96)
- in-hospital death 3 (5) 11 (5) 25 (3)
Attendance to follow-upc 44 (77) 191 (88) 557 (79) 0.01
Follow-up outcomed 0.21
27 - Definite or probable cure 43 (74) 182 (83) 538 (75)
- Relapse 1 (2) 9 (4) 19 (3)
- Death 1 (2) 2 (1) 11 (2)
Treatment failuree 5 (8) 22 (10) 55 (8) 0.59
a. P-value measured by Pearson Chi-square
b. Number of missing data varying with type of adverse events c. Definition: > 1 control within 24 months after discharge
d. Denominator in the calculation of proportion = number of patients discharged alive (n=990) e. Patients lost to follow-up were considered as cured
