Additions Nucléophiles suivies d’élimination (AN

conversion des fonctions trivalentes 1

I- PRESENTATION DES FONCTIONS TRIVALENTES ET DE LEUR REACTIVITE PAR ADD.NU / ELIM. 1

1- Présentation, nomenclature ... 1

2- Mécanisme d’interconversion vers un dérivé plus stable : Addition / Elimination ... 2

2-A CLASSIFICATION DU MOINS STABLE AU PLUS STABLE (CRITERE THERMODYNAMIQUE) ... 3

2-B CLASSIFICATION DU PLUS REACTIF AU MOINS REACTIF ( CRITERE CINETIQUE ) ... 3

2-^C LE MECANISME GENERAL D’ADDITION NUCLEOPHILE / ELIMINATION ... 6

2-D LES REACTIONS AU LABORATOIRE, AVEC ET SANS CATALYSE ... 7

II –APPLICATIONS DIVERSES ... 8

1- A partir des chlorures et anhydrides : esters et amides ... 8

Intérêt d'un Assistant Nucléophile 2- L’estérification entre un acide carboxylique et un alcool ... 11

3- Les réactions d’hydrolyse ... 12

4- Les thioesters et anhydrides phosphoriques en milieu biologique. ... 14

5- La synthèse peptidique ... 15

III – ACTIVATION DES ACIDES CARBOXYLIQUES PAR TRANSFO. EN CHLORURES ET ANHYDRIDES ... 16

1- Obtention de chlorures d’acyle à partir d’acides carboxyliques ... 16

2- Obtention d’anhydride d’acide à partir d’acides carboxyliques ... 17

IV- LA PARTICULARITE DES MELANGES ACIDE CARBOXYLIQUE – AMINE ... 18

1- Séparation d’énantiomères grâce au sel -COO-,+HN- ... 18

2- Déshydratation du sel -COO-,+H2N- par chauffage : obtention d'amide et de polyamide ... 18

ANNEXE 1 : Mécanisme de l’estérification de Yamagushi : ... 20

ANNEXE 2 : FICHE : hydrolyse des dérivés d’acide ... 21

Exercices Additions Nucléophiles suivies d’élimination (AN+E) ... 22

ADDITIONS NUCLEOPHILES SUIVIES D’ELIMINATION (A

N

+E) CONVERSION DES FONCTIONS TRIVALENTES

I- PRESENTATION DES FONCTIONS TRIVALENTES ET DE LEUR REACTIVITE PAR ADD.NU / ELIM.

1- Présentation, nomenclature

On appelle fonction trivalente, toute fonction telle que le C porte 3 liaisons (simple ou multiple), avec un atome plus électronégatif . La liste ci-dessous donne tous les exemples de fonctions trivalentes de votre programme

R

O OH R

O

N R¹ R² R

O Cl

R

O

O O

R acide

carboxylique ester

amide Chlorure

d'acyle

anhydride d'acide

thioesters R

O

GP

acyle

groupe partant lié par un atome + électronégatif que C

R

O

S R¹ R

O O R¹

Il existe aussi les nitriles R – C



N . Leur structure particulière les isole de la famille ci-dessus des carbonylés trivalents, dans leur mode de synthèse en particulier. Pour cette raison, ils ne font pas partie des dérivés mentionnés par le programme. Nous ne nous n’y intéresserons qu’en exercice.

Rappels et compléments de nomenclature :

Acides carboxyliques : acide alcanoïque ou alcanedioïque

Acide butanoïque : acide benzoïque acide propanedioïque

Amide : (N-alkyl N-alkyl) alcanamide

Ethanamide N-méthyl butanamide N,N dibutyl 2 éthyl pentanamide

Ester : alcanoate d’alkyle

Butanoate de benzyle benzoate de méthyle 3-méthyl cyclohexanoate d’éthyle

Chlorure l’acyle : chlorure d’alacanoyle

Chlorure d’éthanoyle Chlorure de 3-chlore 2-éthyl benzoyle Chlorure de cyclopentanoyle

Anhydride d’acide ( symétrique ) : anhydride alcanoïque ou anhydride alcanedioïque pour les anhydrides cycliques Anhydride éthanoïque anhydride butènedioïque anhydride benzoïque ( maléïque )

2- Mécanisme d’interconversion vers un dérivé plus stable : Addition / Elimination

La chimie des dérivés d’acides consiste à transformer l’un en l’autre. C’est assez aisé si le produit est plus stable que le réactif :

Principe d’interconversion vers un dérivé plus stable :

R

O

GP

R

O

Nu

+

Nu

GP

Toutes les interconversions ne sont pas possibles mais pour passer d’un composé moins stable à un composé plus stable (critère thermodynamique), le mécanisme est alors un mécanisme d’addition nucléophile / élimination noté

A

N

+E

Ces interconversions peuvent se faire avec ou sans catalyse, selon que le réactif de départ soit plus ou moins réactif (critère cinétique) .

Exemples :

On peut obtenir un ester par réaction entre un chlorure d’acyle et un alcool selon le bilan :

On peut obtenir un amide par réaction entre un ester et une amine selon le bilan :

On peut obtenir un acide carboxylique par réaction entre un anhydride d’acide et de l’eau selon le bilan :

2-A CLASSIFICATION DU MOINS STABLE AU PLUS STABLE (CRITERE THERMODYNAMIQUE)

Plus un groupe partant est stable ( thermodynamique, état final ), meilleure est son aptitude au départ.

Tous les groupes partants étant chargés négativement (bases), on utilise l'argument de leur constante thermodynamique A/B pour justifier de leur stabilité . Plus une base ( le groupe partant ) est stable, plus son acide associé est fort, et donc plus le pKA associé est faible. Cette constante thermodynamique tient compte de la solvatation des espèces, de sorte que l'argument de résonance n'est pas toujours prioritaire.

O

OH

O

O R O

N R¹ R² O

Cl

O

O O

O

S

acide

carboxylique ester amide Chlorure

d'acyle anhydride

d'acide thioesters

groupes

partants: Cl^-

Cl H

O^- O

O OH

S^-

S H

O^- R

O

H R

N^- R¹ R² N H

R¹ R² O

H₂ O H ^-

acide associé

pK_A -7 5 7 12 14 16 34 n'existe pas carboxylate O

O^-

O^2- n'existe pas O

O P

O O^-

O A

anhydride phosphorique

A O PO₃^2-

A O PO₂H^-

naturellement présents dans les transformations

métaboliques

Toutes ces espèces trivalentes, classées selon la stabilité de leur groupe partant sont aussi, ainsi, classées selon leur stabilité tout court. On comprend grâce à ce tableau qu'il sera possible d'obtenir à partir d'un dérivé plus à gauche, un autre plus à droite, et ce de façon totale ou relativement avancée. Toutefois, il faudra aussi tenir compte de l'aspect cinétique, pour juger vraiment de la facilité de la réaction.

On comprend ainsi que

les chlorures d'acyle, anhydrides d'acide et phosphorique, et thioesters, seront des réactifs de choix pour obtenir les esters et amides, par des réactions totales

(les thioesters sont peu utilisés au laboratoire, mais très utilisés dans les processus biologiques naturels)

A moindre coût, on peut utiliser des acides carboxyliques : ils peuvent être utilisés pour obtenir des esters et des amides, mais il s’avère qu’ils réagissent lentement. Il faudra ACTIVER la fonction acide, in situ (catalyse) ou ex situ ( activation en un dérivé moins stable) , pour espérer obtenir ester et amide.

Toutes ces fonctions trivalentes peuvent être transformées, de façon totale, en ions carboxylate (=Hydrolyse basique).

Un passage en milieu acide, permet alors de récupérer l'acide associé. C'est la raison pour laquelle toutes ces espèces sont appelées dérivés d'acide.

2-B CLASSIFICATION DU PLUS REACTIF AU MOINS REACTIF ( CRITERE CINETIQUE ) Réactivité électrophile (cinétique) croissante ( vis à vis d’un nucléophile identique )

O OH O

O R

O N R¹ R² O

Cl

O

O O

O S

acide carboxylique ester

amide Chlorure

d'acyle

anhydride d'acide

thioesters

> > >> > >

Où l’on remarque une seule inversion : l’acide carboxylique passe en queue de liste : il est donc possible d’obtenir avec une constante de réaction > 1 des esters et des amides à partir d’un acide, a priori, mais la réaction sera lente =>

nécessité d’un catalyseur. Globalement, esters, amides et acides sont peu réactifs.

(A pour adénosine, en biologie)

● justification par les orbitales frontières ( modèle le plus rigoureux en l'état actuel des connaissances ) Le travail a déjà été fait dans le chapitre précédent. Ces composés portent le plus gros coefficient de leur BV, particulièrement basse, sur le carbone. Ils sont donc tous électrophiles par l'atome de carbone fonctionnel. La liste ci- dessus est donnée conformément à l'ordre croissant des BV, soit du composé le plus réactif au moins réactif, en terme de vitesse de réaction (par rapport à une HO plus basse en énergie).

(Valeurs Orbimol)

EV 1,5

1 0,5 0 -0,5

-11

CF3 – CHO CH3-CO-Cl CH3-CHO CH3-CO-CH3 CH3-COOCH3 CH3-CO-NH2

Exemple :

Montrer que le réactif ci-dessous présente 2 sites électrophiles.

Sachant que la formation de l’ester obtenu se produit grâce à l’action nucléophile de l’alcool dans l’étape cinétiquement déterminante du mécanisme, justifier la régiosélectivité de la réaction suivante, à l’aide des données sur les orbitales frontières.

O NH

O Cl

C₄H₉OH O NH O

OC₄H₉

+

^HCl

Données :

3

2

O1

Cl4

3 2

O1

NH₂

4

c1 c2 c3 c4

HO : E=+1,40 0.83 0.33 -0.39 -0.22 BV : E=-0,79 0.47 -0.85 0.21 0.12

c1 c2 c3 c4

HO : E=+1,23 0.79 0.19 -0.17 -0.56 BV : E=-0,94 0.43 -0.84 0.20 0.27

Nucléophile typique : (HO haute)

BV 80%

● justifications dans le modèle de Lewis : électronégativités, polarisabilité, résonance

Ces raisonnements parfois subtils et délicats, peuvent justifier, partiellement, a postériori les résultats expérimentaux ou l'ordre d'énergie des BV.

Données :

Ordres d'électronégativité ( Pauling ) : O (3.44) > Cl (3.16) > N (3.04) > S ( 2.58) > C (2.55) Rayons atomiques covalents (pm) : S (102) > Cl (99) > C (77) > N(75) > O(73) + gros que C II ≈ même rayon que C Effet de taille : => C – S et C – Cl sont plus polarisables que C-O et C-N : r grand FAVORABLE

=> résonance O=C – S et O=C – Cl plus faible que O=C-O et O=C-N : r grand FAVORABLE 2p 3p 2p 3p 2p 2p 2p 2p

Donc ordre chlorure d'acyle et thiol > ester et amides justifié

Effet d'électronégativité : EN grand favorable, mais effet secondaire si résonance forte ( cas de O=C-O moins électrophile que O=C-Cl et O=C-S et O=C-N moins électrophile que O=C-S )

=> On compare donc les EN pour les espèces dont les hétéroatomes ont des rayons proches, entre elles : Donc ordre ester > amide justifié et chlorure > thiol justifié

Résonances simples ou doubles : le doublet de O de l'anhydride se répartit sur 2 groupes C=O, au lieu de 1 seul dans les esters et l'acide carboxylique => effet [défavorable de résonance] diminué.

Donc anhydride > ester justifié

Effet d'acidité : -COOH est en réalité -COO^- , H+ : le C du groupe COO de l'acide carboxylique est donc plus riche en électrons que tous les autres groupes => défavorable à l’électrophilie

Donc acide en fin de liste justifié.

2-C LE MECANISME GENERAL D’ADDITION NUCLEOPHILE / ELIMINATION

MECANISME

SANS

CATALYSE MECANISME

AVEC

CATALYSE PAR H⁺

R

O

GP

+

^{Nu H}

Add. Nu.

R

O^-

Nu H

GP

Prototropie

R

OH Nu GP

3 gpes électronégatifs sur un même C => instable

élimination du meilleur GP

R

O⁺ H

Nu

+

^GP-

R

O

Nu

B ( base non Nucélophile ) A / B

ou

+

GP-H ou B-H

R

O

GP

+

^H+

Action catalytique de H⁺ ACTIVATION DE L'ELECTROPHILIE

DE C=O

R

O⁺ H

GP

Nu H

+

R O

Nu H

GP H

Add. Nu.

R

OH Nu

GP H

Prototropie

élimination du meilleur GP 3 gpes électronégatifs sur un même C => instable

R

O⁺

Nu H

GP-H

+

R

O

Nu

+

^H+

A/B spontanée

Régénération du catalyseur A/B

D’autres conditions expérimentales peuvent conduire à de légères adaptations, qui restent accessibles !

2-D LES REACTIONS AU LABORATOIRE, AVEC ET SANS CATALYSE

A partir de 

par A

N

+E

On obtient 

Chlorure d’acyle

R Cl

O

Anhydride d’acide

R O

O R

O

Acide carboxylique

R O OH

Ester

R O O R¹

Amide

R O N

Chlorure d’acyle

R Cl

O Possible autrement

Anhydride d’acide

R O

O R

O

Sans catalyse TOTAL

+ R - COOH Possible autrement

Acide carboxylique

R O OH

Sans catalyse TOTAL

+ H2O (violent) ( hydrolyse )

Sans catalyse TOTAL

+ H2O (violent) ( hydrolyse )

Avec catalyse

H

⁺

Equilibre

=>déplacé + H2O en excès

(LENT) (hydrolyse acide)

Avec Catalyse H⁺ TOTAL + H2O en excès

(RAPIDE) (hydrolyse acide) Ester

R O O R²

Sans catalyse TOTAL + R² – OH ( estérification, ou acylation de

l’alcool)

Sans catalyse TOTAL + R² – OH ( estérification ou

acylation de l’alcool )

Avec Catalyse

H

⁺

Equilibre

=> Dean-Stark + R² – OH ( estérification )

Avec Catalyse

H

⁺

Equilibre + R² – OH

En excès (Transestérification) Amide

R O N

Sans catalyse TOTAL + H – NR¹R² (acylation de

l’amine)

Sans catalyse TOTAL + H – NR¹R² (acylation de

l’amine)

Problème A/B Possible autrement

Exceptionnel : + HN= peu encombrée

en excès

Ion carboxylate

R O O^-

Sans catalyse TOTAL + OH^- , H2O

( hydrolyse basique)

Sans catalyse TOTAL + OH^- , H2O ( hydrolyse basique)

Réaction A / B

Sans catalyse TOTAL + OH^- , H2O , Δ

(RAPIDE) ( Saponification )

Sans catalyse TOTAL + OH^- , H2O, Δ

(LENT)

(hydrolyse basique)

On retient de ce tableau :

 Les chlorures et anhydrides d’acide réagissent de façon totale, sans catalyse, quel que soit le nucléophile proposé, pour donner acide, ester et amides.

 Pour obtenir un ester ou un amide par une réaction totale, il faut partir d’un chlorure ou d’un anhydride d’acide.

La réaction se produit sans catalyse.

 A partir des acides carboxyliques, esters et amides, les réactions nécessitent une catalyse acide et sont équilibrées, équilibres que l’on sait déplacer, par l’emploi d’un Dean-Stark ou par l’excès d’un réactif.

 On appelle hydrolyse l’action de l’eau sur un dérivé d’acide qui permet de restituer l’acide « racine ». Ces hydrolyses sont réalisées en milieu neutre sur les chlorures et anhydrides ( hydrolyses neutres ), et en milieu acide sur les esters et amides, on parle alors d’hydrolyse acide.

 Les hydrolyses basiques sont des réactions totales, qui permettent d’obtenir l’ion carboxylate « racine ». Cet ion carboxylate pourra à son tour restituer l’acide par équilibre A / B ensuite.

 Vocabulaire : estérification ou acylation d’un alcool pour la synthèse d’un ester selon le réactif de départ.

Acylation d’une amine pour la réaction d’obtention d’un amide. Transestérification pour la réaction d’échange d’alcool entre 2 esters, et saponification pour la réaction d’hydrolyse basique d’un ester.

II –APPLICATIONS DIVERSES

1- A partir des chlorures et anhydrides : esters et amides

Obtention du propanoate d’éthyle à partir du chlorure de……….………et d’………..….. :

Bilan : ………..

Mécanisme : ………..catalyse. On précise que l’on introduit de la pyridine dans le milieu.

Obtention de la N-méthyl benzanamide à partir d’anhydride…..………et de……….……… : Bilan : ……….

Mécanisme : ………..catalyse.

Découverte d’une méthode : L’estérification de Yamagushi (1979) Bilan de l’estérification de Yamagushi :

L’anhydride n’est pas isolé.

1- Grâce à votre connaissance des ordres de grandeur des pKA d’un acide carboxylique et d’une amine, montrer que la triéthylamine et l’acide carboxylique réactif conduisent à une réaction acide-base totale. On la supposera rapide.

2- En déduire le mécanisme réaction conduisant à l’intermédiaire anhydride obtenu.

3- Cette étape est appelée une étape d’activation in situ de l’acide carboxylique. Justifier.

4- La DMAP est la 4-(DiMéthyl Amino) Pyridine . Proposer une structure pour ce composé.

5- L’un de ses azotes est fortement nucléophile. Lequel et pourquoi ?

6- Sachant que la DMAP est plus nucléophile qu’un alcool, en déduire la réaction majoritaire qui a lieu dans ce milieu , sur l’anhydride précédemment formé . En déduire l’intermédiaire azoté, dérivé d’acide hautement réactif, qui est obtenu, ainsi que le sous-produit carboxylate.

7- Justifier que l’alcool réagisse finalement rapidement sur l’intermédiaire azoté présenté à la question -6 pour conduire à l’ester souhaité : présenter le mécanisme.

8- Le DMAP est qualifié d’assistant nucléophile. Justifier.

9- Quel autre rôle joue de DMAP dans ce mécanisme ( voir mécanisme Q -7 ) ?

10- Quelle est la condition sur le dérivé azoté choisi pour qu’il puisse jouer le rôle d’assistant nucléophile ? Proposer un autre composé usuel qui pourrait convenir . Pourquoi la triéthyl amine fonctionne moins bien dans ce rôle ? 11- Quel type d’alcool nécessite à votre avis l’usage d’un assistant nucléophile ?

On retient :

On peut utiliser la pyridine ou le DMAP comme

assistant nucléophile

.

Un assistant nucléophile agit plus vite que le nucélophile pressenti, pour créer un intermédiaire électrophile plus électrophile que l’électrophile de départ. L’assistant nucléophile est régénéré après action du nucléophile pressenti, et peut alors jouer le rôle de base en fin de mécanisme.

Un assistant nucléophile est particulièrement indiqué pour les mauvais nucléophiles, stériquement encombrés par exemple.

(En annexe 1 , le mécanisme de l’estérification de Yamagushi )

2- L’estérification entre un acide carboxylique et un alcool

Cette réaction s’opère dans des conditions très sécurisantes et à partir de réactifs peu chers : elle est facilement réalisable en laboratoire.

 Le bilan :

R' C

O

O H

+ R OH R' C

O

O R

+ H₂O

1

2

sens 1 : estérification sens 2 : hydrolyse de l'ester

 A l’équilibre, un rendement typique est environ de 60% , plus faible à partir d’alcools encombrés, plus élevé avec le méthanol par exemple, conformément à la différence d'énergie faible entre un acide et un ester.

 La réaction est ATHERMIQUE : le rendement n’est pas modifié par élévation de la température.

 La réaction est TRES LENTE ; elle doit être catalysée par H⁺. Elle est fortement accélérée par une élévation de température. On la mènera donc prioritairement sous reflux, en présence de quelques gouttes de H2SO4

concentré ou d’APTS .

 Pour déplacer l’équilibre, grâce à un effet hétéroazéotropique, on peut éliminer l’eau en menant la réaction au reflux dans un appareil de Dean Stark. On peut aussi se placer en gros excédent d’alcool.

 Si on marque l’alcool par un ¹⁸O, celui-ci se retrouve dans l’ester : c’est donc la liaison C–O de l’acide carboxylique qui est rompue, c'est bien l'alcool qui est le nucléophile, conformément au mécanisme AN+E.

Un acide carboxylique est toujours protoné sur le groupe carbonyle : cela se justifie par les formes mésomères de l’acide :

Mécanisme :

Si l’on opère en présence d’une trop grande quantité de H⁺ , l’alcool se protone et perd ses propriétés nucléophiles =>

quantité catalytique de H⁺ imposée ( issu de H2SO4 concentré ou d’APTS )

Les esters sont utilisés et fabriqués pour :  solvants ( encres, laques, huiles, graisses )

 intermédiaires de synthèse (parfumerie, pharmacie )

 polymérisations (polyesters, fibres, résines, colles )

3- Les réactions d’hydrolyse

Remarque : Les hydrolyses des esters et amides se produisent en milieu aqueux acide ou basique. Si les conditions expérimentales sont présentées sous les expressions :

 Acide chlorhydrique concentré, ou HCl concentré

 Soude concentrée ,ou NaOH ou KOH concentré

 Solution d’acide sulfurique, ou H2SO4

Ne pas oublier que cela sous-entend que l’on est en solution AQUEUSE, et tout concentrés qu’ils soient, l’eau reste l’espèce majoritaire dans ces solutions. Bref, ce sont éventuellement des conditions d’hydrolyse des esters et amides.

BILAN de l’hydrolyse des esters :

En milieu acide : En milieu basique :

Mécanisme de l’hydrolyse des esters : en catalyse acide

ou

en milieu basique (saponification ) EQUILIBRE TOTALE

catalyse acide : la réaction reste lente et en équilibre.

On peut déplacer l’équilibre par addition d’une grande quantité d’eau. La méthode reste aléatoire car ester et eau ne sont souvent pas miscibles.

en milieu basique : saponification : la réaction est totale et rapide

C’est la dernière étape totale qui déplace les étapes en équilibres précédentes et rend la réaction globale totale.

Culture :

Le nom de saponification provient de la méthode traditionnelle et ancestrale (-2000 ans avant J-C) de fabriquer des savons par hydrolyse basique (potasse, cendres, carbonates, soude) des triglycérides contenus dans les graisses (animales (suif) et végétales ( coco, olive, tournesol, coprah… ). Les triglycérides sont des esters de triols :

Il faut que R ait suffisamment de carbones pour que la précipitation ait lieu : nC > 12 en général.

savon

BILAN de l’hydrolyse des amides En milieu acide :

En milieu basique :

Mécanisme de l’hydrolyse des amides: réactions TOTALES :

En milieu acide, hydrolyse des amides, beaucoup plus rapide que celle des esters ( rapport 1300)

+ H⁺

R C

O N H₂

c ataly s e

R C

O H N H₂

add N u H₂O

R C

O H N H₂ O H₂

prototropie

R C

O H N H₃ O H

R C

O H N H₃ O H

élim ination

R C

O H O H

+ N H3 R C

O O H

A /B + N H₄⁺

totale

Noter que l’on obtient, parce que l’on travaille en milieu acide , l’acide et non le carboxylate, et que l’ammoniac libéré l’est sous forme ammonium dans ce même milieu, ce qui permet de rendre la réaction TOTALE.

Le rapport des vitesses d'hydrolyse de l'ester et de l'amide permet d'envisager d'hydrolyser la fonction amide d'une molécule sans hydrolyser l'ester, en milieu acide, en contrôlant le temps de réaction.

En milieu basique, hydrolyse des amides, plus lente que celle des esters ( rapport 25 ) :

R C O NH₂

+ OH

add Nu

R C O

NH₂ lent OH

élimination et A/B

R C O O

+ NH₃ totale

La dernière réaction acido-basique (formellement entre un amidure et un acide carboxylique) est totale et déplace l’ensemble de telle sorte que l’hydrolyse en milieu basique des nitriles et amides est totale. Pour obtenir l'acide carboxylique, il faut bien sûr procéder à l'acidification du milieu.

Il est théoriquement possible d'hydrolyser uniquement les fonctions ester d'une molécule, sans hydrolyser les fonctions amides, en milieu basique, mais le rapport de vitesse de 25 seulement rend l'opération délicate.

On retient :

 Les milieux qui conduisent aux hydrolyses des esters et amides.

 Les produits différents selon le milieu acide ou basique

 La chimiosélectivité possible de l’hydrolyse des esters et amides selon le milieu pour des raisons cinétiques.

 Le vocabulaire : saponification = hydrolyse basique des esters

 Le milieu d’hydrolyse acide est aussi le milieu qui conduit à la désacétalisation ( déprotection des fonctions cétones et aldéhydes sous forme d’acétal ) : prudence !

En annexe 2 : le bilan de toutes les hydrolyses

4- Les thioesters et anhydrides phosphoriques en milieu biologique.

In vivo, l'activation présentée pour la synthèse d'esters est réalisée de façon identique pour obtenir les amides . En exemples on peut proposer nombre d'acétylations ( fixation du groupe CH3 – C=O , pour obtenir une éthanamide ) de fonctions amines qui jouent un rôle important, à partir de l'acétyl coenzyme A

S O

NH NH O

O O

P O

O^-

O P

O

O^-

O N

N N

N NH₂

O

H OH

O groupe

acétyl

Acétyl Coenzyme A notée AcSCoA

groupe adénosine fonction thioester = activation de l'acide éthanoïque

Exemple de l'élimination de l'acide benzoïque sous forme d'acide hippurique:

Le corps humain est capable de métaboliser, solubiliser et éliminer les acides carboxyliques via les urines grâce à des processus d'activations successives de la fonction acide.

COOH

ATP P₂O₇^4-

O

AMP

HS CoA AMP

O

SCoA O N H₂

OH glycine (amino acide)

HS CoA acide Hippurique

Expliciter chaque étape (mécanisme) et son rôle. Donner la structure de l'acide hippurique, ainsi nommé car très présent dans les urines de cheval, leur donnant ainsi leur si "délicate odeur" …

On retient :

 Les groupes phosphate réagissent comme des anhydrides

 Les thioesters sont une forme activée des acides carboxyliques, au pouvoir électrophile suffisant pour conduire à des amides par action d’amines.

5- La synthèse peptidique

Voir ESLV : https://www.youtube.com/watch?v=_ajfhzhBB2U On résume :

Pour réaliser le couplage ciblé entre 2 acides aminés il faut : 1. Protéger l’amine terminal (inactif) à l’aide du groupe Boc

2. Activer l’acide carboxylique actif du même acide aminé à l’aide du DCC 3. Coupler l’amine resté libre de l’autre acide aminé avec l’acide activé . 4. Eventuellement répéter les étapes 2 et 3 pour continuer d’allonger la chaîne.

5. Libérer l’amine terminale par hydrolyse acide à l’aide d’acide trifluoroacétique On retient comme « déjà vu » ( les réactifs seront toujours donnés et décrits ) :

 Boc est un groupe protecteur des amines : sous forme d’amide l’azote en résonance n’est plus nucléophile.

 Après réaction avec le DCC, un acide carboxylique est activé : il est suffisamment électrophile pour réagir de façon totale avec une amine pour donner une amide.

 Une amide simple est moins sujette à l’hydrolyse acide que « l’amide-ester » obtenu par protection avec Boc.

(Boc)2O : DCC

Equivalent anhydride C électrophile

III – ACTIVATION DES ACIDES CARBOXYLIQUES PAR TRANSFORMATION EN CHLORURES ET ANHYDRIDES On a vu que la catalyse acide , ou l’action sur un chlorure d’acyle in-situ, ou sur le DCC permettent d’activer l’électrophilie du carbone d’un acide carboxylique : on parle d’activation IN SITU parce que les intermédiaires obtenus n’ont pas été isolés.

On peut activer EX SITU les acides carboxyliques, en les transformant au préalable, en chlorure d’acyle ou en anhydride d’acide, isolés, qui deviennent les vrais électrophiles des synthèses réalisées, pour des réactions totales.

1- Obtention de chlorures d’acyle à partir d’acides carboxyliques

Remarque : On appelle SOCl2 et PCl5 des agents chlorant. Ils ont la même efficacité sur les alcools, en les transformant en dérivés halogénés :

R – OH + SOCl2  R – Cl + HCl(g) + SO2(g)

Ou

R – OH + PCl5  R – Cl + HCl(g) + POCl3(g)

2- Obtention d’anhydride d’acide à partir d’acides carboxyliques

Il s’agit d’une réaction de deshydratation. Elle peut se produire aussi en présence de P2O5, ou en présence de H3PO4

concentré, ou d’acide sulfurique très concentré, ou d’un mélange des 2, mais toujours à chaud, très chaud !

L’anhydride maléïque est l’anhydride cyclique obtenu à partir de l’acide maléïque ou Z-butènedioïque. Présenter la structure de l’anhydride maléïque, et proposer une méthode d’obtention. L’acide fumarique est un stéroisomère de l’acide maléïque, qui ne donne pas d’anhydride cyclique. Justifier.

On fait réagir l’anhydride maléïque sur le cyclopentadiène, avec un chauffage modéré. Qu’obtient-on ? On fait alors agir une solution d’acide chlorhydrique sous vive agitation : préciser le produit obtenu.

Cette technique est particulièrement efficace pour créer des anhydrides cycliques à 5 ou 6 centres (en réaction intramoléculaire donc ). Elle est moins efficace dans les autres cas.

On lui préfère alors la voie suivante, la même que celle qui a été vue en activation in situ (Voir méthode de Yamagushi).

On peut si nécessaire, isoler l’anhydride.

2° voie, en milieu ANHYDRE

O

Cl

R

+

O H

O

R R

O^-

Cl O

R O

H ⁺

R

OH

Cl O

R O

R

OH⁺

O

R O

R O

O

R O

+

Cl^-

+

H⁺

H⁺

+

^{Cl- HCl}

add.

Nu.

prototropie

élimination A/B

On rappelle que chlorures et anhydrides sont très sensibles à l’hydrolyse, qui est toujours une réaction parasite pour ces composés fabriqués difficilement : on travaillera donc TOUJOURS en milieu ANHYDRE avec chlorures et anhydrides.

Une base douce non nucléophile pourra avoir un effet positif : RCOO^- est plus nucléophile que RCOOH, et le dégagement de HCl est évité.

IV- LA PARTICULARITE DES MELANGES ACIDE CARBOXYLIQUE – AMINE

La particularité des amines est qu'elles sont nucléophiles ET basiques : la réaction A / B étant beaucoup plus rapide que l'action nucléophile, l’action nucléophile d’une amine n'est JAMAIS observée sur un acide carboxylique directement…

Il est par contre possible d'exploiter les sels de carboxylate d'ammonium obtenus par réaction acide base, ce qui est fait au laboratoire ou dans l'industrie.

Le produit de la réaction A / B peut être intéressant à deux titres : 1- Séparation d’énantiomères grâce au sel -COO^-,⁺HN-

Les amines sont donc prioritairement BASIQUES, avant d’être nucléophiles. Donc par action d’un acide carboxylique, il se produit prioritairement, avant toute chose, une réaction acide base :

RCOOH + R’NH

2

 RCOO

^-

,

⁺

NH

3

R’

SEL , solide , peu soluble , même en milieu aqueux à froid Cette formation d’un sel peut être mise à profit pour séparer des énantiomères, d’autant plus qu’il existe de nombreuses amines naturelles présentant une pureté énantiomérique :

Soit le mélange racémique suivant:

C H₃C

H C₂H₅ COOH

C H

CH₃ C₂H₅ COOH +

mélange racémique

+ NH₂ C H

COOEt CH₃ (S)

issu d'un acide aminé naturel énantiomériquement pur

A/B H₃C C H

C₂H₅

COO NH₃ C H

COOEt CH₃

(R) (S) (R)

(S)

(S) (S)

NH₃ C H

COOEt CH₃ C

H

CH₃ C₂H₅ COO

mélange de diastéréoisomères On obtient à partir d'un mélange racémique d’acides carboxyliques, un mélange de deux sels diastéréoisomères.

Procédons à la cristallisation fractionnée de ce mélange. L’un des deux diastéréoisomères moins soluble dans l’eau, cristallisera en premier à la surface du bécher. On récupère ainsi par exemple le stéréoisomère RS. ( le reste de solution refroidie permet de récupérer l’autre diastéréoisomère). Remis en milieu acide, le solide se dissout sous forme d’acide carboxylique et d’ammonium ; seul l'énantiomère R de l'acide de départ est présent; la séparation a été effectuée…

2- Déshydratation du sel -COO^-,⁺H2N- par chauffage : obtention d'amide et de polyamide

Il se produit une réaction d'acylation, qui est à la base de certaines polymérisations, entre des amines et des acides carboxyliques comme fournisseurs d'acyle. La réaction est la succession de l’étape A/B précédente suivie d’une déshydratation (pas de mécanisme) . Les amides étant thermodynamiquement plus stables que les acides carboxyliques, la réaction est favorisée thermodynamiquement.

Exemple de réaction entre un acide et une amine:

C OH H₃C

O

+ NH

H₃C H₃C

C O H₃C

O

NH₂ H₃C H₃C

, T

150°C H₃C C O

N CH₃ CH₃

+ H₂O

acide base A/B alcanoate d'alkylammonium déshydratation

Donc en réalité les industriels savent obtenir des amides par action d’un acide sur une amine, mais le mécanisme N’est PAS de type AN + E. Cette réaction est en particulier très utilisée pour obtenir des polymères de type polyamides.

Application :

Diacide + diamine  chaîne d'amides : POLYAMIDE ( notation PA) C

O

HO (CH₂)₄ C OH O

+ H₂N (CH₂)₆ NH₂

C O

HO (CH₂)₄ C O

(CH₂)₆

HN NH C

O

(CH₂)₄ C OH O

n

+ 2n H₂O nylon 6-6

Cette réaction est une réaction de polycondensation parce que dans le bilan , une petite molécule est éliminée (H2O).

Le mécanisme de cette polycondensation, qui n'est pas au programme, est néanmoins connu, c'est un mécanisme classique de chimie organique.

Une telle polymérisation est appelée une polymérisation par étapes.

Ici la polymérisation a utilisé deux monomères différents qui sont alternés dans le motif. On peut aussi concevoir une polymérisation à un seul monomère :

La polycondensation de l'acide amino 6 hexanoïque fournit un polyamide nommé PA 6. Donner sa structure chimique et préciser son motif.

Annexe 1

MECANISME DE L’ESTERIFICATION DE YAMAGUSHI :

R O

O H NEt₃ A/B

O

O^- + ^+HNEt3

nucléophile, faible mais suffisant / chlorure d'acyle

Cl

Cl Cl O

Cl

réactif de Yamaguchi ou chlorure de 2,4,6 trichloro benzoyle

Cl

Cl Cl O^-

Cl O O

A_N Cl

Cl Cl O

O O E

Cl

Cl Cl O

O O

anhydride mixte

anhydride mixte

<=> dissymétrique

N N

Di Méthyl Amino Pyridine DMAP

^ ^

site électrophile le moins encombré

Cl

Cl Cl O

O O^- N⁺ N

Add Nu du DMAP ,

meilleur nucléophile que l'alcool

E

N⁺ N

O

+

Cl

Cl Cl O

O^-

N⁺ N

O HO R'

A_N

N⁺ N

O^-

O⁺ R' H

A / B

N⁺ N

O

O R'

H

N⁺ N

O

O R'

H

N

N +

OH⁺

O R'

O R' O

+ ^+HDAMP

DMAP = meilleur partant

E A / B

Annexe 2

FICHE : HYDROLYSE DES DERIVES D’ACIDE

Hydrolyse signifie rupture par action de l’eau. Tous les dérivés d’acide peuvent, par réaction avec H2O, en chauffant et en milieu acide ou basique si nécessaire, redonner la fonction acide carboxylique associée.

La grande différence entre ces dérivés d’acide provient de la différence de réactivité : On retiendra : Chlorures et anhydrides d’acyle >>>> esters et amides

Par action de l’eau Acides carboxyliques +…

Les bilans :

à

A U

R E F L U X À froid

EXERCICES ADDITIONS NUCLEOPHILES SUIVIES D’ELIMINATION (A

N

+E) CONVERSION DES FONCTIONS TRIVALENTES

●Exercice 1 : Par dissolution de l’éthanoate d’éthyle dans du méthanol en présence d’APTS, on observe la formation d’éthanoate de méthyle. Quel est le nom d’une telle réaction. Proposer un mécanisme.

●Exercice 2 : Par action de l’anhydride phtalique (anhydride benzène dioïque) sur le butan 1,4 diol, en catalyse acide, on obtient un polymère : lequel ? Prépciser le mécanisme

●Exercice 3 : Les nitriles peuvent être hydrolysés en acides carboxyliques ou carboxylates, via un amide non isolé en général. Proposer les mécanismes en milieu acide ou basique.

●Exercice 4 : Proposer une méthode de synthèse du N,N-diéthyl-meta-toluamide (DEET ou 3-méthyl N,N diéthyl benzanamide ) , répulsif pour insectes, à partir de 3-bromo toluène, (ou 1-bromo,3-méthyl benzène), et d’éthylène.

●Exercice 5 : Pour obtenir un ester du menthol ( noté ici M-OH ) on mélange le menthol avec du chlorure de benzoyle, en présence d’un excès de pyridine. Sachant que la pyridine est un meilleur nucléophile que le menthol, proposer un mécanisme, et présenter le DOUBLE rôle de la pyridine. Expliquer pourquoi il est important que l’atome d’azote ne porte pas d’H pour jouer ce rôle. Expliquer pourquoi la pyridine est plus efficace qu’une amine tertiaire ordinaire.

●Exercice 6 : Synthèse partielle de l'oxazaborolidine ( catalyseur – 1987 – Corey, Bakshi, Shibata ) La (S) proline est un acide aminé abondant et peu coûteux : c'est le réactif de départ.

NH

COOH

(S) proline

Et₃N , THF

O

Cl Cl

phosgène

Et₃N A

non isolé N

O

O

O (1)

(2)

PhMgCl ( gros excès ) B

C

C

H₂O H₂SO₄

D ^OH

-

H₂O

N H H

OH Ph Ph

+

^CO2

N O

B

H PhPh

oxazaborolidine E

1- Présenter les 3 formes de la (S) Proline selon le pH. Justifier la présence de la base. Préciser quel est le produit A.

Proposer un mécanisme d'obtention.

2- B est obtenu après filtration et élimination d'un solide. Quel est ce solide ?

3- Quel est le carbone le plus électrophile de B ? Justifier. Proposer, par analogie avec le mécanisme d'action d'un organomagnésien sur un ester, le mécanisme d'obtention de C et sa structure.

4- D est un sel ionique. Quel est-il ? Proposer un mécanisme pour sa formation. Comment vérifieriez-vous que le gaz qui se dégage est CO2 ? Donner la réaction ayant lieu lors du test utilisé pour cette vérification.

●Exercice 7 :

●Exercice 8 :

La transformation de [4] en [5] se produit avec un très bon rendement.

2.3.2- Proposer un mécanisme.

(et sa formule)

●Exercice 9:

Synthèse peptidique avec la résine de Merrifield

Les peptides sont obtenus par condensation de plusieurs acides aminés. L’ordre d’enchaînement de ces acides aminés est fondamental. Le procédé proposé par Merrifield (prix Nobel en 1984) utilise un support polymère qui permet d’enchaîner sans ambiguïté les différents acides aminés. Le principe est de construire, acide aminé par acide aminé, la chaîne peptidique dont une extrémité est attachée au polymère insoluble. On peut ainsi se débarrasser aisément des réactifs en excès et des sous-produits par simples lavages et filtrations du solide et il n’est pas nécessaire de purifier chaque fois la chaîne peptidique en construction. Quand celle-ci est terminée, on la détache chimiquement du solide.

Dans cette partie, nous allons illustrer le principe de la synthèse peptidique sur support solide en prenant le cas de la synthèse d’un dipeptide obtenu à partir des deux acides aminés : alanine (noté Ala) et valine (noté Val).

Formule générale d'un acide -aminé : H

₂

N-CHR-COOH ; Ala : R = -CH

₃

; Val : R = -CH(CH

₃

)

₂

. 1) Étude préliminaire

Il s’agit d’obtenir le dipeptide : H-Val-Ala-OH. La structure des peptides est représentée de telle sorte que la fonction amine terminale (représentée par H) soit placée à gauche et le groupe acide carboxylique de fin de chaîne (représenté par OH) à droite.

a) Écrire la formule semi-développée de ce dipeptide.

b) La synthèse nécessite la protection d’une fonction amine et l’activation d’une fonction carboxylique.

Expliquer pourquoi.

c) La protection d’une fonction amine peut s’effectuer en utilisant le dicarbonate de ditertbutyle noté (Boc)

₂

O dont la formule est donnée ci- contre.

Écrire l’équation-bilan de la réaction et proposer un mécanisme sachant qu’on observe un dégagement de CO

₂

. On note Boc-Ala-OH le produit formé dans le cas de l’alanine. La déprotection de la fonction amine se fait dans des conditions très douces par traitement avec CF

₃

CO

₂

H à froid.

d) L’activation d’une fonction acide carboxylique peut se faire par action du dicyclohexylcarbodiimide noté DCC dont la formule est donnée ci- contre :

L’ action du DCC sur un acide carboxylique conduit à la formation du produit ci-contre :

• Proposer un mécanisme pour cette réaction sachant qu’il débute par une réaction acide-base.

• Justifier l’activation de la fonction acide carboxylique vis-à-vis d’un réactif nucléophile.

• Quand on fait réagir un acide carboxylique et une amine primaire en présence de DCC, on obtient l’amide et du dicyclohexylurée. Écrire le mécanisme.

2) Synthèse du dipeptide

Dans une première étape, l’alanine protégée Boc-Ala-OH est mise à réagir avec le polymère en présence d’une base. Après traitement par CF

₃

CO

₂

H à froid et lavage, on ajoute la valine protégée Boc-Ala-OH en présence de DCC. Après lavage, on traite à nouveau par CF

₃

CO

₂

H. On détache ensuite le dipeptide du polymère (pour cela, on traite par HBr dans l’acide trifluoroacétique qui coupe l’ester benzylique sans hydrolyser les groupes amides du peptide).

a) Expliquer la suite des opérations et montrer qu’on obtient bien le dipeptide voulu.

b) Montrer l’efficacité de cette méthode sur support solide par rapport à la méthode en solution pour la

synthèse de polypeptides.