Marc BOURLIERE
Prise en charge de la co-infection VIH - VHC
• - Connaître les particularités de l’infection par le VHC chez les sujets VIH
• - Connaître les modalités et les résultats des traitements
Prise en charge de la co-infection VIH-VHC
Marc Bourlière FMC HGE
Hôpital Saint Joseph Lyon
Marseille 18 Mars 2007
Sud : 623 = 44,9 % Nord : 346 = 24,5 %
France = 22,9 à 24,3%
Est : 412 = 47,7 %
Prévalence du VHC chez les patients infectés par le VIH
J. Rockstoh et al., CROI 2004 Larsen C et al. BEH 2005; 23: 109-112
Prevalence du VHC
Chez des patients VIH+ selon le facteur de risque
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
UDIV Transfusion Heterosexuelle Homosexuelle VHC
Salmon-Céron D et al, Med Mal Infect 2003 ; Denis F et al, Pathol Biol 1997 ; Sherman et al, CID 2002 ; Kellerman JID 2003
% positif
Augmentation des hépatites aiguës C chez les homosexuels masculins VIH+
Incidence hépatite aiguê C /1000 pt année
0 5 10 15 20 25 30
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Browne RE, et al. 2nd IAS 2003; Abstract 972
p<0,001
Gambotti L. Eurosurveillance 2005; 10: 115
44 patients
2001 2002 2003 2004 2
4 6 8 10
Hépatite aiguê C Nb patients
29 patients
Transmission sexuelle VHC chez les homosexuels
M. Danta et al. Hepatology 2005; 42:suppl 1: 213A
Transmission VHC chez homosexuels VIH+
MST Pratiques
sexuelles à risque Transmission
(intranasal)
Usage de drogues Comportement
sexuel
Internet Drogues
Conclusion : renforcer les messages de prévention ; rapports protégés et risque des drogues partagées (notamment par voie nasale)
Caboub et al, CID 2001;
Rosenthal et al, AIDS 2003; Rosenthal et al, J Viral Hepat 2007; 14: 183-188
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
1995 1997 2001 2003
MTAV
%
Mortalité Globale Mortalité liée au Sida Mortalité liée au foie Autre 8
91,6
1,5 6,9
2
84,5
6,6 8,8
1
48,7
14,3 36,7
1 47
12,6 40,5
X 5
Carcinome hépatocellulaire cause décès
1995 : 4,7%
1997 : 11%
2001 : 25%
2003 : 14,8%
X 5
Mortalité hépatique chez les patients VIH
en France (GERMIVIC 20940 patients)
Effet du VHC sur la progression de la maladie VIH
• Evidence d‘une progression plus rapide +/- diminution de la remontée des CD4
– Cohorte Suisse (Greub et al, Lancet 2000)
– Cohort ICONA (De Luca et al, Arch Intern Med 2002) – 13 centres Français (Piroth et al, J Viral Hep 2000) – Etude Espagnole (Soriano et al, Lancet 2001)
• Diminution de la remontée des CD4
– Base de donnée Australienne VIH (Lincoln, HIV Med 2003)
– Méta-analyse 8 études (6216) pts (Miller et al, Clin Inf Dis 2005)
• Pas d‘évidence d‘une progression plus rapide vers SIDA +/- pas de différence de la remontée des CD4 sous MTAV
– Cohort Johns Hopkins (Sulkowski et al, JAMA 2002)
– Univ. of New South Wales, Australia (Amin et al, HIV Med 2004) – San Francisco, USA (Bonacini et al, AIDS 2004)
– Etude EuroSIDA (Rockstroh et al, J Inf Dis 2005)
Pas d’effet du VHC
sur la progression de la maladie VIH
Interactions VIH - VHC
VHC VIH
• Augmente le risque de toxicité médicamenteuse
( 2 à 20% )
• Augmente la virémie VHC ( x 2 à 8 )
• Augmente la transmission sexuelle et verticale du VHC
• Augmente le passage à la chronicité VHC (85-90%)
• Accélère l’histoire naturelle du VHC
• Aggrave les lésions hépatiques du VHC – hépatites fibrosantes cholestatiques
– Progression plus rapide vers la cirrhose et décompensation
Influence du VIH sur l ’hépatite C
Impact du VIH sur la progression vers la cirrhose et la décompensation
Risque relatif (…95% IC…) VHC/VIH vs VHC
Cirrhose compensée
Benhamou Total
Makris Solo Pol
1 2 10
Cirrhose décompensée
175 Total
Makris Lesens Telfer Eyster
1 6 10
Thomas et al, Hepatology 2002
Facteurs influençant la sévérité de l’atteinte hépatique - CD4 <200/mm3
- Alcool >50 g/j - ARV?
VIH diminue la survie chez les patients avec cirrhose décompensée
Pineda J A et al Hepatology 2005; 41: 779-789
Médiane de survie après Décompensation :
VIH + : 16 mois
VIH - : 48 mois
• Étude rétrospective, Cas contrôle, CHC (1992-2005) USA, Canada : 63 VIH+ 226 VIH -
Survie chez les patients VIH+
en fonction de la charge virale VIH en l’absence de traitement du CHC Survie
1
0,75
0,25
0 0,5
0 24 48 72 84 0 6 12 18
• Les patients VIH+ avec CHC :
– sont plus jeunes (52 versus 64 ans), p < 0,001
– sont plus souvent symptomatiques (51 % versus 38 %) ; (p = 0,048)
– ont plus fréquemment un taux élevé d’α FP au diagnostic (18 versus 11 %) (p = 0,048)
Survie cumulée VIH-
VIH+
p = 0,44
Mois
1
0,75
0,25
0 0,5
Mois
N. Brau et al. Hepatology 2006; 44: suppl 1: 499A ARN-VIH < 400 copies/ml ARN-VIH > 400 copies/ml
p = 0,013
Carcinome hépatocellulaire chez le
patient VIH+
Co-facteurs d’aggravation de la fibrose chez les patients VIH
VHC
Cytotoxicité directe
Cytotoxicité Restauration
immunitaire
Stéatose
Alcool
Infections opportunistes
MTAV
Stéatose chez les patients co-infectés en France
La stéatose hépatique :
• est associée avec une activité histologique élevée chez les co-infectés et un génotype 3 chez les mono-infectés
• pourrait-être due à une toxicité hépatique des antirétroviraux chez les co-infectés et à une stéatose virale viro-induite chez les mono-infectés
L. Castera et al. Hepatology 2006; 44 suppl 1 : 657A
• La stéatose hépatique est plus fréquente (67% vs 40%)
Prévalence et sévérité de la stéatose en fonction du statut VIH
% patients
Normal < 10 % 10-30 % > 30 % p < 0,002 VIH-VHC
VHC
0 10 20 30 40 50 60 0
Type de stéatose en fonction du statut VIH
% patients
p < 0,001 VIH-VHC VHC
0 20 40 80 60
Macrovésiculaires Microvésiculaires Mixtes
Diagnostic et bilan du VHC chez les patients VIH
• Recherche sytématique et répétée des Ac anti VHC
• ARN VHC ( PCR temps réel) :
– infection aigüe ou élévation ALAT
• Génotypage VHC , pas de sérotypage
• Evaluation de l’atteinte hépatique :
– PBH (stéatose, alcool,....)
– Marqueurs non invasifs de fibrose
– Fibroscan
Insuffisance d’évaluation du VHC chez les patients VIH
• Prospecth 1 (380 pts ) et 2 (416pts)
22%
11%
56%
35%
56%
78%
35%
28%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
ARN VHC non fait
PBH Evaluation des lésions histologiques
Cs Hépato- Gastro
2004 2006
Cacoub. P et al. J Viral Hepat 2006; 13: 678-682
p<0,05
Les Scores de Fibrose chez les patients co- infectés VIH-VHC
• Fibrotest
(Myers 2003)• APRI
(Singal, 2006)• Forns
(Cacoub 2006)• SHASTA
(Kelleher 2005)• Fib-4
(Sterling 2006)• Fibromètre
(Cacoub 2006)• Hépascore
(Cacoub 2006)Cohorte RIBAVIC / FIBROVIC 274 patients VIH-VHC Diagnostic fibrose significative fibrose sévère ++
cirrhose ++
Fibromètre , hépascore , Fibrotest
Fibromètre = hépascore > Fibrotest
Cacoub P et al. Hepatology 2006; 44 suppl 1: 270A
Limites des scores de fibrose
• Standardisation des méthodes de dosages
• Modifications physiologiques et pathologiques
• Etude analytique des scores : déviation marquée d’un seul marqueur
• Chez les patients VIH traités :
– Augmentation bilirubine (non Conjugée) par IP
• Indinavir (CRIXIVAN®)
• Atazanavir (REYATAZ ®) – Augmentation GGT
• Ritonavir (KALETRA ®, NORVIR ®)
• Zidovudine (AZT ®, COMBIVIR, ® TRIZIVIR ®) – Augmentation ASAT
• Ritonavir (KALETRA ®, NORVIR ®)
• Zidovudine (AZT ®, COMBIVIR ®, TRIZIVIR ®)
Fibroscan chez les patients VIH- VHC
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
1 - Specificity
Sensitivity
F01 versus F234 F012 versus F34 F0123 versus F4
01020304050Elasticity (KPa)
0 1 2 3 4
Metavir fibrosis score
72 patients VIH- VHC : Fibroscan et PBH
F0-F1 : 38,9%, F2 : 30,6%, F3 : 6,9% , F4 : 23,6%
De Ledinghen V et al . J AIDS 2006
Elasticité pour chaque stade de fibrose AUROC pour différents stades de fibrose
Fibroscan vs autres marqueurs pour le diagnostic de cirrhose chez les patients VIH –VHC
N AUROC (95% CI) AUROC (95%CI)
pour FibroScan® P
Plaquettes 64 0.80 (0.64-0.95) 0.98 (0.94-1.00) 0.02 ASAT/ALAT 46 0.45 (0.20-0.70) 0.97 (0.91-1.00) 0.01 APRI 47 0.76 (0.59-0.92) 0.97 (0.91-1.00) 0.0001 FIB-4 46 0.73 (0.57-0.89) 0.97 (0.91-1.00) 0.004
De Ledinghen V et al . J AIDS 2006
Algorithme évaluation de la fibrose chez les patients VIH – VHC
Patient VIH- VHC Candidat au traitement
Désaccord et / ou Co-Facteurs Tests non invasifs seuls ou en combinaison
Fibroscan
FT, FM, Hepascore, SHASTA, APRI, Fib-4,
Forns…
PBH
F0/ F1 F ≥ 2 F0/ F1 F ≥ 2
Surveillance Traitement Surveillance Traitement
Kelleher TB , Afdhal N. J Hepatol 2006; 44: S126-S131
% EEH chez les patients co-infectés (1990-2005)
0
IP Mixe IPb INRT Ensemble
% patients avec EEH
10 20 30 40
INNRT
Drug class p = 0,026
p = 0,004
p = 0,008 32
18,44
13,82 16,88
6,28
14,87
Benhamou Y et al. CROI 2006 , Abstract 88
Impact du VHC sur les traitements antirétroviraux
INRT < IPb < IP < INNRT
Effet bénéfique des MTAV sur la mortalité hépatique
Qurishi N et al, Lancet 2003
Durée d‘observation (jours) 5000
4000 3000 2000 1000 0
Survie
1.1
0.9
0.7
0.5
0.3
p < 0,0001 Patients sous MTAV
Patients sous ARV Patients non traités
6000 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000
1.1
0.9
0.7
0.5
0.3
p < 0,018
Patients sous MTAV Patients sous ARV
Patients non traités
Survie
Durée d‘observation (jours)
Mortalité globale Mortalité hépatique
Interactions entre les traitements antirétroviraux et les traitements de l’hépatite C
• Il faut proscrire l’association ribavirine et
– Didanosine DDI (don’t do it ) (Videx®)
• cytopathie mitochondriale , pancréatite aiguë
– Stavudine ( Zerit®)
• cytopathie mitochondriale
– Zidovudine ( Retrovir®, combivir®, Trizivir®)
• anémie par insuffisance médullaire
Pourcentage de patients co-infectés VIH-VHC traités ou ayant été traités pour leur VHC
Survey on management of co-infected patients in Europe, dec 2004 – Feb 2005
Rosenthal E et al J Viral Hepat 2007; 14: 183-188, Cacoub P et al J Viral Hepat 2006 ; 13: 678-682
Pourcentage de patients traités ou ayant été traités pour le VHC en France
2001 2003 2004 2006
26,3% 44% 46% 58%
> 10 [5 ; 10]
[0 ; 5]
10
15 25
22
15 20
10 10
10
5 10 10 23
4
0 4 5 7
0
Traitement de l’hépatite aiguë C
• Traitement réduit passage à la chronicité
• Traitement si ARN VHC + aprés 3 mois
• Traitement précoce si CD4 > 500/mm3 ou ARN VHC élévé
• IFN-PEG ( 1,5 µg/kg/sem ou 180 µg/sem) et RBV (800-1200 mg/j) 24 à 48 sem
• RVP : 0 à 71%
Gilleece YC et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005: 40: 41-46 Serpaggi J et al. Aids 2006; 20: 233-240
Dominguez S et al. Aids 2006; 20: 1157-1161
Indications thérapeutiques hépatite chronique C chez le patient VIH
Génotype 2 / 3
Manifestations extra hépatiques Génotype 1 / 4
ARN VHC
> 800.000 UI/ml
< 800.000 UI/ml
Fibrose 0 / 1 Fibrose ≥ 2
Traitement
Traitement Surveillance
Réponse virologique prolongée chez les patients co-inféctés
Etude Nb Traitement RVP (%)
tous GT 1 GT non-1 RIBAVIC 412 PEG IFN α-2b + RBV 800 48s 27 17* 44
IFN α-2b + RBV 800 48s 20 6 43
ACTG 133 PEG IFN α 2a + RBV 600 48s 27 14 73 IFN α -2a + RBV 600 48s 12 6 33
APRICOT 860 PEG IFN α 2a + RBV 800 48s 40 29 62 IFN α -2a + RBV 800 48s 12 7 20
LAGUNO 93 PEG IFN α-2b + 800/1200 RBV 48s 44 38 53 IFN α-2b + 800/1200 RBV 48s 21 7 47
PRESCO 389 PEG IFN α-2a + 1000/1200 RBV 50 36 72 G1 48 s 30% 72s 53%
G2/3 24 s 67% 48s 82%
Chung RT. NEJM 2004; Torriani FJ. NEJM 2004; Carrat F. JAMA 2005;
Laguno M, AIDS 2004, Nunez M et al. Hepatology 2006
Étude PRESCO : intérêt d’un traitement prolongé de PEG- IFNα -2a + ribavirine chez les patients
co-infectés VIH-VHC
Nunez M et al.Hepatology 2006 ; 44 (suppl): 326A Génotypes 1 et 4 Génotypes 2 et 3
35,9 %
27,3 %
21,0 %
17,8 %
0 20 40
48 sem. 72 sem. 24 sem. 48 sem.
Génotypes 1 et 4 (n = 237)
Génotypes 2 et 3 (n = 152)
*
**
30,1 %
53,3 %
66,7 %
82,1 %
0 40 80
48 sem. 72 sem. 24 sem. 48 sem.
59/192 24/45 64/96 46/56
* p = 0,004 ** p = 0,04 versus traitement court
Pourcentage de réponses virologiques soutenues
Pourcentage de rechutes
%
%
génotype 1-4 génotype 2-3 génotype 1-4 génotype 2-3
Dose et durée de traitement réponse virologique précoce
• Génotype 1 - 4 :
– PegIFN 180µg ou 1,5µg/kg /sem – RBV 1000-1200mg/j
– 48 sem , 72 sem ?
• Génotype 2 – 3 :
– PegIFN 180µg ou 1,5µg/kg/sem – RBV 800 mg /j
– 48 sem
• Réponse virologique précoce :
– S4 : négativité: VPP RVP 85%
– S12 : absence chute 2 log: VPN RVP ~100%
IFN α /RBV PEG IFN α /RBV ---
ACTG (106) 12% 12%
effets secondaires 12% 12%
Non réponse - -
---
APRICOT (868) 39% 27%
ES 14% 12%
Non réponse 12% 2%
--- RIBAVIC (420) 37% 35%
ES 16% 17%
Non réponse 2% 8%
---
Laguno (95) 23% 27%
ES 14% 23%
Non réponse - -
Arrêts de traitement chez les co infectés
Gestion des effets indésirables
L’observance du traitement anti-VHC améliore la RVP
• Des efforts doivent être faits pour :
– Maintenir des doses optimales de PegIFN et de RBV – Gérer les effets indésirables
• Paracétamol (+/- AINS) pour syndrome pseudo-grippal (AII)
• EPO pour anémie sévère (BI)
• Facteurs de croissance pour neutropénies sévères (CIII)
• Antidépresseurs antisérotoninergiques en cas de dépression (AII)
• Hormones thyroïdiennes de substitution en cas d’hypothyroïdie (AII)
• Bétabloquants pour symptômes d’hyperthyroïdie (CIII)
R. Flisiak et al. Hepatology 2006; 44 suppl 1: 609A
Les nouvelles molécules
DEBIO-025, un inhibiteur de la cyclophiline
Évolution des charges virales
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 - 28
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Log10 copies/ml DEBIO-025
Placebo
Traitement
Jours
• Étude randomisée, double aveugle, contrôlée contre placebo, phase Ib
• 23 Caucasiens : 19 co-infectés VIH-VHC et 4 mono-infectés VIH
– 19 sujets traités par DEBIO-025 1 200 mg x 2/j pendant 15 jours
et 4 par placebo
Transplantation hépatique chez les patients co-inféctés
• Etude mono centrique chez 23 malades co-infectés et 44 mono- infectés VHC
• Les malades co-infectés :
• sont plus jeunes (43+/-11 versus 53+/- 8, p < 0,001)
• ont un score de MELD plus élevé (19,5 +/- 8 versus 15,1 +/- 4,5, p = 0,004)
Survie en fonction de la co-infection VIH
Survie à 2 ans :
- VHC seul : 92 % - VIH-VHC : 74 %
En analyse multivariée, survie
uniquement liée au score de MELD
JC Duclos Vallée et al. Hepatology 2006; 44 suppl 1: 476A
0 1 2 3 4 5
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
VIH+VHC+
VIH-VHC+
Années
%
Co-infection VIH-VHC : récidive virale C après transplantation hépatique
VIH-VHC VHC
ARN-VHC à M6 6,8 +/- 0,4 6,0 +/- 1 p = 0,003 Hépatite C aigüe
sévère n = 3 n = 0
Survie à 2 ans avec
fibrose < F3 36 % 74 %
Taux de
progression de la fibrose
1,5 +/-1,4 0,8 +/- 0,5
JC Duclos Vallée et al. Hepatology 2006; 44 suppl 1: 476A
