I. Ittig Boo L. Risch
I. A.F.M. Heijnen A. R. Huber
Nous présentons le cas d’un homme de 56 ans d’origine cau- casienne souffrant de coliques intestinales chroniques récidi- vantes avec épisodes de diarrhée et troubles digestifs post- prandiaux. A cela s’ajoute la présence d’expectorations pro- fuses sans état fébrile. A l’anamnèse actuelle, le patient décrit des troubles digestifs incapacitants exacerbés par un repas riche en lipides (dyspepsie, crampes douloureuses, ballon- nements, flatulences), une adynamie marquée, des arthralgies diffuses et des expectorations jaunâtres. Le patient ajoute avoir séjourné à deux reprises en Amérique du Sud (11 et 15 ans auparavant) sans avoir développé de maladies consécutives au voyage. Le patient ne fume pas, le seul médicament qu’il prend quotidiennement est Prosta-caps®. A l’anamnèse personnelle le patient dit ne pas souffrir d’asthme ni d’allergies. L’examen clinique du patient est sans particularité excepté une adiposité modérée. Nous soulignons notam- ment l’absence d’ictère, de prurit, de transpirations nocturnes et de dyspnée.
Les examens de laboratoire montrent une leucocytose persistante 14,9 g/l (4- 10 g/l), une éosinophilie de 7,82 g/l (< 0,6 g/l)(figure 1)avec une valeur relative de 52% (< 5%), une CRP augmentée 9,1 mg/l (< 2 mg/l), un LDH d’une valeur de 289 UI/l (100-190 UI/l) et des IgE nettement élevées 493 kUI/l (100 kUI/l).
Dans un premier temps l’association du séjour dans les tropiques, bien qu’ancien, avec l’éosinophilie, nous amène à rechercher une infection parasitai- re qui s’avère négative. L’abondance des expectorations nous conduit à faire un examen bactériologique et cytologique du sputum révélant un grand nombre d’éosinophiles (figure 2)sans cristaux de Leyden-Charcot et sans spirales de Curschmann. Différents allergènes alimentaires sont également testés, sans suc- cès. Au Pricktest une sensibilité aux acariens, aux poils de chat et au pollen est mise en évidence. Une infection bactérienne ou virale, la présence d’une mala- die dermatologique, ainsi que la réaction secondaire d’un médicament ont pu également être écartées.
Concernant les hémopathies malignes, une formule sanguine complète, une ponction de la moelle osseuse, l’électrophorèse des protéines, l’immunofixation et l’estimation de la phosphatase alcaline leucocytaire ont permis de rejeter cette hypothèse. Néanmoins il faut souligner la présence d’une éosinophilie massive à la ponction de moelle osseuse.
Abdominal pain, indigestion and eosino- philia
A 56 years old swiss man suffers of recurrent abdominal cramps with episodes of diarrhea and profuse expectorations. The routine la- boratory shows principally a massive eosino- philia and elevated IgE in peripheral blood.
After excluding the most frequent causes of eosinophilia, further laboratory investigations shows increased levels antinuclear and anti- SSA antibodies, elevated IgG4, increased pan- creatic amylase and intestinal eosinophilia.
We consider two etiologies : the hypereosi- nophilic syndrome, diagnostic of exclusion, and the autoimmune pancreatitis. Although we have not sufficient arguments in favour of an autoimmune pancreatitis, these two enti- ties present some similar points.
Rev Med Suisse 2006 ; 6 : 749-53
Patient suisse de 56 ans souffrant de douleurs abdominales récurrentes, d’épisodes de diarrhées et d’expectorations pro- fuses. Les examens de laboratoire montrent une éosinophilie périphérique massive et une élévation des IgE sériques. Après avoir exclu les causes les plus fréquentes d’éosinophilie, des examens complémentaires mettent en évidence une élévation des anticorps antinucléaires (ANA) et anti-SSA, une augmen- tation des IgG4, une élévation de l’amylase pancréatique et une éosinophilie intestinale. Nous considérons deux étiologies possibles : le syndrome d’hyperéosinophilie idiopathique (SHI), diagnostic par exclusion, et la pancréatite auto-immune (PAI).
Bien que n’ayant pas d’arguments suffisants en faveur d’une PAI, ces deux entités présentent certains points similaires.
Troubles digestifs
et hyperéosinophilie
analyse de cas
Pr Andreas R. Huber
Drs Isabel Ittig Boo, Lorenz Risch et Ingmar A.F.M. Heijnen Zentrum für Labormedizin Kantonsspital Aarau 5001 Aarau
andreas.huber@ksa.ch
Parallèlement à l’investigation de l’éosinophilie, nous nous sommes penchés sur les symptômes digestifs. Nous avons donc élargi les valeurs de laboratoire à l’analyse des enzymes hépatiques et pancréatiques, à la bilirubinémie, au dosage de la glycémie à jeun et de l’HbA1c et au dosa- ge de l’élastase dans les selles. L’amylase pancréatique était augmentée à 101 UI/l (13-53 UI/l) et l’HbA1C très légè- rement augmenté à 6,0% (4,5-5,7%) avec une glycémie à jeun dans les limites supérieures de la norme.
Les examens complémentaires effectués comprennent une radiographie du thorax, une échographie abdominale, une panendoscopie avec biopsie et un CT-scan abdomi- nal. Seule la biopsie lors de la panendoscopie a révélé une éosinophilie focale légère au niveau de l’œsophage et du côlon.
Au terme de ces examens, une éosinophilie paranéopla- sique dans le contexte d’un carcinome bronchique ou adénocarcinome gastrique, cependant rare (< 1%), a donc également été écartée.
Jusqu’ici les résultats et la clinique nous orientent vers le diagnostic de SHI,1mais il s’agit là d’un diagnostic par exclusion, il nous faut donc encore investiguer les désordres
d’origine auto-immune et systémique tels que les vascu- lites et autres collagénoses pouvant produire une éosino- philie et des troubles digestifs. Parmi les anticorps ANA, antiphospholipides, FR, ANCA et anti-SSA, les ANA sont légèrement positifs à 80 titres (< 40 titres) et les anticorps anti-SSA à 49 unités (< 20 unités). Ces résultats pourraient suggérer un syndrome de Sjögren, syndrome évoluant sou- vent avec des troubles pancréatiques et digestifs, mais aucun signe du syndrome sec(Sicca Syndrom)est retrouvé chez notre patient. L’élévation de l’amylase pancréatique et les valeurs limites de la glycémie et de l’HbA1c nous amènent à investiguer de plus près les pathologies du pancréas. Encore peu connue, la PAI a été définie récem- ment.2-5Nous avons donc effectué une électrophorèse des protéines ainsi que le dosage des IgG et de ses sous-clas- ses à la recherche d’une augmentation des IgG4.6Les IgG4 sont augmentées à 2,76 g/l (< 1,4 g/l), tandis que le taux global d’IgG et des autres sous-classes se situant dans la norme. Une biopsie pancréatique n’a pas été pratiquée en raison des méthodes chirurgicales invasives nécessaires.
Nous avons instauré un traitement de corticoïde et d’hy- droxyurée auquel le patient a répondu dans les 48 heures avec une amélioration nette de la symptomatologie.
COMMENTAIRE
Chez ce patient nous avons donc l’association de plu- sieurs éléments : des troubles digestifs et pulmonaires, une éosinophilie, une augmentation des IgE, des IgG4, des ANA, des anticorps anti-SSA, une élévation de l’amylase pan- créatique et une valeur HbA1c légèrement au-dessus de la norme. Le diagnostic d’une diathèse atopique, malgré un Pricktest positif, est écarté, car le taux d’IgE devrait être par définition supérieur à 600 kU/l et l’éosinophilie légère à modérée (< 1,0 G/l).
Après les divers examens mentionnés plus haut, nous avons donc considéré deux grands groupes étiologiques : le syndrome d’hyperéosinophilie idiopathique (SHI) et la pancréatite auto-immune (PAI).
Syndrome d’hyperéosinophilie idiopathique
1C’est en 1975 que Chusid et coll. définissent le SHI par une éosinophilie supérieure à 1,5 g/l d’au moins six mois d’évolution accompagnée d’une atteinte organique en l’ab- sence d’autres causes. Chez 38% des patients apparais- sent des taux élevés d’IgE.
Selon la littérature 70% des cas de SHI se manifestent entre 20 et 50 ans avec un pic autour des 33 ans. Le rap- port homme-femme est de 9:1.
Le début est habituellement insidieux. Les symptômes peuvent comprendre par ordre de fréquence : des manifes- tations muco-cutanées, cardiaques, neurologiques, pulmo- naires, digestives et oculaires.1Néanmoins la découverte fortuite de l’éosinophilie a lieu dans environ 12% des cas, avec parfois des symptômes aspécifiques tels que de la fatigue et des transpirations profuses. Du point de vue hé- matologique, il existe un état d’hypercoagulabilité dont les mécanismes physiopathologiques sont encore mal connus ainsi qu’une tendance aux vasculites. Les atteintes orga- niques et tissulaires sont dues à l’infiltration éosinophile Figure 1.Frottis sanguin : éosinophiles avec dégranu-
lation partielle
Figure 2.Crachat : éosinophiles
des différents organes et à la tendance aux thromboses locales. La toxicité des éosinophiles est liée à un phéno- mène de fibrose provoquée par la libération du contenu des granules à pouvoir oxydant ainsi que la libération de cytokines pro-inflammatoires.
L’atteinte cardiaque est la plus fréquente (58%) et la plus dangereuse. Elle se traduit par une fibrose endomyo- cardique, une cardiomégalie, une atteinte valvulaire, des thrombi muraux, des épanchements péricardiques et des infarctus du myocarde. L’atteinte du système nerveux (54%) se manifeste principalement par des AVC et une encépha- lopathie. Les symptômes pulmonaires (49%) peuvent se présenter avec des épisodes emboliques, une toux chro- nique non productive, des épanchements pleuraux et des bronchospasmes. Une atteinte du système gastro-intesti- nal (23%) se manifeste par une splénomégalie, des diar- rhées chroniques, des douleurs abdominales aspécifiques, des nausées et des vomissements.1La pancréatite à éosi- nophiles dans le cadre d’un SHI reste cependant très rare.
A l’examen du frottis sanguin périphérique les éosino- philes peuvent montrer des anomalies morphologiques tel- les que des vacuoles cytoplasmiques, une hypersegmenta- tion du noyau, des images de dégranulation(figure 3)et une diminution de la granulation et de la taille des granules.
Quant au mécanisme de l’hyperéosinophilie, encore par- tiellement compris de nos jours, s’explique probablement par la présence de multiples cytokines stimulant la pro-
duction d’éosinophiles, l’IL-5 représentant le facteur do- minant dont la source exacte n’a pas encore été définie.
Le traitement de choix se compose de corticostéroïdes.
Ce traitement devrait rapidement permettre une diminu- tion de l’éosinophilie dans l’espace de 48 heures, habituel- lement la réponse étant plus rapide. Lorsque les symp- tômes et le taux d’éosinophiles répondent à ce traitement, le pronostic est bon. Par contre en cas de non-réponse, les traitements suivants devront être essayés : hydroxyurée, vincristine, chlorambucil, les immunomodulateurs tels que l’interféron alpha et les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine. Néanmoins l’utilisation de ces agents est po- tentiellement toxique et doit donc être prudente.
Selon la litérature environ 38% répondent bien à la cor- ticothérapie et 31% partiellement. Un traitement anticoa- gulant dans le but de prévenir les événements thrombo- emboliques est conseillé bien que son efficacité n’ait pas été prouvée.1
En terme de mortalité et de morbidité, l’atteinte cardia- que est la plus importante. La survie moyenne est estimée à environ neuf mois avec 12% de survie à trois ans chez les patients présentant des atteintes cardiaques sévères.
Parfois il est difficile de distinguer ce syndrome de la leucémie à éosinophile et l’analyse cytogénétique de la moelle osseuse permet dans certains cas d’orienter le dia- gnostic vers une hémopathie maligne.7,8
Pancréatite auto-immune
Entre les années 1950 et 1960, quelques articles décrivant des pancréatites chroniques associées à une hypergam- maglobulinémie et occasionnellement avec d’autres mala- dies auto-immunes, ont été publiés. Néanmoins le concept de PAI est plus récent, il a été proposé en 1995 par Yoshida K. et coll.,2puis décrit plus en détail en 1997 par Ito T. et coll.3-5Les pancréatites auto-immunes représentent moins de 1% des pancréatites chroniques, pourcentage probable- ment sous-estimé. En effet, selon Steer et coll., le pourcen- tage estimé s’élèverait à 5%. Le début des symptômes apparaît généralement après 50 ans. Elle peut être peu symptomatique ou se traduire par de l’ictère (63%), des douleurs abdominales aspécifiques (27%) avec amaigris- sement et diarrhée et des douleurs dorso-lombaires (20%).
Le diagnostic de PAI demeure un problème. Différents critè- res diagnostiques ont été décrits, dont l’imagerie qui montre à l’échographie, tomodensitométrie et résonance magné- tique un élargissement focal ou diffus du pancréas(sausage- like)ainsi qu’un rétrécissement irrégulier, mais diffus du canal de Wirsung et du canal hépatique commun.9La cholangio- pancréatographie rétrograde reste, malgré tout, l’examen de choix pour mettre en évidence les irrégularités et rétrécis- sements des grandes voies biliaires et pancréatiques.10
L’histologie est l’examen de référence (gold standard) et montre une infiltration lymphoplasmocytaire dense du pa- renchyme et des conduits pancréatiques principaux et se- condaires, une fibrose et un rétrécissement canalaire avec destruction focale ou diffuse des canaux. On observe éga- lement des phlébites oblitérantes et de nombreux éosi- nophiles. Cependant, une biopsie dans le but d’effectuer une histologie implique des moyens chirurgicaux invasifs.11 L’examen cytologique à l’aiguille fine sous contrôle écho- Figure 3.Concentration des IgG4 sériques
Concentrations des IgG4 sériques déterminées par immunodiffusion radiale simple (panneau A) et concentrations des IgG sériques totales (panneau B) chez 70 patients avec cancer du pancréas, 45 patients avec pancréatite chronique ordinaire, 20 patients avec pancréatite sclérosante, 20 patients avec cirrhose biliaire primaire, 8 patients avec cholangite sclé- rosante primaire et 11 patients avec syndrome de Sjögren. Les concen- trations sériques des IgG4 et des IgG totales respectivement au-dessus de 135 mg/dl et de 1883 mg/dl (lignes pointillées) sont à considérer éle- vées comme établi par l’analyse des courbes ROC(Receiver-Operating- Characteristic).
Avec nos remerciements auNew England Journal of Medicinepour la per- mission de publication. N Engl J Med 2001;344:735.
graphique ou scanner peut remplacer la biopsie, mais son pouvoir diagnostique reste à préciser.11
Au niveau du laboratoire, la présence d’autoanticorps (ANCA, ANA, FR, antimuscle lisse). Il semblerait que les an- ticorps antilactoferrine et antianhydrase carbonique I et II seraient les plus spécifiques. Les anticorps antianhydrases sont retrouvés dans les cellules épithéliales du système di- gestif et notamment l’anhydrase carbonique II au niveau de l’épithélium canalaire du pancréas. Une éosinophilie et une augmentation des IgE ont également souvent été signa- lées.
L’électrophorèse des protéines et la néphélométrie sé- rique peuvent mettre en évidence une hypergammaglobu- linémie et une augmentation des IgG4 (> 135 mg/dl).6,12 Néanmoins il faut relever qu’une augmentation des IgG4 peut également se rencontrer dans les affections cutanées et allergiques, l’asthme, les allergies alimentaires et la glo- mérulonéphrite membraneuse.1
Par ailleurs l’association avec d’autres maladies d’origine auto-immune telles que le syndrome de Sjögren, la cho- langite sclérosante, la cirrhose biliaire primitive, la fibrose rétropéritonéale constitue un élément supplémentaire appuyant le diagnostic de PAI. La société japonaise des maladies du pancréas a défini en 2002 la PAI selon trois cri- tères(tableau 1).10Le traitement de choix est la cortico- thérapie permettant l’amélioration des symptômes et des lésions pancréatiques (régression de l’infiltrat). Le pronostic à long terme est encore mal connu, il semblerait que le taux de récidives sous traitement soit de 19%.
Les mécanismes physiopathologiques de la production d’IgG4 sont encore peu compris, certaines cytokines dont l’IL-5 seraient impliquées dans la régulation de la sécré- tion des IgG4 et IgE.13Les IgG4 sont habituellement asso- ciées à la formation de complexes immuns, leur implica- tion physiopathologique dans ce cas reste obscure.6,11,13 Parallèlement la présence de lymphocytes T CD4+, CD8+
et d’un HLA-DR aberrant au niveau des cellules canalaires pancréatiques ferait intervenir des mécanismes de l’im- munité cellulaire.14Dans 50% des cas les patients présen- tent un diabète. Celui-ci s’explique par deux mécanismes :
l’un mettant en jeu la destruction des cellulesβdes îlots de Langerhans et l’autre la libération de cytokines jouant un rôle dans la suppression de la fonction de ces cellu- les.15Une amélioration des glycémies sous corticothérapie s’expliquerait par un blocage de la progression des lésions et un rétablissement de l’activité des cellulesβ.
CONCLUSION
Après avoir discuté les deux étiologies qui peuvent être évoquées dans notre cas, nous retiendrons le SHI, tous les critères diagnostiques étant remplis. Quant au diagnostic de PAI, on retrouve dans la littérature plusieurs cas évo- luant avec une augmentation d’autoanticorps, une éléva- tion spécifique des IgG4 et une éosinophilie.6Ces critères étant remplis par notre patient, gardons donc un œil ou- vert sur ce diagnostic. Ces éléments, bien qu’en l’absence d’une imagerie suggestive pour une PAI et de l’histologie, non exécutée car invasive, fait surgir des questions quant à d’éventuels mécanismes physiopathologiques communs.
Le traitement de choix qui est, dans les deux cas, la corti- cothérapie, renforce cette supposition. Savoir s’il s’agit là d’épiphénomènes ou d’éléments communs intervenant dans les processus des deux maladies, des études ulté- rieures sont nécessaires. Un syndrome de Sjögren, appa- raissant dans 17% de PAI, pourrait également apparaître tardivement, événement déjà décrit.14
Dans notre cas, le patient ne présentait pas de symp- tômes cardiaques, élément de mauvais pronostic. Les examens complémentaires recherchant une atteinte cardia- que infraclinique (échocardiographie, radiographie du thorax, ECG) étaient sans particularités. Le traitement à base de corticoïdes associé à un traitement d’hydroxyurée a permis la disparition des symptômes rapidement, la diminution de l’éosinophilie et le rétablissement d’une valeur d’HbA1c dans la norme.
Tableau 1.Critères diagnostiques de la pancréatite auto-immunitaire proposés en 2002 par la Société japonaise du pancréas (The Japan Pancreas Society).
Pour le diagnostic doivent être remplis le critère 1 et au moins le critè- re 2 ou le critère 3.
Avec nos remerciements auJournal of Pancreaspour la permission de publication. JOP 2005;6(1 Suppl) :89-96.
1. Etudes de représentation par images du pancréas permettant de reconnaître le rétrécissement diffus avec parois irrégulières du conduit pancréatique principal et l’agrandissement étendu du pancréas
2. Les données de laboratoire montrent l’élévation anormale des globulines gamma du sérum et/ou de l’immunoglobuline G ou la présence d’autoanticorps
3. L’examen histopathologique du pancréas met en évidence des changements fibrotiques avec l’infiltration de lymphocytes et de cellules plasmatiques
Implications pratiques
Le syndrome d’hyperéosinophilie idiopathique est un diag- nostic d’exclusion, sa symptomatologie peut être très variée en fonction des organes atteints
L’atteinte la plus grave associée à un mauvais pronostic à moyen terme est une atteinte cardiaque
Le traitement de choix est la corticothérapie, s’il n’est pas efficace, passer à un traitement plus agressif avec l’hydroxy- urée, la vincristine, le chlorambucil, les immunomodulateurs tels que l’interféron alpha et les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine
La pancréatite auto-immune est une nouvelle entité encore peu connue à ajouter au diagnostic différentiel des pancréa- tites chroniques
Face à une pancréatite chronique d’origine indéterminée, la tomodensitométrie, la présence d’autoanticorps, la gamma- globulinémie et le dosage des sous-classes d’IgG peut aider à orienter le diagnostic
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