QUINOLONES : PAS EN PREMIÈRE INTENTION LORS D’INFECTIONS PEU SÉVÈRES

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REVUE MÉDICALE SUISSE

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Pharmacovigilance

Les actualités de pharmacovigilance 2018 sont passées en revue.

Quinolones : pas en première intention pour les infections simples.

Dénosumab : risque accru de second cancer. Cyprotérone : à dose élevée, risque accru de méningiome. Saccharomyces boulardii : risque de fongémie chez les patients débilités. Ulipristal : risque d’hépatotoxicité. Daclizumab : retrait du marché en raison d’un rapport bénéfice-risque inacceptable. Interactions antirétroviraux boostés et anti-P2Y12 : le prasugrel apparaît comme la meilleure option. Exposition précoce au dolutégravir in utero et non-fermeture du tube neural : un signal à investiguer. Antirétroviraux boostés par cobicistat : des concentrations trop basses chez les femmes enceintes. Pilules de 4^e génération avec drospirénone : une plus grande propension à allonger l’intervalle QT que les pilules de 2^e génération.

Pharmacovigilance update

The main pharmacovigilance updates in 2018 are reviewed. Quino- lones : no longer recommended for mild or moderately severe infec- tions. Denosumab in cancer patients: increased risk of new primary malignancies. Cyproterone : increased risk of meningioma at high dose. Saccharomyces boulardii : risk of fungemia in frail patients.

Ulipristal : risk of hepatotoxicity. Daclizumab : early withdrawal from the market as risks clearly outweigh benefits. Interactions between boosted antiretrovirals and anti-P2Y12 : prasugrel appears as the best option. Neural tube defects in babies born to women treated with dolutegravir : a signal to investigate. Cobicistat-boosted antiretrovi- rals exposure is decreased during pregnancy. Fourth generation pills containing drospirenone : a greater propensity to prolong the QT interval than 2nd generation pills.

INTRODUCTION

La sélection des sujets traités a été faite sur la base des com- muniqués diffusés en 2018 par différentes agences du médi- cament (Food and Drug Administration (FDA), Agence européenne des médicaments (EMA), Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), Swissmedic) ainsi que de la littérature récente. Certains sujets ont été réactualisés en raison de l’impact insuffisant de précédentes interventions (par exemple, cyprotérone et risque de méningiome). D’autres sont nouveaux, mais parfois au stade de signal seulement, soit une suspicion de risque lié à un médicament nécessitant des investigations complémentaires (par exemple, dolutégravir in utero et défaut de fermeture du tube neural). Nous avons délibérément choisi des sujets qui correspondent à la défini- tion la plus large de la pharmacovigilance, soit tout problème

de sécurité lié à un médicament. Dans ce contexte, des risques liés à des interactions médicamenteuses ou à des modifications pharmacocinétiques durant la grossesse sont aussi abordés.

QUINOLONES : PAS EN PREMIÈRE INTENTION LORS D’INFECTIONS PEU SÉVÈRES

Le profil d’effets indésirables des quinolones (ciprofloxacine (Ciproxine) ; lévofloxacine (Tavanic) ; moxifloxacine (Avalox) ; ofloxacine (Tarivid) ; norfloxacine) est bien caractérisé, du fait d’un recul d’environ 30 ans depuis leur introduction sur le marché. Les quinolones entraînent plus d’effets indésirables neurologiques (convulsions, neuropathie, troubles visuels…), psychiatriques (état confusionnel, agitation, délire, hallucina- tions…) et musculosquelettiques (tendinite, rupture tendi- neuse, arthropathie…) que d’autres classes d’antibiotiques.

Sur le plan métabolique, des hypoglycémies liées à une stimu- lation de la sécrétion d’insuline par l’antibiotique, pouvant aussi survenir chez des patients non diabétiques,¹ ont récem- ment fait l’objet d’une mise en garde de la FDA.²

Chez une fraction de patients, des effets indésirables durables, potentiellement irréversibles et handicapants, touchant prin- cipalement les muscles, les articulations et le système nerveux peuvent être observés après l’arrêt des quinolones. Après avoir longtemps douté du lien de causalité, la FDA a finalement reconnu l’existence de ces effets indésirables chronicisés appelés fluoroquinolone-associated disability, en partie sous la pression des patients via les réseaux sociaux.³ Dès 2016, la FDA a émis la recommandation de ne plus utiliser les quinolones en première intention pour des infections bactériennes non compliquées telles que sinusite aiguë, exacerbation de bron- chite chronique ou infection urinaire basse, compte tenu d’un meilleur profil de sécurité d’alternatives thérapeutiques. En 2018, ces restrictions d’indication ont également été annon- cées dans les pays européens.⁴

DÉNOSUMAB PRESCRIT EN ONCOLOGIE :

UN RISQUE ACCRU DE SECOND CANCER PRIMITIF

Le dénosumab est un anticorps monoclonal ciblant le ligand du récepteur RANK enregistré pour l’ostéoporose (Prolia) et, à une posologie plus élevée, pour la prévention des complications de métastases osseuses (Xgeva). Dans l’indication onco- logique, les essais cliniques n’ont pas montré de différence significative entre dénosumab et zolédronate (Zometa) sur la progression du cancer ni sur la mortalité globale. Une supério- rité du dénosumab sur le zolédronate n’a pu être mise en évidence que pour les complications de métastases osseuses de cancers du sein et de la prostate, sur la base d’un critère composite, artifice qui augmente la probabilité d’obtenir une différence statistiquement significative.⁵

Drs CHRISTOPHER ABO LOHA^aet FRANÇOISE LIVIO^a Rev Med Suisse 2019 ; 15 : 92-5

a Service de pharmacologie clinique, Département des laboratoires, CHUV, 1011 Lausanne

christopher.abo-loha@chuv.ch | francoise.livio@chuv.ch

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93 NOUVEAUTÉS EN MÉDECINE 2018

Après les fractures vertébrales multiples sur phénomène rebond à l’arrêt du traitement, les fractures fémorales aty- piques, les ostéonécroses de la mâchoire et les hypocalcémies, le dénosumab fait l’objet d’une nouvelle mise en garde concernant un risque accru de second cancer primitif chez les patients traités pour un cancer métastatique. L’analyse groupée de 4 essais cliniques randomisés en double aveugle a montré que la survenue d’un second cancer était plus fréquente sous dénosumab que sous zolédronate (incidence cumulée à 1 an : 1,1 vs 0,6 %). Aucun profil particulier de type de cancer ou de groupe de cancers associé au traitement n’a pu être mis en évidence.⁶ Un argument de plus pour renoncer à prescrire le dénosumab !

ACÉTATE DE CYPROTÉRONE À DOSE ÉLEVÉE ET RISQUE DE MÉNINGIOME

En septembre 2018, l’ANSM rappelle le risque de méningiome sous acétate de cyprotérone à dose élevée (≥ 25 mg/j), un risque préalablement identifié,⁷ mais jugé insuffisamment maîtrisé au vu de nombreux cas encore rapportés dans la base française de pharmacovigilance. L’acétate de cyprotérone est un proges- tatif antiandrogénique, dont les indications principales à dose élevée sont l’hirsutisme féminin majeur et le cancer de la prostate inopérable (Androcur Dépôt ; Androcur-50). En France, l’acétate de cyprotérone à ces doses est plus fréquemment prescrit que dans les pays voisins, majoritairement à des femmes et très souvent hors indication (acné, séborrhée, hirsutisme modéré…). Le communiqué français fait suite à une grande étude nationale basée sur des données d’assurance dans laquelle le risque de méningiome, une tumeur hormonosen- sible plus fréquente chez les femmes, était multiplié par 7 chez des patientes exposées à au moins 3 grammes d’acétate de cyprotérone sur 6 mois, et par 20 au-delà d’une dose cumulée de 60 grammes (par exemple, 50 mg/j, 20 jours par mois, pendant 5 ans). Le risque est certainement sous-estimé par cette étude du fait que seules les patientes opérées ont été prises en considération.⁸ Si l’étude ne portait que sur des femmes, des cas de méningiome peuvent aussi être observés chez des hommes ainsi que chez des sujets transgenres homme vers femme exposés à des doses élevées d’acétate de cyprotérone.

L’ANSM recommande dès lors d’informer les patients du risque de méningiome, de respecter strictement les indications offi- cielles, de limiter l’exposition (dose cumulée) et, en cas de méningiome, de stopper définitivement l’acétate de cyproté- rone, puisque la tumeur tend généralement à régresser après l’arrêt du traitement. Une imagerie cérébrale (IRM) est recom- mandée en début de traitement, à répéter après 5 ans si le traitement est poursuivi au-delà.⁹

SACCHAROMYCES BOULARDII : UN PROBIOTIQUE À ÉVITER CHEZ LES PATIENTS DÉBILITÉS

Saccharomyces boulardii (Perenterol 250 ; Perenterol travel) est une levure utilisée comme probiotique. Une certaine efficacité a été observée dans le traitement des diarrhées et la préven- tion des diarrhées sur antibiotiques ou nutrition entérale.¹⁰ En Suisse, Saccharomyces boulardii était déjà contre-indiqué chez les patients porteurs d’un cathéter veineux central et chez

les immunosupprimés en raison d’un risque de fongémie. Il l’est désormais aussi chez les patients en « état critique », également à risque de fongémie potentiellement fatale selon une analyse récente de l’EMA.

La fongémie peut survenir suite à une translocation intestinale, mais aussi par contamination via les mains ou aéroportée suite à la manipulation du probiotique. A l’hôpital, les sachets et capsules de Saccharomyces boulardii ne doivent pas être ouverts dans les chambres de patients ; lors de manipulation, les professionnels de santé doivent utiliser des gants et se laver les mains après les avoir jetés.

ULIPRISTAL : DES MESURES VISANT À MINIMISER LE RISQUE D’ATTEINTE HÉPATIQUE GRAVE

L’ulipristal (Esmya, cp 5 mg) est un modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone. Il a été enregistré en 2012 pour le traitement des fibromyomes utérins symptomatiques, per- mettant de réduire les saignements utérins, l’anémie et la taille des lésions.

Suite à la notification d’une cinquantaine de cas d’atteinte hépatique observés après la mise sur le marché, dont 17 graves et 4 ayant nécessité une transplantation, des mesures visant à réduire les risques ont été mises en place en 2018. L’ulipristal est désormais contre-indiqué lors de pathologie hépatique pré- existante ou lorsque les enzymes hépatiques sont supérieures à 2 x la norme ; les traitements de plus d’un cycle sont réser- vés aux patientes non éligibles pour un traitement chirurgical ; les tests hépatiques doivent être contrôlés régulièrement et l’ulipristal doit être arrêté si les transaminases s’élèvent à plus de 3 x la norme. En prise unique comme contraception d’urgence, l’ulipristal (ellaOne, cp 30 mg) n’est pas associé à un risque d’hépatotoxicité.¹¹

DES PROBLÈMES DE SÉCURITÉ CONDUISENT AU RETRAIT PRÉCOCE DU DACLIZUMAB

Le daclizumab (Zinbryta) a été mis sur le marché en 2016 pour le traitement de la sclérose en plaques (SEP) rémittente-récur- rente. Les essais cliniques n’avaient montré qu’une efficacité modeste (taux annualisé de poussées : 0,2 sous daclizumab vs 0,4 sous placebo ou interféron bêta-1a), au prix d’une moins bonne tolérance.¹² Les principaux effets indésirables étaient des hépatites sévères (2 %) et d’autres atteintes immunomé- diées, notamment des tableaux analogues au syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms).

Plusieurs décès avaient été observés dans le bras daclizumab : défaillance hépatique (n = 1), complications après toxidermie grave (n = 1), atteinte du tronc cérébral attribuée à une pous- sée de SEP (n = 2).¹³

En 2017, alors que le daclizumab était peu prescrit (environ 5000 patients au niveau mondial depuis la mise sur le marché), plusieurs cas de défaillance hépatique dont un mortel ont conduit à une restriction des indications dans les pays euro- péens.¹⁴ Aux Etats-Unis, le daclizumab n’a jamais été qu’un traitement de 3^e ligne.

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En mars 2018, le daclizumab a finalement été retiré du marché mondial suite à la notification de douze cas d’atteintes immu- nomédiées sévères du système nerveux central (SNC) (encé- phalites, méningoencéphalites…) avec au moins trois issues fatales et des séquelles invalidantes.¹⁵Ces atteintes se dis- tinguent des poussées de SEP par leur sévérité, la non-réponse au traitement et l’association fréquente à d’autres manifesta- tions immunomédiées, par exemple des tableaux semblables à des syndromes DRESS.

Si le risque hépatique avait été identifié mais sous-estimé, le risque neurologique semble être passé inaperçu dans les essais cliniques. La réanalyse a posteriori des données d’études a tou- tefois permis d’identifier plusieurs cas d’atteintes sévères du SNC liés au daclizumab, qui avaient été diagnostiqués à tort comme des poussées de SEP.¹⁶

Certains effets indésirables ne sont pas connus au moment de la mise sur le marché et sont difficiles à reconnaître du fait qu’ils peuvent être confondus avec la pathologie traitée, à l’instar du daclizumab. Ainsi, le clinicien doit être critique et rester vigilant lors de prescription de nouveaux médicaments.

Une annonce de pharmacovigilance est indiquée lors d’effet indésirable grave, même s’il ne s’agit que d’une suspicion.

ANTIRÉTROVIRAUX BOOSTÉS

ET ANTIPLAQUETTAIRES : ATTENTION AUX INTERACTIONS

Le ticagrélor (Brilique) est contre-indiqué chez les patients vivant avec le VIH traités par antirétroviraux (ART) boostés par ritonavir ou cobicistat en raison de l’augmentation du risque hémorragique. En effet, une augmentation substantielle de l’exposition au ticagrélor est attendue sous l’effet de ces boosters. Contrairement au ticagrélor qui est actif, le clopidogrel (Plavix) et le prasugrel (Efient) doivent être métabolisés pour être actifs (pro-drogues). L’inhibition des voies de bioactivation par les boosters entraîne une réduction de 69 et 52 % des concentrations des métabolites actifs respectivement du clopidogrel et du prasugrel. Si ces interactions pharmacociné- tiques sont du même ordre de grandeur, l’impact pharmaco- dynamique n’est pas le même. Une étude a montré que l’effet antiagrégant était maintenu malgré la diminution du métabolite actif avec le prasugrel, mais pas avec le clopidogrel, moins puissant.^17,18

Ainsi, pour les patients sous ART boosté chez qui un antipla- quettaire de type anti-P2Y12 est indiqué, le prasugrel apparaît comme la meilleure option. En cas de contre-indication au prasugrel (par exemple, antécédent d’accident ischémique transitoire), un changement vers un ART non boosté, n’inte- ragissant pas avec le clopidogrel ou le ticagrélor, devrait être considéré.

EXPOSITION AU DOLUTÉGRAVIR IN UTERO ET ANOMALIES DE FERMETURE DU TUBE NEURAL

Les combinaisons à base de dolutégravir (Tivicay, Triumeq), un inhibiteur de l’intégrase, sont des traitements de première ligne pour l’infection VIH, y compris dans certains pays à res-

sources limitées. En mai 2018, les grandes agences du médi- cament et l’OMS ont diffusé une mise en garde concernant un possible risque de défaut de fermeture du tube neural (DFTN) chez les nouveau-nés exposés au dolutégravir au moment de la conception. Ce signal émis en mai 2018 fait suite à l’analyse intermédiaire non planifiée d’une étude observa- tionnelle menée au Bostwana (Tsepamo). Dans cette étude, 0,9 % (4/426) des nouveau-nés de mères traitées par une combinaison contenant du dolutégravir initiée avant la conception présentaient un DFTN, versus 0,1 % (fréquence attendue dans la population générale) sous d’autres antirétroviraux. Cette même étude n’a en revanche pas révélé d’augmentation du risque de DFTN lors de l’introduction du dolutégravir en cours de grossesse, y compris au 1^er trimestre. Le dolutégravir ne s’était pas révélé tératogène chez les animaux, ni jusqu’ici dans les études cliniques, sous réserve de données limitées.

Entre mai et juillet 2018, aucun autre cas de DFTN n’a été observé dans l’étude Tsepamo, ce qui abaisse la fréquence de DFTN à 0,6 % (4/596). Une analyse d’issues d’environ 1200 grossesses exposées au dolutégravir au moment de la conception est attendue au printemps 2019.¹⁹ Dans l’intervalle, les autorités sanitaires émettent les recommandations suivantes pour les femmes en âge de procréer chez qui un traitement anti-VIH doit être initié : en cas de désir de grossesse, le dolu- tégravir ne doit pas être prescrit ; en l’absence de désir de grossesse, il peut être prescrit sous condition d’un test de grossesse négatif et d’une contraception efficace. Concernant les femmes enceintes déjà traitées par dolutégravir, les recommandations diffèrent : le dolutégravir doit être remplacé par une alterna- tive à n’importe quel stade du premier trimestre (Europe) ;²⁰ son éventuel remplacement n’est à envisager que pour les grossesses de moins de 8 semaines d’aménorrhée (Etats-Unis).²¹ La recommandation américaine paraît plus appropriée, puisque les DFTN surviennent au cours des 4 premières semaines post- conception (6 semaines d’aménorrhée).

ANTIRÉTROVIRAUX BOOSTÉS PAR COBICISTAT : DES CONCENTRATIONS BASSES DURANT LA GROSSESSE

La combinaison darunavir/cobicistat 800/150 mg (Rezolsta, Symtuza) ne devrait pas être prescrite aux femmes enceintes vivant avec le VIH en raison d’une sous-exposition à l’antiviral pouvant être à l’origine d’une augmentation de la charge virale et de transmission verticale.²² Cette recommandation fait suite à la mise en évidence d’une diminution de 50 % des concentrations de darunavir (antiprotéase) et de cobicistat (booster sans activité antivirale) aux 2^e et 3^e trimestres de grossesse par rapport au postpartum, avec des concentrations de darunavir en fin d’intervalle de dosage inférieures à l’EC50 (concentration qui permet d’obtenir la moitié de l’effet maximal) dans une pro- portion significative de cas.^23,24Des concentrations très basses d’elvitégravir, un inhibiteur de l’intégrase boosté par le cobicistat, ont aussi été observées en fin d’intervalle de dosage durant la grossesse.^25,26

La grossesse a un effet inducteur sur le cytochrome 3A4, ce qui augmente la clairance du cobicistat et réduit l’intensité et la durée de son effet booster. En présence d’inducteurs, l’effet booster du ritonavir est mieux préservé que celui du cobicistat.²⁷ La combinaison darunavir/ritonavir peut d’ailleurs être prescrite

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pendant la grossesse à une posologie standard, les concentrations de darunavir n’étant que modérément abaissées. Par principe de précaution, tous les antirétroviraux boostés par le cobicistat devraient être évités pendant la grossesse, même si la recommandation officielle ne concerne à ce stade que la combinaison darunavir/cobicistat.

PILULE CONTRACEPTIVE À BASE DE DROSPIRÉNONE : RISQUE D’ALLONGEMENT DU QT ?

Les femmes sont plus à risque que les hommes de présenter des torsades de pointes sur allongement de l’intervalle QT, les androgènes ayant un effet protecteur. Une étude a exploré l’impact sur le QT d’une dose de sotalol, un inhibiteur des canaux potassiques pouvant allonger le QT, chez près de 500 femmes sous contraception orale œstroprogestative de 2ê (lévonorgestrel), 3ê (désogestrel/gestodène), ou 4ê (drospi- rénone) génération et sans contraception. Un allongement du QT plus marqué a été observé sous drospirénone versus lévonorgestrel ou sans contraception, soit en moyenne 31 msec versus 24 msec (p = 0,005). D’autres perturbations de la phase de repolarisation étaient aussi plus fréquentes sous drospiré- none. Une analyse de la base de données européenne de pharmacovigilance a également révélé un taux plus élevé de cas d’allongement du QT et d’arythmies ventriculaires sous dros- pirénone que sous lévonorgestrel. Ces différences pourraient s’expliquer par l’effet antiandrogénique de la drospirénone.²⁸

Les effets indésirables graves ou inattendus sont à déclarer aux autorités sanitaires, même s’ils ne sont que suspectés (obligation légale en Suisse, conformément à la Loi sur les Produits Théra- peutiques, art 59). Les déclarations les plus contributives sont celles qui concernent les effets indésirables à la fois graves et inattendus

Un formulaire de déclaration est disponible sur le site de Swissmedic, en version imprimable ou en ligne (www.swissmedic.

ch/swissmedic/fr/home/medicaments-a-usage-humain/surveillance-du-marche/pharmacovigilance.html)

Les déclarations sont à adresser aux Centres régionaux de pharmacovigilance (Services de pharmacologie clinique des Hôpitaux universitaires de Lausanne, Genève, Berne, Bâle, Zurich et de l’Hôpital cantonal de Lugano). Ces Centres peuvent égale- ment être consultés pour toute question de pharmacothérapie

IMPLICATIONS PRATIQUES

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2 www.fda.gov/Safety/MedWatch/

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5 Dénosumab et métastases osseuses : pas mieux qu’un diphosphonate. Rev Prescrire 2012;341:174-6.

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7 Gil M, Oliva B, Timoner J, et al. Risk of meningioma among users of high doses of cyproterone acetate as compared with the general population: evidence from a population-based cohort study. Br J Clin Pharmacol 2011;72:965-8.

8 https://ansm.sante.fr/S-informer/

Informations-de-securite-Lettres-aux- professionnels-de-sante/Acetate-de- cyproterone-Androcur-et-generiques-et- risque-de-meningiome-conduite-a-tenir- Lettre-aux-professionnels-de-sante

(consulté en octobre 2018).

9 https://ansm.sante.fr/S-informer/

Actualite/Androcur-et-generiques-acetate- de-cyproterone-50-mg-et-100-mg-et- risque-de-meningiome-l-ANSM-publie- des-recommandations-pour-la-prise-en- charge-des-patients-Point-d-information (consulté en octobre 2018).

10 Szajewska H, Konarska Z, Kolodziej M.

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11 www.ema.europa.eu/docs/en_GB/

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15 *Avasarala J. DRESS syndrome and daclizumab failure – were potentially dangerous signs missed in clinical trials ?

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18 Itkonen MK, Tornio A, Lapatto-Reini- luoto O, et al. Clopidogrel increases dasabuvir exposure with or without ritonavir, and ritonavir inhibits the bioactivation of clopidogrel. Clin Pharmacol Ther 2018;epub ahead of print.

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*à lire

** à lire absolument

Ce signal est un argument supplémentaire pour préférer une pilule de 2^e génération, puisque les pilules de dernières géné- rations sont aussi les plus thrombogènes !

Conflit d’intérêts : les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.