Institut des Hautes Études de la Vigne et du Vin de Montpellier SupAgro

(1)

Option de 3 ^ème année - Viticulture-Œnologie / DNO - S9/S10 > Analyses, certification

- Master 3A-M2- Vigne et Vin /Diplôme national d'Œnologue > Analyses, certification

Institut des Hautes Études de la Vigne et du Vin de Montpellier SupAgro

11 janvier 2021

(2)

« Les effets « santé » du vin »

Montpellier SupAgro 11 janvier 2021

Pr Joseph Vercauteren

IBMM, UMR CNRS 5247

Faculté de Pharmacie

Université de Montpellier

(3)

• chap. 9 : « Vin et ses constituants santé »

J. Vercauteren, Vigne & Vin, Ed. France Agricole (2019), pp. 71-92.

Vin et santé. Qu’en pensent les médecins ?

Une revue exhaustive de 2019 …

• « Vin blanc et santé. Un vin qui n’a pas "à rougir"

de sa couleur »

J. Vercauteren, Guide Vin & Santé, Ed. Dubos.N.Co (2013), pp.

38-44.

(4)

J. Vercauteren - Master Vigne & Vin – Option Viti-Œno/DNO, IHEV. « Les effets santé du vin », Montpellier - 11/01/2021

• la première évocation du

“French Paradox” !

• St Leger, et al.

Lancet (1979), 8124, 1017-1020.

• Un ajustement bien meilleur de la

courbe de corrélation !

• Un quart à un cinquième du risque des

abstinents…

Les raisons de nous intéresser à la vigne :

Vin et santé, dès 1979 … le French Paradox

(5)

Dr Serge Renaud,

(Maubuisson, Médoc été 2002)

le «Pape» du

French Paradox,

décédé le 28-10-2012

(6)

J. Vercauteren - Master Vigne & Vin – Option Viti-Œno/DNO, IHEV. « Les effets santé du vin », Montpellier - 11/01/2021 0

40 80 120 160

verres de vin / semaine

0 6 12 18 24 30 36 42

Risques d’ACV

Verres de vin/semaine

• la meilleure explication du “French Paradox” !

S. Renaud et M. de Lorgeril, Lancet (1992), 339, 1523-1526.

• ± 50% du risque des abstinents…

• sans effet “rebond” !!

S. Renaud et J.C. Ruf

Arch Intern Med. (1999), 1865-1870.

• la maladie d'Alzheimer ...

J.M. Orgogozo et Coll., Rev. Neurol. (1997), 153, 185-192.

✴ Cohortes très nombreuses ... :

MONICA (OMS),

“Stanislas” (Nancy), …

6 Épidémiologie : l'observation des habitudes

alimentaires… (travaux de S. Renaud)

(7)

Mais, " il faut bien boire quelque chose, …,

et puisque de lourds soupçons pèsent sur l’eau du robinet (cause principale de cas de maladie d’Alzheimer", ^{… ), …} pourquoi pas du vin !?

(JF Dartigues et Coll., France-Info, mercredi 14 octobre 1998, enquête PAQUID)

Du paradoxe au dilemme …

(8)

✦ «Zéro différence du point de vue du foie… C’est exactement la même chose de boire du vin, de la bière, de la vodka ou du whisky . (…). On a laissé penser à la population française que le vin serait protecteur, qu’il apporterait des bienfaits que n’apporteraient pas les autres alcools.

C’est faux scientifiquement, le vin est un alcool comme un autre.» … Agnès Buzyn, 7/02/18 (France 2)

8 2018-… Une épidémiologie politiquement « revisitée »…

« Vin et alcool c’est la même chose … »

(9)

L'épidémiologie serait-elle très "malade" ?

le “French Paradox” : revisité scientifiquandaleusement !

0 40 80 120 160

0 1 2 3 4 5 6 7

Risques d’ACV

Verres de vin/jour

• S. Renaud doit se retourner dans sa tombe… !

• les “ biais" des "vieux" épidémiologistes :

•Tim Stockwell (2017-18) : «D'abord, il faut être sceptique lorsque l'on entend dire qu'un peu d'alcool est bon pour la santé !»

•"pour mener de bonnes études sur le sujet, il faudrait peut- être utiliser les buveurs modérés (moins de 3 verres par jour) comme groupe témoin de référence, car les abstinents ont des particularités !"

Psychologue/Adictologue !!!

•Pierre Ducimetière (2017) : «la faible mortalité enregistrée en France n'est due… qu'à une sous-notification des décès provoqués par un problème coronaire !».

Les médecins ne savent pas compter, ils ont trop bu ?

•«Il n’est pas illogique de penser qu’une partie des gens qui

arrêtent l’alcool (les abstinents !), le font parce qu’ils avaient

des problèmes de santé» .

(10)

La communauté scientifique se déchaîne contre le resvératrol ?…

• Resveratrol in Red Wine May Not Be Such a

Health Booster, After All. (Semba, May 12, 2014; in JAMA Internal Medicine

10 • Certaines équipes calculent le nombre :

• de verres de vin, plus de 100 à boire par jour, pour obtenir les quantités de Resvératrol (Rv) suffisantes pour être protégé du cancer ! »

Lachenmeier, et al., Can resveratrol in wine protect against the carcinogenicity of ethanol? A probabilistic dose-response assessment. Int J Cancer, 2014. 134, p. 144-53.

• à boire chaque jour, 2

762 litres de vin rouge ou 746

000 de bière, pour avoir l’équivalent d’une dose de 1g de Rv…

Weiskirchen, S. and Weiskirchen, R., Resveratrol: How Much Wine Do You Have to Drink to Stay Healthy? Adv Nutr, 2016. 7, p. 706-18.

Ça ne les choque pas !!!

(11)

Le vin : > 85% d’eau «pure» ...!

« Advising all elderly people to drink wine regularly for prevention of dementia would be however premature at this stage » … (Pr. JM Orgogozo)

Contre

ACV Contre

Alzheimer Contre

cancer Pour le plaisir

(12)

12 Avec modération ...!

(13)

les polyphénols : molécules de l'urgence ...

• assurent leur défense …

• exclusivement d'origine végétale

• "phytoalexines" … O

H

(14)

Les polyphenols de la vigne :

une signature biogenétique unique !

pépins, grains de raisin (fruits) : 1,5% rafles, cep (bois) : 1,5%

14 OH O

OH HO

OH

O OH

O

HO O

OH

HO OH

O O

O OH HO

OH

O OH

"Michael"

"Claisen"

FLAVONOIDES (lato sensu) flavanols = TANNINS flavylium = ANTHOCYANINES

STILBÉNOIDES resvératrol epsilon-viniférine CHALCONES

aldol

décarboxylation déshydratation polyacétate + skikimate

un précurseur biogénétique unique

OH O

OH

(15)

Les

polyphenols de la vigne : une

signature

biogenétique

…, mais pas que !

OH

OH HO

OH O

O

HO OH

O O

OH

O

HO O

OH

O

O OH

HO

OH

O OH

CHALCONES

précurseur unique

OH O

OH

O O

O OH

OH polyacétate O cinnamate

+ HO

1 2 3

OH

O HO

OH

FERMENT ATIONS

vin

Botrytis cinerea

resvératrol

éraflage impossible

OH

OH HO

STILBÉNOÏDES

bois

OH

FLAVONOÏDES

grappe

vin

ACIDES PHÉNOLS

feuilles

racines

(16)

flavanols (tanins),

anthocyanes

les polyphénols des grains (pulpe, pellicule, …)

HO O HO OH

OH OH

16

(17)

Le vin un alcool comme les autres ? Les polyphénols ? …

Le Vin est bon pour la santé … • l’Alcool ?

?

3 g/l

• des polyphénols … en quantité !!!

(18)

HO O

HO OH HO O

HO OH

OH OH

flavanols (tanins)

resvératrol et dérivés flavonoïdes

HO OH

OH HO

OH

HO HO

HO

OH O

O

O HO

OH

OH Rut

HO O

HO OH

OH OH Les polyphénols du vin …  

Leur nature dépend de sa "couleur" :

(19)

les OPC de pépins

des médecines anti - «rouille» !

Endotelon®

HO O

HO OH HO O

HO OH

OH OH

flavanols (tanins), pro-anthocyanes

(20)

D'autres parties de la vigne sources de polyphénols :

les sarments et les rafles --> … les stilbénoïdes :

et ses oligomères

HO OH

OH HO

OH

HO

resvératrol

HO

OH

OH O OH

HO

OH H

H

epsilon-viniférine

20

(21)

les phénols : très bons antioxydants, piégeurs de radicaux libres …

• Brisent “ l'oxydation radicalaire en chaîne ” due aux ERO

(22)

22 Acides gras saturés vs insaturés et polyphénols : une fausse idée difficile à combattre …

HO O

HO

O O

O

H

COOH COOH H H

1.000.000

1.000

1

(23)

Mais des antioxydants,

• Ils s'oxydent

• Inutilisables tels quels !

• Oxydation trop rapide !

trop puissants :

(24)

mais le combat est inégal ... (cinétiques !), sauf si ...

antioxydant par activation du système

enzymatique anti- oxydant :

Nrf2/Keap1

(EpRE : Electrophilic Responsive Element

= ex «ARE»)

réponse hormétique

24

(25)

Les remparts naturels de protection : les enzymes (EpRE)

• Les superoxyde dismutases (SOD) :

– SOD intracellulaires – SOD extracellulaires

• Les catalases (CAT) :

– intracellulaire localisée exclusivement aux peroxysomes.

– complète l’action des SOD.

• Les peroxydases (glutathion peroxydase

= GSHPx) : intracellulaire cytosolique

– réduisent H 2 ^O 2 ^{en H} 2 O en présence de

glutathion (GSH).

(26)

une autre source de pathologies et du vieillissement : le stress carbonylé !

• La réaction de Maillard … stress "carbonylé" … in vivo, à 37°C !

OH OH O

HO

OH HO

H

₂

N COOH

CH₂ CH₂ CH₂ CH₂

H

₂

N

OH O N

HO

OH HO

H

₂

N COOH

H₂C CH₂ H₂C

CH₂

Produits d'Amadori amino ketone Glucose

Lysine H

₂

N COOH

H₂C CH₂ H₂C

CH

N

OH OH HO

OH HO

N

OH OH HO

OH

HO enamine =

enol ! Imine =

base de Schiff

prototropy [1,3]

H

₂

N COOH

CH₂ CH₂ H₂C

CH₂

2 2 2 2

H H

26

(27)

ce stress carbonylé est doublé d'un stress oxydant !

Ce sont des "sucres réducteurs" !

O

OH HO

O

1

4 5

6

EOR =

stress oxydant propagateur

de stress carbonylé

Ox acides Glc

Fru

NR ₂

• doit aussi prévenir, voire inverser, les dégâts dus :

au stress carbonylé (réactions de glycation !) et oxydant associés = « SOC »

(28)

les polyphénols réduits : des nucléophiles “doux”,

piégeurs des électrophiles (stresseurs carbonylés) … = des anti-SOC

28 Dégenérescence Maculaire Juvénile =

maladie de Stargardt

(29)

Ex = le cycle visuel normal : AtR sous contrôle permanent ...

(30)

Dégenérescence Maculaire Juvénile =

Double stress "carbonylé" et oxydant !

(31)

les structures spécifiques des polyphénols de la vigne :

de puissants anti-stress oxydant et carbonylé (anti-SOC)

(32)

Réactivités des anti-SC “PG/Rv’s” contre les

stresseurs carbonylés peuvent être modulées

• PCT IB2008/054818 et

IB2008/054814 (phase de délivrance)

32

(33)

Perspectives : « Lipostar® » (SATT Ax-LR)

• Une meilleure compréhension des pathologies liées aux SOC

• Préparation d’actifs plus anti-SOC à partir de polyphenols du vin

• Ajustement de la nucléophilie de lipophénols anti-SC (théorie HSAB)

• Applications médicales dans la maladie de Stargardt et autres maladies

neurodégenératives…

(34)

EOR (stress oxydant) et carbonyles (stress carbonylé) et pathologies :

Métaboliques :

• diabète, obésité, …

Dégénératives :

• Alzheimer,

• Parkinson, …

Inflammatoires :

• athérosclérose, …

Cancéreuses, … et vieillissement !

34

(35)

Le resvératrol : un actif ancien, redécouvert !

• son nom : résorcinol du Vératre :

«white hellebore» (Polygonum, Mélanthiacées)

resvératrol

HO

OH

HO

OH HO resveratrol

5 4'

3

HO

HO resorcinol

OH

phenol

HO

OH HO oxyresveratrol

5 4'

3 2'

HO

trans

(36)

Le resvératrol : un actif ancien, redécouvert !

• résorcinol du Vératre (1939)

resvératrol

HO

OH

• … from "white hellebore" {Takaoka) A foot-note on page 1261 of this

paper: “ , ,60 (1939),

1090” states clearly that a "former information" on "oxyresveratrol" was disclosed in the preceding issue 60 (i.e. in 1939) of the same journal Nippon Kagaku Kaishi (J. Chem. Soc.

Japan; page 1090 and following).

• Des propriétés exceptionnelles ...

• 14/08/1991 : New York Times ( Creasy) !!!

36

(37)

Leroy Creasy , New-York Times (1991), 14/08 ! :

At last science has come up with a possible way to help lower cholesterol that is more an indulgence than a dietary hardship: modest consumption of red wine.

Recent research (Martine Seigneur, Jean-Paul Broustet,

…) had shown that orally administered resveratrol lowered lipid levels in the liver of rats. Wine had been shown for lower serum lipid levels in humans…

Resveralrol is a phytoalexin found in grapes. The concentration of resveratrol was measured in selected wines (HPLC and spectrophotometry). Geographical origin , variety, growing methods. and winemaking procedures all seemed to affect resveratrol concentration. Analysis of wines indicated thal resveratrol may be the active ingredient in wines causing reduction of serum lipids. (Siemann, 1992

#18798}

Le Vin et le resvératrol …

(38)

• Le resvératrol : caractéristique ?

• «Resveratrol, a phytoestrogen found in red wine. A possible explanation for the conundrum (l'énigme) of the 'French paradox'?» {Kopp, 1998}

resvératrol

HO

OH

38 Vin et resvératrol …

(39)

HO HO

OH O-Glc

Astringine (70 mg/l) du bois : sarments, rafles …

HO OH

OH HO

OH

HO

Le resvératrol : caractéristique du vin ?...

(40)

O H HO

OH

HO

OH H

40 le resvératrol : ^des propriétés majeures, in vitro ...

Anti-cancer

AD. Kinghorn (Science, 1997),

AJ. Dannenberg (J.Biol.Chem., 1998 ), JF. D. Mossalayi (Carcinogenesis, 2001 ) , J. Vercauteren (Life Sciences, 2007 ),

! Induction apoptose

! Répression génique

! Récepteur à estrogènes/androgènes

! Effet anti prolifératif direct

Anti-Alzheimer , ...

Anti-viraux (RT VIH)

(41)

Le resvératrol : un actif ancien, redécouvert !

• résorcinol du Vératre (1939)

resvératrol

HO

OH

• 15/08/1990 : New York Times

• La course aux "teneurs les + élevées"

dans les vins !

• Phytoalexines (1991) ? Vins de Bordeaux ! dans sarments

• Anticancer (Pezzuto et al., 97)

• Préventif (Dannenberg, 98)

• les Sirtuines (David Sinclair, 03)

• …

(42)

42 le resvératrol ce n'est pas fini !

sirtuines :

• D. Sinclair (Nature , 2003) :

2004 : SIRTRIS® (6 M$) 2008 : GSK (720 M$) 

Sirtris Parmaceuticals® :

thérapies pour diabète de type 2, cancer et autres maladies dégénéra=ves.

Fondée en 2004, la compagnie est

devenue publique en 2007 puis rachetée

par Glaxo Smith Kline

(43)

le resvératrol à en perdre la tête ?

• Le cas Dipak DAS :

SCIENCES ET AVENIR (mars 2012) EN BAISSE : Dipak K. Gas

Le directeur du Centre de Recherche Cardiovasculaire (U. Connec=cut, USA), connu pour ses travaux sur les bénéﬁces cardiaques du resvératrol (un des polyphénols du vin rouge), a été convaincu de fraude.

Le chercheur aurait falsiﬁé 145 données, portant sur l'eﬀet posi=f du resvératrol mais aussi sur des mécanismes cardiovasculaires.

On ne peut encore dire dans quelle mesure ces

révéla=ons écornent la bonne réputa=on de ce

polyphénol, déjà minorée par d'autres

recherches. (S. et A. n°763).

(44)

44 le resvératrol à en perdre … l'honneur !

• Dipak DAS est mis à pied et condamné par son Université a publier des "papiers de

rétractation" dans lesquels il devait faire la lumière sur toutes ses "falsifications" !

(45)

et même la vie ! Et, après la mort...

• Dipak DAS meurt avant d'avoir totalement rétracté son 18

^ème

papier : mais il le signe quand même et, pire, il garde l'étoile de l'auteur correspondant * !

Now, papers are occasionally published posthumously . But one would expect that those would note the passing of the scientist, and not list him or her as corresponding author along with his or her email address:

Correspondence should be addressed to Dipak K. Das; ddas054@gmail.com

• Beaucoup récriminent ... :

"The paper also lists Das’s affiliation as UConn, despite the fact that he was fired

from his post there, in 2012".

(46)

46 Impact sur la « qualité des aliments »:

SANS aucune résorption …

Viande fraîche 10 mM peroxydes

Viande 24h au frigo 400 mM

Viande fraîche + "jus stomacal" 1200 mM Viande fraîche + "jus stomacal" + vin < 10 mM

J. Kanner, Réhovot, Israël

(47)

Cardiovasculaire :

Vasorelaxation: via relargage de NO …

NO

GMPc

α

NA

Contraction

-

M

Relaxation

Cellule musculaire lisse

NO NO + L-citrulline L-arginine

NO-synthase L-NAME

Cellule endothéliale

ATP Ach

P2Y

₁

Ca

⁺⁺

polyphénols ?

Freslon, J.L. et Al,

Br J Pharmacol, 1997. 122, 200.

(48)

48 Oligomères de catéchine :  

cardioprotection indépendante des propriétés anti-SOC !

• B.A.E. Cells : Corder et Al.

via une inhibition de la sécrétion d’endothéline-1 ...

(49)

Trimères de catéchine : les plus actifs !

• BAE cells; Corder et Al.

•

Inhibition synthèse endothelin-1

•

Modifications "tyrosine-kinase" dependant signal

•

Effet anti-athérosclérotique …

• Classement des vins par teneurs en trimères :

• Tursan,

• Madiran,

• Saint-Mont, …

trimère C2

IC

₅₀

= 7 microg/ml

HO

OH O

OH

HO

OH O

OH

OH HO

OH O

OH

(50)

50 Sur des cancers hormonaux-dépendants : les flavanols

• Cellules T47D (mammary tumour)

(51)

Proanthocyanidines (OPC) se lient aux récépteurs membranaires aux androgènes (mARs) :

• déplacent la testostérone marquée de son « mAR » :

HO

OH

O

OH

HO

OH O

HO HO OH

Dimère B5

affinité IC

₅₀

= 1,7 nM Dimère B2

affinité 82.2 nM

HO

OH O

OH

OH OH

HO

OH O

OH

OH OH

(52)

52 Mais aussi … contre les cellules cancéreuses de prostate hormono-indépendantes

dimère B2 dioléylé 100 fois plus puissant !

HO

OH O

OH

O

HO

OH O

OH

O

OH O

O

Some of these were previously shown to trigger signaling cascades similar to testosterone-bovine serumalbumin (BSA) conjugate.

Oleylation increases the dimers’antiproliferative potency by a factor of 100. In addition, … B2, oleylated or not, displaces testosterone from mARs with an IC50 value at the nanomolar range and induces DU145 tumor xenograft regression by 50% (testosterone-BSA 40%).

In this respect, oleylated B2 is a potent small-molecule agonist of mAR and could be a novel therapeutic agent for advanced prostate cancer, especially when taking into account the absence of androgenic actions and (liver) toxicity.

• Lignée cellulaire DU145

(53)

« Vin et cancer » : une revue de 2018

Review :

… the current findings about the effects of red wine polyphenols on cancer and h o w t h e p o l y p h e n o l i c composition of red wine may influence its chemopreventive properties.

Châlons, P.; Aires, V.; Delmas, D., Polyphenol Extracts from Red Wine and Grapevine:

Potential Effects on Cancers.

Diseases 2018, 6, 106.

et notamment, sur le cancer colorectal (VEGF, MMP-2, -9, …)

(54)

Proanthocyanidines du vin « contre le SARS-CoV-2 » :

• Inhibent la « Main Protéase » qui réalise la synthèse de la protéine

« principale » (des spicules) du virus : Zhu, Y & Xie, D-Y (2020) Docking Characterization and in vitro Inhibitory Activity of Flavan-3-ols and Dimeric Proanthocyanidins Against the Main Protease Activity of Severe Acute Respiratory Syndrome (= SARS)-CoV-2. Frontiers in Plant Science. doi.org/10.3389/fpls.2020.601316.

procyanidine B2

HO

OH O

OH

HO

OH O

OH

O

OH O

HO

HO HO O

OH HO

OH OH OH

procyanidine A2

O

OH HO

OH OH OH

catéchine

O

OH HO

OH OH OH

épicatéchine

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