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31
UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ
1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS : Mai et Octobre 1981
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique
Mai et Novembre 1982
Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique
Novembre 1983
Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. AJANA Ali Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1988
Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique
Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie
Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne
Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie
Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. OUAZZANI Taibi Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie
Pr. HANINE Ahmed* Radiologie
Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne
Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. MANSOURI Aziz* Radiothérapie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie
Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie Pr. EL OTMANY Azzedine Chirurgie Générale Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation
Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie
Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie
Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie
Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique
Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatrique Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HADDOUR Leila Cardiologie
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie
Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. LEZREK Mohammed* Urologie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disposition)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie
Pr. AMMAR Haddou* ORL
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef* Chirurgie cardio vasculaire Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologique
Pr. MOUSSAOUI Abdelmajid Anesthésier réanimation Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie
Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie
Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KADI Said * Traumatologie orthopédique
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie
PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique
Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie
Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation
Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Drissi* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-ENT2ROLOGIE
Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS / PRs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique
Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie
Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique
Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biotechnologie
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Biochimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
Mise à jour le 13/02/2014 par le
D
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c
c
a
a
c
c
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Je dédie cette thèse :
À mon très cher Père Mhammed LACHHAB ;
Aucune dédicace ne saurait exprimer l’amour, l’estime,
le dévouement et le respect que j’ai toujours eu pour vous.
Rien au monde ne vaut les efforts fournis jour et nuit
pour mon éducation et mon bien être.
Ta prière et ta bénédiction m’ont été d’un grand secours
pour mener à bien mes études.
Ce travail est le fruit de tes sacrifices que tu as consentis
pour mon éducation et ma formation.
Je te dédie ce travail en témoignage de mon profond amour.
Puisse Dieu, le tout puissant, te préserver et t’accorder santé,
À ma très chère mère khadija TIJANI ;
Affable, honorable, aimable : Tu représentes pour moi
le symbole de la bonté par excellence, la source de tendresse
et l’exemple du dévouement qui n’a pas cessé de m’encourager
et de prier pour moi.
Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente pour exprimer ce
que tu mérites pour tous les sacrifices que tu n’as cessé
de me donner depuis ma naissance, durant mon enfance
et même à l’âge adulte.
Tu as fait plus qu’une mère puisse faire pour que ses enfants
suivent le bon chemin dans leur vie et leurs études.
Je te dédie ce travail en témoignage de mon profond amour.
Puisse Dieu, le tout puissant, te préserver et t’accorder santé,
À mes sœurs Zahira et Nezha ;
En témoignage de l’attachement, de l’amour
et de l’affection que je porte pour vous.
Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur,
de santé et de réussite.
À mes frères Mohammed et Anass ;
Merci d’être là.
Pour tous ces moments passés ensemble…
Merci pour votre amour.
À ma grand-mère Fatima AFIFI
et à la mémoire
de ma grand-mère Aicha ZIANE.
À tout mes oncles et tantes.
À toute la famille LACHHAB.
À toute La famille TIJANI.
À tous mes amies de longues dates ;
Meriem HICHAM, Kaoutar HMIMOU, Najoua GUENOUNI,
Jalila TALAA, Merièm HANI, Nhad AADJOU, Naima ROCHDI,
Rachida ROCHDI , Zineb TAMIME,
Fadwa TAMIME , Latifa…
Je ne peux trouver les mots justes et sincères
pour vous exprimer mon affection et mes pensées, vous êtes
pour moi des frères, sœurs et des amis sur qui je peux compter.
En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs
de tous les moments que nous avons passé ensemble, je vous dédie
ce travail et je vous souhaite une vie pleine de santé et de bonheur.
À Kawtar LACHHAB ;
À nos délires et aux bons et mauvais moments qu’on a partagé
ensemble. Merci pour ton aide et tes conseils.
À Omar ASSKOUR ;
Merci pour ton aide et tes conseils.
À Morad OTFI
À nos délires et aux bons et mauvais moments qu’on a partagé
ensemble.
À mes professeurs et mes maîtres de stage
;
À tous celles et ceux qui m’ont permis de m’ouvrir
sur le monde pharmaceutique.
À tous merci.
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À notre maitre et présidente de thèse ;
Mme S.TELLAL
Professeur de Biochimie
Un grand merci d’avoir accepté de présider ma thèse.
Veuillez chère présidente et maitre, croire à l’expression
de notre plus profond respect et notre sincère admiration.
À notre maitre et Rapporteur de thèse ;
Mme. M.NAZIH
Professeur agrégé d’Hématologie
Vous m’avez fait l’honneur de me confier et encadrer ce travail.
Je tiens à vous exprimer mes remerciements pour votre disponibilité,
pour vos précieux conseils, et votre confiance quant
à ce travail. Veuillez trouver ici le témoignage de mon
plus profond respect et de ma plus vive reconnaissance.
À notre maitre et juge de thèse ;
Mr.A.MASRAR
Professeur d’hématologie
Je vous remercie du grand honneur que vous me faites
en siégeant dans ce jury. Aussi pour la sympathie,
la spontanéité, la disponibilité et l’amabilité
avec lesquelles vous avez accepté de juger mon travail.
À notre maitre et juge de thèse ;
Mme.S.BENKIRANE
Professeur agrégé d’Hématologie
Je vous remercie pour votre disponibilité, Vous m’avez fait
l’honneur d’accepter de juger cette thèse,
Veuillez croire en ma profonde reconnaissance.
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I..GGéénnéérraalliittééssssuurr lleessyyssttèèmmeeHHLLA ... 3 A
1. HISTORIQUE ... 4 2. STRUCTURE BIOCHIMIQUE DES MOLECULES ET GENES HLA ... 4 A. Les gènes HLA de classe I... 5 B. Les molécules HLA de classe I ... 5 C. Les gènes HLA de classe II ... 7 D. Les molécules HLA de classe II ... 7 E. Les gènes HLA de classe III ... 8 3. TRANSMISSION GENETIQUE ... 10 4. EXPRESSION TISSULAIRE DES MOLECULES HLA ... 11 A. Molécules HLA de classe I classiques ... 11 B. Molécules HLA de classe I non classiques ... 11 C. Molécules HLA de classe II classiques ... 12 5. REGULATION D’EXPRESSION DES MOLECULES HLA ... 13 A. Régulation d’expression des molécules HLA de classe I ... 13 B. Régulation d’expression des molécules HLA de classe II ... 13 C. Altération de l'expression des molécules HLA par les virus et les tumeurs ... 14 D. Absence de transporteurs de peptides –TAP ... 15 E. Défaut de régulation de la transcription des gènes HLA ... 15 F. Allèles nuls ... 16 G. Allèles faiblement exprimés ... 16 6. FONCTION DES MOLECULES HLA ... 17 A. Les molécules de classe I et la présentation des peptides endogènes ... 18
B. Molécules HLA de classe I ligands des récepteurs NK : ... 19 C. Molécules HLA de classe II présentant des peptides d'origine exogène aux lymphocytes T CD4+ (ou T auxiliaires) ... 20 7. SYNTHESE DES MOLECULES HLA ... 22 A. Voie de synthèse des molécules HLA de classe I... 22 B. Voie de synthèse des molécules HLA de classe II ... 23 8. LES APPLICATIONS CLINIQUES DU SYSTEME HLA ... 24 A. Application à la greffe de moelle osseuse ... 24 B. HLA et cancer ... 25
I
III..EExxpplloorraattiioonn dduussyyssttèèmmee HHLLA ... 26 A
1.IDENTIFICATION DU POLYMORPHISME DE PRODUITS HLA EXPRIMES ... 27 A. Techniques sérologiques :... 27 B. Techniques biochimiques : ... 28 C. Techniques cellulaires : ... 28 2. LE TYPAGE HLA GENOMIQUE... 30 3. MISE EN EVIDENCE DE L’ALLO-IMMUNISATION ANTI-HLA ... 33 4. L’EPREUVE DE COMPATIBILITE LYMPHOCYTAIRE (OU CROSS-MATCH) ... 37
I
IIIII..IInnccoommppaattiibbiilliittéé dduussyyssttèèmmeeHHLLAA eennttrraannssffuussiioonnssaanngguuiinne ... 39 e
1.LES REACTIONS TRANSFUSIONNELLES FEBRILES NON HEMOLYTIQUES «RTFNH» ... 40 A. Sur le plan clinique ... 40 B. Mécanismes ... 41 C. Prévention ... 42
2.REACTION DU GREFFON CONTRE L'HOTE POST-TRANSFUSIONNELLE ... 43
A. Sur le plan clinique : ... 43 B. Sur le plan physiopathologique ... 44 C. La prévention ... 45 3.LE SYNDROME DE DETRESSE RESPIRATOIRE AIGUË POST-TRANSFUSIONNEL (TRALI) ... 46
A. Sur le plan clinique ... 46 B. Mécanismes physiopathologiques ... 47 C.Conduite à tenir devant un accident de TRALI : ... 51 4.LES ETATS REFRACTAIRES AUX TRANSFUSIONS DE PLAQUETTES ... 52 A. Sur le plan physiopathologique : ... 52 B. Prévention : ... 52 5. IMMUNOSUPPRESSION POST-TRANSFUSIONNELLE ... 54 6. L’ALLO-IMMUNISATION ANTI-ERYTHROCYTAIRE ... 56 C COONNCCLLUUSSIIOON ... 57 N R RÉÉSSUUMMÉÉS S R RÉÉFFÉÉRREENNCCEESS BBIIBBLLIIOOGGRRAAPPHHIIQQUUEESS
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HLA : Human Leukocyte Antigen.
CMH : Complexe Majeur d'Histocompatibilité.
TCR : Récepteur Cellulaire des lymphocytes T.
TNF : Facteurs Nécrosant Tumeur.
CPA : Cellules Présentatrices de l’Antigène.
CD : Clusters de Différenciation.
ADN : Acide Désoxy-Nucléotidique.
INF : Interférons.
IL : Interleukines.
TAP : Transporter Associated Peptide « transporteur de peptides ».
NK : Natural Killer « les tueurs naturels ».
KIRs : killer Ig-like receptors.
ILT : Ig-Like Transcript.
LIR : Leukocyte Ig-like Receptors.
LAIR : Leukocyte Associated Ig Receptors.
RI : Réponse Immune.
CTL : Lymphocytes T Cytotoxiques.
RE : Réticulum Endoplasmique.
LCT : Lymphocytotoxicité complément-dépendante.
MLC : Culture Mixte Lymphocytaire.
PCR-SSO : Polymérase Chain Reaction using Sequence Specific
Oligonucléotide.
PCR-SSP : Polymérase Chain Reaction using Sequence Specific Primers. RFLP : Restriction Fragment Lenght Polymorphism.
PRA : Panel Reactive Antibodies.
DTT : DiThioTréitol.
RTFNH : Réactions Transfusionnelles Fébriles Non Hémolytiques.
PSL : Produits Sanguins Labiles.
CGR : Concentrés de Globules Rouges.
CP : Concentrés Plaquettaires.
C : Complément.
TRALI : Transfusion-Related Acute Lung Injury « syndrome de détresse respiratoire aigu post-transfusionnel.
SDRA : Syndrome de Détresse Respiratoire Aigu.
PNN : Polynucléaires Neutrophiles.
PEEP : Positive End Expiratory Pressure.
CMV : Cytomégalovirus.
VIH : Virus de l'Immunodéficience Humaine.
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Figure 1 : Carte génomique du CMH.
Figure 2 : Structures schématiques des molécules human leukocyte antigen
(HLA) de classe I et de classe II indiquant les zones polymorphes de variabilité et la localisation du peptide présenté.
Figure 3 : Haplotypes HLA codominants.
Figure4 : principe de la recherche d’anticorps anti-HLA.
Figure 5: Étude rétrospective locale : comparaison des pourcentages
d'immunisation obtenus par les techniques Luminex et LCT (nombre de cas par catégorie d'immunisation).
Figure 6: principe de cross-match lymphocytaire.
Figure7 : Mécanismes des lésions des capillaires et des alvéoles pulmonaires
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Le système HLA (human leukocyte antigen) a été décrit initialement comme un système antigénique impliqué dans des allo-immunisations anti-leucocytaires apparaissant chez des sujets transfusés ou des femmes enceintes .Ce n'est que plus tard que son rôle en transplantation a été identifié, justifiant son nom de complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Le CMH est un ensemble génétique situé, chez l'Homme, sur le bras court du chromosome six ; codant des protéines cellulaires de surface qui sont des antigènes tissulaires. Ces molécules HLA jouent un rôle dans la réponse immune contre les antigènes protéiques étrangers et dans l'élimination des cellules qui expriment à leur surface des antigènes protéiques anormaux d'origine microbienne, tumorale ou allogénique [1].
Le système HLA tient une place tout à fait particulière dans le domaine de la transfusion sanguine qui résulte à la fois de son polymorphisme et de son rôle fonctionnel.
En tant que système de molécules de surface ubiquitaires polymorphes il joue un rôle de groupe dont l'expression sur les cellules sanguines contribue largement à l'allo-immunisation inter-humaine. Cette allo-immunisation conduit à des problèmes d'incompatibilité, d'inefficacité transfusionnelle et de réactions indésirables [2].
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1. HISTORIQUE
Dès 1954 la technique, peu sensible, de leucoagglutination sur lame a permis à J. Dausset la mise en évidence d'un nouveau système antigène-anticorps de groupes sanguins (groupe leucocytaire). La publication du premier antigène - désigné MAC - [1] de ce nouveau système fut suivie de l'identification de nombreux autres antigènes par une nouvelle technique sérologique, appelée la lymphocytotoxicité complément-dépendante (1964) [3].
La compréhension de la génétique de ce système complexe, comprenant plusieurs séries alléliques (notamment HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ, -DP) rangées en deux classes principales (classe I et classe II), fut le travail de 40 ans d'efforts collaboratifs internationaux (Workshops HLA) depuis 1965.
À partir du milieu des années 1980, l'avènement et la maîtrise progressive des techniques de biologie moléculaire du gène ainsi que la parfaite définition des structures moléculaires ont permis une meilleure compréhension fonctionnelle de ce système.
2. STRUCTURE BIOCHIMIQUE DES MOLECULES ET GENES HLA
Le CMH est par convention subdivisé en 3 régions (figure 1) dont les gènes codent pour des produits qui diffèrent par leur localisation, leur structure et leur fonction :
Système HLA et transfusion sanguine
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A. Les gènes HLA de classe I
La région de classe I, contient les gènes de classe I classiques HLA-A, B, C, ainsi que des gènes HLA de classe I dits non-classiques (HLA-E, F et G, MICA et MICB, le gène HFE impliqué dans l'hémochromatose familiale), et de nombreux autres gènes dont la fonction n'est actuellement pas connue.
Les gènes HLA de classe I classiques se composent de huit parties codantes (exons) séparées par sept introns non codants [4]. Ces gènes et donc les molécules correspondantes sont extrêmement polymorphes pour chacune des trois séries alléliques -A, -B et –C ; en octobre 2006, on dénombrait ainsi respectivement 489, 830 et 266 séquences nucléotidiques différentes (allèles) pour ces trois séries.
B. Les molécules HLA de classe I
Chacun des 3 gènes HLA de classe I classique (HLA-A, B et C) code pour une chaîne lourde, alpha de 44 kDa, qui s'associe de manière non covalente avec la chaîne légère, beta2 microglobuline de 12 kDa (codée par le chromosome 15), pour constituer respectivement les molécules HLA-A, B ou C. Les molécules de classe I sont des glycoprotéines transmembranaires exprimées à la surface de la quasi-totalité des cellules nucléées (figure 2).
La chaîne lourde alpha est formée d'une région extra-cellulaire hydrophile N-terminale organisée en 3 domaines (alpha1, alpha2 et alpha3) stabilisés par des ponts disulfures, d'une région transmembranaire hydrophobe et d'un court segment hydrophile intra-cytoplasmique C terminal. La structure tridimensionnelle des molécules de classe I est connue grâce à la cristallisation
Système HLA et transfusion sanguine
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de la région extra-cellulaire de la molécule HLA-A2 obtenue en 1987 par P. Bjorkman [2]: les domaines externes alpha1 et alpha2 forment à la surface cellulaire une cavité ou sillon, dont le fond est constitué par des feuillets beta plissés antiparallèles, et les bords par deux hélices alpha. Les études de diffraction aux rayons X indiquent que cette cavité constitue le site de fixation d'un peptide antigénique qui adopte dans le sillon une conformation allongée. Les résidus N et C terminaux du peptide sont fixés aux extrémités du sillon. Les acides aminés intermédiaires vont interagir par des liaisons hydrogènes avec la molécule HLA (chaînes latérales plongeant vers le fond du sillon).
Certains acides cruciaux, situés en général aux positions 2 et 9 de la séquence peptidique, sont appelés résidus d'ancrage car leurs chaînes latérales viennent se loger dans des poches à la jonction des hélices alpha et du plancher beta de la cavité. Ils assurent la spécificité et la stabilité de l'association avec la molécule de classe I [5].
Le domaine alpha3 et la beta2 microglobuline, juxta-membranaires, maintiennent la conformation de la molécule de classe I à la surface cellulaire. Le domaine alpha3 porte également un site d'interaction avec la molécule CD8 exprimée à la surface des lymphocytes T cytotoxiques.
La majorité du polymorphisme allélique est concentrée au niveau des exons 2 et 3 qui codent pour les domaines externes alpha1 et alpha2 impliqués dans le site de fixation peptidique et dans la région de contact avec le TCR « Récepteur Cellulaire des lymphocytes T ».
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C. Les gènes HLA de classe II
La région de classe II, contient les gènes HLA de classe II DR, DQ et DP, ainsi qu'une série de gènes codant pour des produits intervenant dans les voies de présentation antigénique (gènes LMP, TAP, DM, DO).
Chacun des 3 locus de classe II (DR, DQ, DP) porte deux gènes A et B (DRA-DRB, DQA-DQB, DPA-DPB) codant respectivement pour une chaîne alpha (31-34 kDa) et une chaîne beta (26-29 kDa) qui vont s'associer pour former des dimères de classe II DR, DQ et DP.
D. Les molécules HLA de classe II
Chaque chaîne est organisée en domaines : 2 domaines externes N-terminaux (alpha1, alpha2, et beta1, beta2 respectivement), un domaine hydrophobe transmembranaire et un domaine intra-cytoplasmique C-terminal (figure 2). L'organisation tridimensionnelle des molécules de classe II est assez similaire à celle des molécules de classe I, comme l'a montré le cristal de la molécule HLA-DR1, obtenu en 1993 par Brown. Les domaines externes les plus polymorphes (alpha1 et beta1) forment une cavité plus ouverte sur les côtés que celle de la molécule de classe I, pouvant ainsi loger un peptide antigénique plus long (12 à 25 acides aminés). Les domaines juxta-membranaires alpha2 et beta2 ont un rôle dans le maintien de la conformation de la molécule. En plus, la partie externe du domaine beta2 porte un site d'interaction avec la molécule CD4 exprimée à la surface des lymphocytes T auxiliaires [6].
L'organisation génomique de la région de classe II est beaucoup plus complexe que celle de la région de classe I.
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E. Les gènes HLA de classe III
la région de classe III, intermédiaire, ne contient pas de gènes d'histocompatibilité à proprement parler, mais des gènes codant pour des produits intervenant dans la réponse immunitaire : certains facteurs du complément (C2, C4A, C4B et Bf ), facteurs nécrosant des tumeurs (TNF alpha et beta), protéines de choc thermique (HSP 70.2, 70.1 et AOM), ainsi que des gènes qui n'ont a priori rien à voir avec la réponse immune, tels que le gène CYP21-B codant pour la 21 hydroxylase [6] .
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Figure 2 : Structures schématiques des molécules HLA de classe I et de classe II indiquant les
zones polymorphes de variabilité et la localisation du peptide présenté.
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3. TRANSMISSION GENETIQUE
Les gènes HLA présentent deux caractéristiques fondamentales :
leur transmission en haplotype témoigne d'une liaison étroite entre les différents gènes HLA. Les gènes HLA sont donc transmis génétiquement en bloc, par haplotypes entiers, des parents aux enfants. Dans un couple, les deux haplotypes paternels (a, b) et les deux haplotypes maternels (c, d) peuvent se conjuguer en donnant quatre combinaisons haplotypiques différentes de fréquence statistique identique, soit 25 % (ac = ad = bc = bd = 0,25). Les événements de recombinaison (crossing-over entre deux haplotypes) sont rares, de l'ordre de 1 % entre les locus B et DR (figure 3) ;
Figure 3 : Haplotypes HLA codominants.
Leur codominance signifie que les molécules codées par chaque haplotype sont coexprimées à la surface cellulaire. La plupart des individus sont donc hétérozygotes à chaque locus.
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4. EXPRESSION TISSULAIRE DES MOLECULES HLA
A. Molécules HLA de classe I classiques
Les molécules HLA de classe I classiques (HLA-A, -B, et -C) sont exprimées sur la quasi-totalité des cellules nucléées de l'organisme. Néanmoins, des variations quantitatives sont notables. Les cellules lymphoïdes, les lymphocytes T et B, les cellules dendritiques, les macrophages sont parmi les plus riches en molécules HLA de classe I, ainsi que les épithéliums et les endothéliums vasculaires. Certains tissus expriment peu ces molécules (thyroïde, pancréas, muscle cardiaque) ou de manière indétectable (cornée, neurones) ou très variable (hépatocytes). Les globules rouges matures n'expriment pas de molécules HLA de classe I ou seulement de très faibles quantités de certaines spécificités (HLA-A28, -B7 et B17). Les réticulocytes sont HLA de classe I-positifs. Les plaquettes sanguines sont riches en molécules classe I, probablement adsorbées à partir du plasma, puisque l'on trouve des molécules HLA solubles dans le plasma. D'une façon générale, les molécules HLA-C sont quantitativement moins exprimées que les produits HLA-A et -B [7].
B. Molécules HLA de classe I non classiques
Les gènes codant les molécules HLA de classe I non classiques (HLA-E, -F et -G) sont transcrits en faible quantité et les produits correspondants ne sont pas toujours exprimés ou détectables à la surface cellulaire [8]. L'expression de la molécule HLA-E est ciblée aux cellules nucléées et aux trophoblastes.
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La molécule HLA-F est exprimée sur les trophoblastes extravilleux [9] et au niveau de différentes lignées cellulaires et tissus, incluant la vessie et des lignées hépatiques. L'expression en surface est détectée dans très peu de cas, principalement sur des lignées B immortalisées par le virus d'Epstein-Barr et certaines lignées monocytaires, mais pas sur les cellules B normales ou les lymphocytes du sang périphérique [10].
La molécule HLA-G a initialement été décrite dans le contexte fœto-maternel par une expression localisée aux cytotrophoblastes extravilleux et aux cellules de la membrane amniotique. Des transcrits HLA-G sont détectés dans de nombreux tissus et leucocytes du sang périphérique (monocytes, lymphocytes T et B) mais l'expression en surface cellulaire de la molécule HLA-G est limitée par une régulation transcriptionnelle.
C. Molécules HLA de classe II classiques
Les molécules HLA de classe II (DR, DQ, DP) sont exprimées de manière plus restreinte que celles de classe I. Elles sont décelables principalement à la surface des lymphocytes B, des cellules monocytaires, macrophagiques et dendritiques, qui sont toutes des cellules capables de présenter des peptides antigéniques (cellules présentatrices de l'antigène ou CPA) aux lymphocytes T.
Seulement après activation, les lymphocytes T peuvent aussi exprimer des molécules HLA de classe II. Les précurseurs hématopoïétiques des globules rouges et des granulocytes sont classe II-positifs puis se négativent. Certains tissus sont également riches en molécules HLA de classe II (endothéliums vasculaires, glomérules rénaux ...). Enfin il est admis que ce sont les molécules DR qui sont les plus représentées à la surface cellulaire par rapport aux molécules DQ et DP [7].
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5. REGULATION D’EXPRESSION DES MOLECULES HLA
A. Régulation d’expression des molécules HLA de classe I
L'expression des gènes de classe I est sous le contrôle d'une région promotrice régulatrice située en 5' de chaque gène. Ce promoteur porte des séquences particulières nécessaires à l'initiation de la transcription, appelées boîtes régulatrices, sur lesquelles viennent se fixer des protéines nucléaires capables de moduler l'activité du promoteur. L'expression des gènes de classe I est dite constitutive car les gènes sont en permanence transcrits dans la quasi-totalité des cellules nucléées, à l'exception notable des cellules nerveuses. En plus, certains facteurs tels que des interférons (IFN alpha et beta) et des protéines virales ou tumorales peuvent moduler l'expression des gènes de classe I en l'augmentant ou en l'inhibant. La perte d'expression membranaire des molécules HLA de classe I à la surface d'une cellule tumorale par exemple conduit à l'absence de reconnaissance de cette cellule par les lymphocytes T cytotoxiques.
B. Régulation d’expression des molécules HLA de classe II
L'expression des gènes de classe II est sous le contrôle d'une région promotrice proximale d'environ 300 paires de bases, située en 5' de chaque gène, et organisée en plusieurs boîtes régulatrices au niveau desquelles agissent des protéines nucléaires spécifiques.
Certains facteurs, en particulier l'interféron gamma, les interleukines « l'IL4, l'IL13 », le TNF alpha et beta, augmentent l'expression des gènes de classe II [11,12].
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C. Altération de l'expression des molécules HLA par les virus
et les tumeurs
La diminution ou la perte d'expression de molécules HLA lors d'infection virale ou de cancer est un phénomène fréquent et constitue un mécanisme d'échappement au système immunitaire [13].
Ainsi, de nombreux virus ont mis en place différentes stratégies pour inhiber l'assemblage, le cheminement et l'expression des molécules HLA classiques.
Plusieurs mécanismes ont été décrits :
Détournement de chaîne par la synthèse d'une protéine : cette protéine peut par exemple se lier à la chaîne α des molécules HLA de classe I ; se substituant ainsi avec la β2 microglobuline, ou bien elle présente des analogies avec la chaîne α de classe I et se lie à la β2 microglobuline, en diminuant ou supprimant l'expression des molécules HLA de classe I à la surface cellulaire.
Action de protéines virales sur la dégradation et le transport des peptides, par interaction avec la molécule transporter associated
peptide (TAP).
Dans le cas de tumeurs, il est fréquent d'observer des mutations de gènes codant la β2 microglobuline ou une chaîne α, l'altération de facteurs transcriptionnels au niveau des séquences activatrices des gènes codant les chaînes lourdes, ou encore l'inhibition du transport des molécules HLA de classe I [14].
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D. Absence de transporteurs de peptides –TAP
L'absence d'expression de l'ensemble des molécules HLA de classe I peut être due à un défaut des gènes TAP1 ou TAP2, qui codent le transporteur de peptides TAP (cf. : synthèse des molécules HLA) [15]. Le transporteur des peptides n'étant pas fonctionnel, les peptides du cytosol ne peuvent ni entrer dans le réticulum endoplasmique ni être chargés par les molécules de classe I. Seules 1 à 3 % des molécules HLA de classe I chargées par des peptides indépendants du TAP sont exprimées à la surface cellulaire.
Le tableau clinique est évocateur : les patients atteints restent asymptomatiques pendant les premières années de leur vie mais souffrent à la fin de l'enfance d'infections bactériennes pulmonaires très sévères rappelant la mucoviscidose.
E. Défaut de régulation de la transcription des gènes HLA
Quelques cas ont été décrits comme présentant un défaut de transcription qui réduisait de dix fois le nombre de l'ensemble des molécules HLA de classe I [15]. Les individus porteurs de ce défaut sont sains et la découverte du déficit est fortuite.
Il a également été observé chez plus d'une centaine de malades un défaut d'expression de l'ensemble des molécules HLA de classe II (DR, DQ, DP, DM) et de la chaîne invariante Ii (CD74). Contrairement aux déficits d'expression des molécules HLA de classe I, c'est un tableau clinique alarmant qui oriente vers le diagnostic (infections gravissimes dès les premiers mois de la vie, qui évoluent inexorablement vers la mort) [16].
Dans ces deux situations, la transmission n'est pas liée au chromosome 6 car les patients issus d'une même famille sont HLA-différents.
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F. Allèles nuls
La non-expression d'un seul allèle HLA chez un individu est indépendante, alors que l'expression des autres allèles est normale, est la conséquence d'un défaut du gène HLA portant cet allèle [17]. Ces allèles sont notés dans la nomenclature officielle par la lettre N (nul) (ex A*0215N).
Les individus présentant ces allèles nuls sont sains. Ils sont à considérer comme ne portant pas l'antigène en question.
G. Allèles faiblement exprimés
La faible expression d'un allèle HLA de classe I est isolée chez un individu, alors que l'expression des autres allèles HLA de classe I est normale, est la conséquence d'une mutation du gène HLA exprimant cet allèle. Les individus présentant ces allèles sont sains et sont à considérer comme portant l'antigène en question.
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6. FONCTION DES MOLECULES HLA
La reconnaissance du soi et du non-soi est la fonction essentielle du système HLA. Le rôle naturel des protéines HLA de classe I et II est de présenter aux lymphocytes T les antigènes reconnus étrangers par l'organisme. Les mécanismes d'interaction protéine HLA-peptides sont complexes et mettent en jeu à la fois le polymorphisme des molécules HLA et celui des peptides présentés.
Les molécules de classe I et de classe II du CMH ont en commun d'avoir un site par lequel elles fixent et présentent des peptides immunogènes aux récepteurs des lymphocytes T. Les résidus polymorphes sont concentrés dans la région de la liaison avec ces peptides et jouent un rôle important dans l'affinité de la liaison de chaque molécule HLA de classe I ou II avec différents peptides. Elles diffèrent par [12,18] :
La synthèse et l'expression cellulaire ubiquitaire pour la classe I, restreinte constitutivement aux cellules présentatrices de l'antigène pour la classe II;
Les peptides présentés par l'une et l'autre classe qui proviennent de voies métaboliques différentes et sont de tailles différentes ;
Les cellules auxquelles ces peptides sont présentés qui sont les lymphocytes T CD8 pour la classe I, et les T CD4 pour la classe II ; Le rôle des molécules de classe I qui sont des ligands pour les
récepteurs qui inhibent la lyse par les cellules NK, les KIRs (killer cell
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A. Les molécules de classe I et la présentation des peptides
endogènes
Les molécules de classe I ont comme fonction principale; la présentation des peptides d'origine cytosolique endogène (d’origine virale, tumorale,…) aux lymphocytes T cytotoxiques (CTL) CD8 qui reconnaissent l'ensemble molécule de classe I- peptide. Cette double reconnaissance par le récepteur de la cellule T CD8 porte le nom de restriction de classe I, en effet les CTL ne sont susceptibles de s'activer et de détruire des cellules cibles que si le peptide issu de la dégradation de l'antigène étranger est présenté par l'intermédiaire d'une molécule de classe I du soi. Cette double spécificité est acquise au cours de la maturation thymique des lymphocytes T. Dans une première étape les lymphocytes T immatures doubles positifs ayant un récepteur T (TCR) capable de reconnaître un complexe molécule du CMH du soi/ peptide survivent à l'apoptose, c'est la sélection positive, dans une seconde étape les lymphocytes reconnaissant avec une forte affinité un complexe CMH du soi/peptide sont éliminés par apoptose, c'est la sélection négative. Cette éducation particulière avec l'acquisition de marqueurs de surface ou « clusters de différenciation » (CD), conduit à deux populations T différentes : une population dite CD4-positive (= T auxiliaire), reconnaissant les peptides du non soi présentés par des molécules HLA de classe II du soi, et une population dite CD8-positive (= T cytotoxique), reconnaissant les peptides du non-soi présentés par des molécules HLA de classe I du soi. Ces lymphocytes T matures, quittent le thymus pour circuler dans le sang [19].
Ce mécanisme explique que les cellules T matures ne reconnaissent pas les cellules qui leur présentent des peptides du soi associés aux molécules de classe I alors qu'elles reconnaissent et détruisent les cellules qui leur présentent des peptides étrangers.
