Usage élargi du modafinil : quel risque addictif ?

Annales deToxicologie Analytique, vol.

XVUI,

n° 1,2006

Usage élargi du modafinil ^:

quel risque addictif ^?

Broadening prescription of modafinil :

is the risk of addiction increased ^?

Hélène EYSSERIC*(12), Françoise VINCENT", Michel MALLARET(3), Claude-Elisabeth BARJHOUX

^(3),

Luc BARRET2)

(1)UFdePharmacologie-Toxicologie, DépartementdeBiologieetPathologiedela Cellule,CHUdeGrenoble BP217-38043 GrenobleCedex9

(2) LaboratoiredeMédecineLégale,UFRdeMédecine, Domainede la

Merci

- 38706LaTronche Cedex (3)

UF

dePharmacovigilance-Pharmacodépendance, Départementde

Biologie

etPathologiedelaCellule,

CHU

deGrenoble-BP217 - 38043 Grenoble Cedex9

*Auteur

àquiadresserlacorrespondance ^: HélèneEYSSERIC, Laboratoire Pharmacologie-Toxicologie, Départementde

Biologie

etPathologiede la Cellule,

CHU

de Grenoble-BP217 - 38043 Grenoble Cedex9

Tel

^: 04 76 76 54 92 - Fax : 04 76 76 89 38 -

E-mail

^: [email protected]

(Reçu le20

janvier

2006;accepté le 14

février

2006)

RESUME

Le modafinil est un psychostimulant commercialisé en France depuis 1994souslenomdeModiodal®. Son méca¬

nismed'action, différentdeceluidesamphétamines, repose surunepotentialisationdel'activitéa-1-adrénergiquecéré¬

braleetsurl'inhibitiondelarecapturedeladopamine. Chez l'homme, lemodafinilestunmédicamentéveillant quimodi¬

fielesparamètres électrophysiologiquesreflétantla vigilan¬

ceets'opposeà ladiminutiondesperformances cognitives (notamment mnésiques), psychomotrices et neurosenso¬

rielles induitesparlaprivationdesommeil. Sesprincipales indicationscomprennent le traitement de la narcolepsie ou de l'hypersomnie idiopathique etdepuispeul'hypersomno- lence liéeà

l

'apnéedu sommeil.

Compte-tenu des propriétés de ce produit, on peut donc craindre son détournement d'usage et un abus de consom¬

mation. Sonpouvoirtoxicomanogène semblefaible à doses thérapeutiques (200 à 400 mg/j) mais

fait

encore l'objet d'évaluations à doses plus élevées. C'est pourquoi le Modiodal® est actuellement soumis à des règles de pres¬

cription et de délivrance particulières très strictes : près-

SUMMARY

Modafinil is a psychostimulant commercialised in France underthename

of

Modiodal®, since1994.Itsmechanism

of

action,differentfromthat

of

amphetamines,restsonapoten¬

tiation

of

cerebral a-1-adrenergic activity andinhibition

of

dopamine recapture.Modafinilis adrugwhichactionresults in "wakingyouup"bymodifyingelectrophysiologicalpara¬

meterscontrollingvigilance.

It

actsagainstthereduction

of

neuro-sensorial, cognitive (in particular mnemonic) and psychomotorperformance, induced by deprivation

of

sleep.

Its major indicationsconcern narcolepsy, idiopathichyper¬

somnia and, recently, hypersomnolence related to sleep apnea.

Therefore knowing theproperties

of

thisproduct, one can worryconcerning itspossiblediversionofuse,addiction and abuse. Its toxicomanogenous potential ^seems to be rather- limitedattherapeuticdosage(200to400mg/day)butisstill subject to evaluation

for

higher dosage. That's why very strictrules

of

prescription and delivery are maintained in France : initial prescription is reserved to neurologists, pneumologistsandpractitioners

of

sleepcenters.

45 Annales deToxicologie Analytique, vol.

XVUI,

n° 1,2006

Usage élargi du modafinil ^:

quel risque addictif ^?

Broadening prescription of modafinil :

is the risk of addiction increased ^?

Hélène EYSSERIC*(12), Françoise VINCENT", Michel MALLARET(3), Claude-Elisabeth BARJHOUX

^(3),

Luc BARRET2)

(1)UFdePharmacologie-Toxicologie, DépartementdeBiologieetPathologiedela Cellule,CHUdeGrenoble BP217-38043 GrenobleCedex9

(2) LaboratoiredeMédecineLégale,UFRdeMédecine, Domainede la

Merci

- 38706LaTronche Cedex (3)

UF

dePharmacovigilance-Pharmacodépendance, Départementde

Biologie

etPathologiedelaCellule,

CHU

deGrenoble-BP217 - 38043 Grenoble Cedex9

*Auteur

àquiadresserlacorrespondance ^: HélèneEYSSERIC, Laboratoire Pharmacologie-Toxicologie, Départementde

Biologie

etPathologiede la Cellule,

CHU

de Grenoble-BP217 - 38043 Grenoble Cedex9

Tel

^: 04 76 76 54 92 - Fax : 04 76 76 89 38 -

E-mail

^: [email protected]

(Reçu le20

janvier

2006;accepté le 14

février

2006)

RESUME

Le modafinil est un psychostimulant commercialisé en France depuis 1994souslenomdeModiodal®. Son méca¬

nismed'action, différentdeceluidesamphétamines, repose surunepotentialisationdel'activitéa-1-adrénergiquecéré¬

braleetsurl'inhibitiondelarecapturedeladopamine. Chez l'homme, lemodafinilestunmédicamentéveillant quimodi¬

fielesparamètres électrophysiologiquesreflétantla vigilan¬

ceets'opposeà ladiminutiondesperformances cognitives (notamment mnésiques), psychomotrices et neurosenso¬

rielles induitesparlaprivationdesommeil. Sesprincipales indicationscomprennent le traitement de la narcolepsie ou de l'hypersomnie idiopathique etdepuispeul'hypersomno- lence liéeà

l

'apnéedu sommeil.

Compte-tenu des propriétés de ce produit, on peut donc craindre son détournement d'usage et un abus de consom¬

mation. Sonpouvoirtoxicomanogène semblefaible à doses thérapeutiques (200 à 400 mg/j) mais

fait

encore l'objet d'évaluations à doses plus élevées. C'est pourquoi le Modiodal® est actuellement soumis à des règles de pres¬

cription et de délivrance particulières très strictes : près-

SUMMARY

Modafinil is a psychostimulant commercialised in France underthename

of

Modiodal®, since1994.Itsmechanism

of

action,differentfromthat

of

amphetamines,restsonapoten¬

tiation

of

cerebral a-1-adrenergic activity andinhibition

of

dopamine recapture.Modafinilis adrugwhichactionresults in "wakingyouup"bymodifyingelectrophysiologicalpara¬

meterscontrollingvigilance.

It

actsagainstthereduction

of

neuro-sensorial, cognitive (in particular mnemonic) and psychomotorperformance, induced by deprivation

of

sleep.

Its major indicationsconcern narcolepsy, idiopathichyper¬

somnia and, recently, hypersomnolence related to sleep apnea.

Therefore knowing theproperties

of

thisproduct, one can worryconcerning itspossiblediversionofuse,addiction and abuse. Its toxicomanogenous potential ^seems to be rather- limitedattherapeuticdosage(200to400mg/day)butisstill subject to evaluation

for

higher dosage. That's why very strictrules

of

prescription and delivery are maintained in France : initial prescription is reserved to neurologists, pneumologistsandpractitioners

of

sleepcenters.

45

criptioninitialeannuelleréservéeaux spécialistesen neuro¬

logie ou enpneumologie etaux médecins exerçantdans les centresdesommeil.

L'analysedanslesmilieuxbiologiques dumodafiniletdeses metabolites (décrits comme inactifs : modafinil acide et modafinil sulfone) est majoritairementproposéepar chro¬

matographie liquidecoupléeàdifférentsmodes dedétection (UVouspectrométriedemasse). Sa thermolabilitérenddif¬

ficilesonanalyseparchromatographiegazeuse.Lesconcen¬

trations plasmatiques d'ordre thérapeutique en modafinil sontdécrites entre4 et13mg/Lenviron.

Les cas cliniques d'intoxication au modafinil sont raris¬

simes. En revanche, des cas de dopage ont été rapportés danslemilieu del'athlétismeen2003. De nombreuxessais cliniques sontencourspourévaluerdenouvellesindications tellesqueletroubledéficitairedel'attentionchezl'enfantou encore lafatigue associée à despathologies telles que la scléroseenplaqueouladépression.

Face à unrisquedeconduiteaddictive,nuldoutequelavigi¬

lanceconcernantlemodafinildevrarestéeconstante, sison usagedevaitêtre élargi.

MOTS-CLÉS

Modafinil, addiction, narcolepsie, psycho stimulant.

Themain techniqueofdosage ofmodafinil and itsmetabo¬

lites(modafinilacid andmodafinil sulfonic whichare,bythe way, described as inactive) in biological fluids, is liquid chromatography (coupled with UVor mass spectrometry).

The thermolabilityofthesemolecules makesthe use ofgas chromatographydifficult.For Modafinil, therapeutic plasma concentrations rangefrom4 to13mg/L, approximately.

Clinicalcases ofmodafinil intoxication appear tobeextre¬

mely rare.

Ontheotherhand, casesofdopingin athleticsathletes were broughtbackin2003.

Manyclinicaltrialsarecurrentlyconducted to evaluate new indications such as child attention disorder or tiredness associated with pathologies such as multiple sclerosis or depression.

Infront ofa clear riskofaddictive behaviour, there is no doubtthatahighdegreeofvigilancewill have to be main¬

tainedifthe usageofmodafinilwastobewidened.

KEY-WORDS

Modafinil,addiction, narcolepsy, psychostimulant.

Introduction

Dans lacourse àlaperformance, la tentationpeut être grandede

vouloir

augmentersa vigilance etsesfacul¬

tés intellectuelles ou au contraire de

vouloir

diminuer son temps de sommeil (1). La consommation de psy¬

chostimulantspeutdevenirabusiveetparmi ceux-ciun médicament comme le Modiodal® (modafinil) (2), indiqué pour le traitement de deux maladies neurolo¬

giques,lanarcolepsie etl'hypersomnie idiopathique,et plus récemment, indiquépourletraitementenseconde intentionde lasomnolence diurne excessiverésiduelle associée au SAHOS (syndrome d'apnées/hypopnées obstructives du sommeil),doit faireFobjetd'uneatten¬

tion particulière vis-à-vis du risque d'abus ou de détournement d'usage.

Après 12 ans de commercialisation de cette molécule

au moded'action tout à

fait

original etdécouvertepar un laboratoire français (laboratoire Lafon),

il

nous a paru intéressantde rappelerles principales caractéris¬

tiques pharmacologiques et toxicologiques de ce pro¬

duit psycho-actif, de faire le point des connaissances actuelles sur son potentiel de pharmacodépendance et de tolérance et

d'attirer

l'attention ^des toxicologues analystes sur son dépistage. Les méthodes de dosage lesplus récentes sont égalementprésentées, cependant trèspeudecascliniques

d'intoxication

sontrépertoriés.

Hormis son usage thérapeutique, volontairement très

«cadré » parles Autorités Sanitaires Françaises (pro¬

duit

soumis àlalégislation des médicaments d'excep¬

tion àprescriptionrestreinte), lemodafinil ^aété

impli

quédans des cas dedopage

sportif

dans ledomainede l'athlétisme.

Il

est testé dans de nombreuses autres indications tant chez lesmilitaires pour améliorer leur résistance que dans d'autres affections neurologiques.

Une augmentation de sa consommation devra nous

inciter

à encore plus de vigilance vis-à-vis du risque potentielde conduiteaddictive.

Mécanismes de l'éveil (3)

L'éveil

correspond au passage de

l'état

de sommeil à

l'état

deveille.

Il

est orchestré par des noyauxgris centraux etpar la formation réticulée du tronc cérébral.

Il

se traduitpar

l'apparition

d'ondes désynchronisées courtes et rapides à

l'

électro-encéphalogramme(EEG).

Il n'y

apasun maisdessystèmes

d'éveil

mettant

enjeu

de nombreux transmetteurs (dopamine, acetylcholine, noradrenaline, adrénaline, histamineetdesacidesami¬

néstels que leglutamate et 1'aspartate).

On distingue

l'éveil cortical

^: apparition d'ondes désynchronisées courteset rapidesà

l'EEG,

à

l'origine

du comportement

d'éveil,

et

l'éveil

comportemental ^: augmentation du tonusmusculaire,delafréquencecar¬

diaque etrespiratoire, etde lapressionartérielle.

Les hypersomnies

Unexcèsdesommeilpeut êtrephysiologique(grosses¬

se,liésàl'âge),

induit

(insuffisancedesommeil,travail criptioninitialeannuelleréservéeaux spécialistesen neuro¬

logie ou enpneumologie etaux médecins exerçantdans les centresdesommeil.

L'analysedanslesmilieuxbiologiques dumodafiniletdeses metabolites (décrits comme inactifs : modafinil acide et modafinil sulfone) est majoritairementproposéepar chro¬

matographie liquidecoupléeàdifférentsmodes dedétection (UVouspectrométriedemasse). Sa thermolabilitérenddif¬

ficilesonanalyseparchromatographiegazeuse.Lesconcen¬

trations plasmatiques d'ordre thérapeutique en modafinil sontdécrites entre4 et13mg/Lenviron.

Les cas cliniques d'intoxication au modafinil sont raris¬

simes. En revanche, des cas de dopage ont été rapportés danslemilieu del'athlétismeen2003. De nombreuxessais cliniques sontencourspourévaluerdenouvellesindications tellesqueletroubledéficitairedel'attentionchezl'enfantou encore lafatigue associée à despathologies telles que la scléroseenplaqueouladépression.

Face à unrisquedeconduiteaddictive,nuldoutequelavigi¬

lanceconcernantlemodafinildevrarestéeconstante, sison usagedevaitêtre élargi.

MOTS-CLÉS

Modafinil, addiction, narcolepsie, psycho stimulant.

Themain techniqueofdosage ofmodafinil and itsmetabo¬

lites(modafinilacid andmodafinil sulfonic whichare,bythe way, described as inactive) in biological fluids, is liquid chromatography (coupled with UVor mass spectrometry).

The thermolabilityofthesemolecules makesthe use ofgas chromatographydifficult.For Modafinil, therapeutic plasma concentrations rangefrom4 to13mg/L, approximately.

Clinicalcases ofmodafinil intoxication appear tobeextre¬

mely rare.

Ontheotherhand, casesofdopingin athleticsathletes were broughtbackin2003.

Manyclinicaltrialsarecurrentlyconducted to evaluate new indications such as child attention disorder or tiredness associated with pathologies such as multiple sclerosis or depression.

Infront ofa clear riskofaddictive behaviour, there is no doubtthatahighdegreeofvigilancewill have to be main¬

tainedifthe usageofmodafinilwastobewidened.

KEY-WORDS

Modafinil,addiction, narcolepsy, psychostimulant.

Introduction

Dans lacourse àlaperformance, la tentationpeut être grandede

vouloir

augmentersa vigilance etsesfacul¬

tés intellectuelles ou au contraire de

vouloir

diminuer son temps de sommeil (1). La consommation de psy¬

chostimulantspeutdevenirabusiveetparmi ceux-ciun médicament comme le Modiodal® (modafinil) (2), indiqué pour le traitement de deux maladies neurolo¬

giques,lanarcolepsie etl'hypersomnie idiopathique,et plus récemment, indiquépourletraitementenseconde intentionde lasomnolence diurne excessiverésiduelle associée au SAHOS (syndrome d'apnées/hypopnées obstructives du sommeil),doit faireFobjetd'uneatten¬

tion particulière vis-à-vis du risque d'abus ou de détournement d'usage.

Après 12 ans de commercialisation de cette molécule

au moded'action tout à

fait

original etdécouvertepar un laboratoire français (laboratoire Lafon),

il

nous a paru intéressantde rappelerles principales caractéris¬

tiques pharmacologiques et toxicologiques de ce pro¬

duit psycho-actif, de faire le point des connaissances actuelles sur son potentiel de pharmacodépendance et de tolérance et

d'attirer

l'attention ^des toxicologues analystes sur son dépistage. Les méthodes de dosage lesplus récentes sont égalementprésentées, cependant trèspeudecascliniques

d'intoxication

sontrépertoriés.

Hormis son usage thérapeutique, volontairement très

«cadré » parles Autorités Sanitaires Françaises (pro¬

duit

soumis àlalégislation des médicaments d'excep¬

tion àprescriptionrestreinte), lemodafinil ^aété

impli

quédans des cas dedopage

sportif

dans ledomainede l'athlétisme.

Il

est testé dans de nombreuses autres indications tant chez lesmilitaires pour améliorer leur résistance que dans d'autres affections neurologiques.

Une augmentation de sa consommation devra nous

inciter

à encore plus de vigilance vis-à-vis du risque potentielde conduiteaddictive.

Mécanismes de l'éveil (3)

L'éveil

correspond au passage de

l'état

de sommeil à

l'état

deveille.

Il

est orchestré par des noyauxgris centraux etpar la formation réticulée du tronc cérébral.

Il

se traduitpar

l'apparition

d'ondes désynchronisées courtes et rapides à

l'

électro-encéphalogramme(EEG).

Il n'y

apasun maisdessystèmes

d'éveil

mettant

enjeu

de nombreux transmetteurs (dopamine, acetylcholine, noradrenaline, adrénaline, histamineetdesacidesami¬

néstels que leglutamate et 1'aspartate).

On distingue

l'éveil cortical

^: apparition d'ondes désynchronisées courteset rapidesà

l'EEG,

à

l'origine

du comportement

d'éveil,

et

l'éveil

comportemental ^: augmentation du tonusmusculaire,delafréquencecar¬

diaque etrespiratoire, etde lapressionartérielle.

Les hypersomnies

Unexcèsdesommeilpeut êtrephysiologique(grosses¬

se,liésàl'âge),

induit

(insuffisancedesommeil,travail

Annales deToxicologie Analytique, vol.

XVIII,

n° 1, 2006

posté, vols transméridiens, alcool,médicaments),

lié

à une pathologie organique reconnaissable (apnée du sommeil, maladies psychiatriques, neurologiques, infectieuses...) ou primaire (narcolepsie, hypersomnie idiopathique).

La narcolepsie (4)

:

C'estunemaladieencore peu connuemais nonexcep¬

tionnelle (prévalencede 25 à 35 pour 100000 selonles enquêtes). Elle débute de l'enfance

jusqu'à

l'âge de 50ans avec unpicdansladeuxième décennie.Elleest caractérisée par deux signes cardinaux, les accès de sommeil irrésistibles (quotidiens oupluri-quotidiens,à

horaire fixe pourun mêmepatient, restaurateurs d'une vigilance normale) et les attaques de cataplexie ou perte soudaine de tonus musculaire à déclenchement émotionnel(ellespeuvent êtrepartiellesetainsine tou¬

cher que certains muscles, ou totales, entraînant une chute).

Les autres signes dits accessoiresparce qu'inconstants sont les hallucinations hypnagogiques (à l'endormis¬

sement), lesparalysies du sommeiletlemauvais som¬

meil.

Les hallucinations (essentiellement auditives parfois visuelles) sont désagréables, àtel

point

anxiogènes que le patient appréhende de se coucher (sensation d'une présence menaçante dans la chambre, impression de s'endormirsur une carapacede crocodile...).

Son diagnostic repose sur

l'identification

des signes cardinaux. Des examens complémentaires sontnéces¬

saires pour le confirmer avant la mise en @uvre

d'un

traitementdestiné àdurer toute la vie. Ilscomprennent un enregistrement poly-somnographique de

nuit

et de

jour

montrantles endormissements directsen sommeil paradoxal,un génotypagemontrant leplus souvent une association des antigènes d'histocompatibilité

HLA

DQB 1*0602 et dans les cas douteux, un dosage

d'hy-

pocrétine-1 du liquide céphalorachidien (LCR) révé¬

lantdes concentrationsinférieures à 110

pg/mL

haute¬

mentspécifiques de narcolepsieaveccataplexie.

Dans la moitié des cas,

il

est retrouvé un facteur déclenchant tels qu'un stress psychologique, un trau¬

matisme crânien, unegrossesse,unemaladieinfectieu¬

se,...

Laconnaissancede laphysiopathologiedoitbeaucoup àl'existence

d'un

modèleanimal naturel, lechien nar- coleptique. Lesaccès desommeiletlescataplexies ont un contrôle pharmacologique différent, les systèmes dopaminergiques agissent sur les premiers et les sys¬

tèmes noradrénergiques surlesseconds. Outreles don¬

nées concernant l'association

HLA

DQB 1*0602, un mécanismeauto-immunitaireestàl'étude actuellement avec la découverte d'une mutation du récepteur-2 de

l'hypocrétine chez lechien narcoleptique et l'absence d'hypocrétine-1 dansle

LCR

de90% desmalades (4).

La narcolepsie est donc une maladie multifactorielle avecune composanteenvironnementale et unecompo¬

sante génétique qui a un lourd impact socio-profes¬

sionnel pour le patient. Sur le plan professionnel, les accèsde somnolencediurne aboutissentàdeslicencie¬

ments, des difficultés d'embauché et expose lepatient

àunrisque accru d'accident du travail etdelacircula¬

tion.

Au

niveau social, la narcolepsie peut conduire à un isolementetretentirdefaçon négative surlacellule familiale. Une pathologie psychiatrique ^à type de dépressionpeut être engendrée.

Chezl'enfant, lanarcolepsieestresponsablederetards scolairesirréversibles.

L'hypersomnie idiopathique

Elleestplusrare quelanarcolepsie etcorrespondàune hypersomnieisoléesanscauseconnue.Ellecorrespond à une somnolence diurne excessive quasi-permanente (à l'inverse des narcoleptiques qui sont soit vigilants soit somnolents). Sur ce fond, apparaissent des accès de sommeilmoins irrésistibles que danslanarcolepsie mais de longue durée etnon restaurateurs d'une vigi¬

lance normale. Les patients hypersomniaques ne pré¬

sententpasd'endormissementen sommeilparadoxal.

Somnolence diurne excessive résiduelle associée au syndrome d'apnées/hypo- pnées obstructives du sommeil (SAHOS)

Cette pathologie constitue une nouvelle indication rajoutéeen

juin

2004lors de larévision de

l'AMM

du

Modiodal®

(2).

Il

est précisé que ce traitement ne pourra s'appliquer que si la somnolence persiste mal¬

gré

l'application

techniquement correcte pendant le sommeil

d'un

traitement mécanique bien

suivi

(Pression Positive Continue par voie nasale ou naso- buccale) corrigeant les événements respiratoires éveillants. Par ailleurs une confirmation du diagnostic doitêtreétablipar un enregistrementpolygraphiqueau cours du sommeil.

Le mécanisme d'action du

modafinil

D'après la mise au point récente de

Billiard

dans la Revue de Neurologie (5), le mécanisme d'action du modafinil n'est pas encore connu avec précision. Bien que leseffets du

modafinil

soientréduits par la prazo- sine, un antagoniste des récepteurs a-1 adrénergiques, et que le produit soit encore catalogué comme poten- tialisateur indirect de

l'activité

des synapses a-1 adr¬

énergiques,lemodafinil n'estpasun agonistea-1 adr- Annales deToxicologie Analytique, vol.

XVIII,

n° 1, 2006

posté, vols transméridiens, alcool,médicaments),

lié

à une pathologie organique reconnaissable (apnée du sommeil, maladies psychiatriques, neurologiques, infectieuses...) ou primaire (narcolepsie, hypersomnie idiopathique).

La narcolepsie (4)

:

C'estunemaladieencore peu connuemais nonexcep¬

tionnelle (prévalencede 25 à 35 pour 100000 selonles enquêtes). Elle débute de l'enfance

jusqu'à

l'âge de 50ans avec unpicdansladeuxième décennie.Elleest caractérisée par deux signes cardinaux, les accès de sommeil irrésistibles (quotidiens oupluri-quotidiens,à

horaire fixe pourun mêmepatient, restaurateurs d'une vigilance normale) et les attaques de cataplexie ou perte soudaine de tonus musculaire à déclenchement émotionnel(ellespeuvent êtrepartiellesetainsine tou¬

cher que certains muscles, ou totales, entraînant une chute).

Les autres signes dits accessoiresparce qu'inconstants sont les hallucinations hypnagogiques (à l'endormis¬

sement), lesparalysies du sommeiletlemauvais som¬

meil.

Les hallucinations (essentiellement auditives parfois visuelles) sont désagréables, àtel

point

anxiogènes que le patient appréhende de se coucher (sensation d'une présence menaçante dans la chambre, impression de s'endormirsur une carapacede crocodile...).

Son diagnostic repose sur

l'identification

des signes cardinaux. Des examens complémentaires sontnéces¬

saires pour le confirmer avant la mise en @uvre

d'un

traitementdestiné àdurer toute la vie. Ilscomprennent un enregistrement poly-somnographique de

nuit

et de

jour

montrantles endormissements directsen sommeil paradoxal,un génotypagemontrant leplus souvent une association des antigènes d'histocompatibilité

HLA

DQB 1*0602 et dans les cas douteux, un dosage

d'hy-

pocrétine-1 du liquide céphalorachidien (LCR) révé¬

lantdes concentrationsinférieures à 110

pg/mL

haute¬

mentspécifiques de narcolepsieaveccataplexie.

Dans la moitié des cas,

il

est retrouvé un facteur déclenchant tels qu'un stress psychologique, un trau¬

matisme crânien, unegrossesse,unemaladieinfectieu¬

se,...

Laconnaissancede laphysiopathologiedoitbeaucoup àl'existence

d'un

modèleanimal naturel, lechien nar- coleptique. Lesaccès desommeiletlescataplexies ont un contrôle pharmacologique différent, les systèmes dopaminergiques agissent sur les premiers et les sys¬

tèmes noradrénergiques surlesseconds. Outreles don¬

nées concernant l'association

HLA

DQB 1*0602, un mécanismeauto-immunitaireestàl'étude actuellement avec la découverte d'une mutation du récepteur-2 de

l'hypocrétine chez lechien narcoleptique et l'absence d'hypocrétine-1 dansle

LCR

de90% desmalades (4).

La narcolepsie est donc une maladie multifactorielle avecune composanteenvironnementale et unecompo¬

sante génétique qui a un lourd impact socio-profes¬

sionnel pour le patient. Sur le plan professionnel, les accèsde somnolencediurne aboutissentàdeslicencie¬

ments, des difficultés d'embauché et expose lepatient

àunrisque accru d'accident du travail etdelacircula¬

tion.

Au

niveau social, la narcolepsie peut conduire à un isolementetretentirdefaçon négative surlacellule familiale. Une pathologie psychiatrique ^à type de dépressionpeut être engendrée.

Chezl'enfant, lanarcolepsieestresponsablederetards scolairesirréversibles.

L'hypersomnie idiopathique

Elleestplusrare quelanarcolepsie etcorrespondàune hypersomnieisoléesanscauseconnue.Ellecorrespond à une somnolence diurne excessive quasi-permanente (à l'inverse des narcoleptiques qui sont soit vigilants soit somnolents). Sur ce fond, apparaissent des accès de sommeilmoins irrésistibles que danslanarcolepsie mais de longue durée etnon restaurateurs d'une vigi¬

lance normale. Les patients hypersomniaques ne pré¬

sententpasd'endormissementen sommeilparadoxal.

Somnolence diurne excessive résiduelle associée au syndrome d'apnées/hypo- pnées obstructives du sommeil (SAHOS)

Cette pathologie constitue une nouvelle indication rajoutéeen

juin

2004lors de larévision de

l'AMM

du

Modiodal®

(2).

Il

est précisé que ce traitement ne pourra s'appliquer que si la somnolence persiste mal¬

gré

l'application

techniquement correcte pendant le sommeil

d'un

traitement mécanique bien

suivi

(Pression Positive Continue par voie nasale ou naso- buccale) corrigeant les événements respiratoires éveillants. Par ailleurs une confirmation du diagnostic doitêtreétablipar un enregistrementpolygraphiqueau cours du sommeil.

Le mécanisme d'action du

modafinil

D'après la mise au point récente de

Billiard

dans la Revue de Neurologie (5), le mécanisme d'action du modafinil n'est pas encore connu avec précision. Bien que leseffets du

modafinil

soientréduits par la prazo- sine, un antagoniste des récepteurs a-1 adrénergiques, et que le produit soit encore catalogué comme poten- tialisateur indirect de

l'activité

des synapses a-1 adr¬

énergiques,lemodafinil n'estpasun agonistea-1 adr-

énergiquedirectou indirect. Deux étudesrécentes ont souligné le rôle de la dopamine. Une première étude faite chez le chien narcoleptique a comparé

l'activité

d'inhibiteurs de la recapture de la dopamine, de la noradrenaline,delad-amphétamine et dumodafinilsur laveille,etamontré quelapuissance

in

vivo des inhi¬

biteursde larecapturedela dopamine et dumodafinil surlaveille était significativementcorréléeàleuraffi¬

nité

in

vivo pourletransporteurdeladopamine(DAT) tandis quelesinhibiteursdelarecapturedelanoradre¬

naline avaient peu

d'effet

sur la veille. Unedeuxième étude amontré quedes sourisknock-out pour le gène du transporteur de la dopamine ne répondaient pas à

l'action

éveillantedumodafinil,delametamphétamine et

d'un

bloqueursélectifdu transporteurdeladopami¬

ne leGBR 12909, indiquantparlà lerôlecléjouépar letransporteurdela dopaminedans

l'action

éveillante desamphétamines et dumodafinil.De plus,

l'action

du modafinilestassociéeàune diminutiondelalibération du

GABA

danslesrégions du systèmenerveuxcentral aptesà

jouer

unrôledanslesommeiletlaveille.Dans uneétudemesurantl'expression dec-fos (mesure l'ac¬

tivité

neuronale) chez le chat, les amphétamines et le méthylphénidate produisent une activation diffuse du striatum,ducortexetdunoyau accubems,tandis quele modafinil entraîne une activation relativement spéci¬

fique de sites de l'hypothalamus antérieur qui pour¬

raientêtreimpliqués danslesmécanismes dusommeil et de

l'éveil.

Enfinuneactivationdes neuronesàorexi- ne de l'hypothalamus latéral a été mise en évidence chezdessouris traitéesparmodafiniletsacrifiéesdeux heuresplus tard.

Principales caractéristiques physico-chimiques du modafinil (6,7)

Dénomination chimique : DL-2-[(diphénylméthyl)sul-

phinyl]

acétamide

ou2-(benzydrylsulfinyl) acétamide Formemoléculaire ^: C15H15N02S Poids moléculaire ^: 273,36

Lemodafinilestunepoudreblanchecristalline, soluble dans le methanol, peu soluble dans l'éthanol et inso¬

lubledansl'eau.

Son point de fusion se situe entre 150 et 155°C avec décompositionthermique.

Sa formule présente un atome de soufre asymétrique entraînant une stéréo-isomérie. Le modafinil corres¬

pond en

fait

au mélange racémique, les deux énantio¬

mères Det

L

étantbiologiquement actifs.

Eléments de pharmacoci¬

nétique (2,5,6,8)

La résorptionorale dumodafinilestlente et entraîneun pic sanguin (Cmax) compris entre 2 et 4 heures.

La

prisedenourriturenemodifiepaslabiodisponibilitédu modafinil, en dehors

d'un

légeij décalage de la Cmax d'environ ¹ heure. Sonvolumededistribution estrela¬

tivementfaible d'environ0,9

L/Kg.

Lepourcentage de liaison ^aux protéines plasmatiques (principalement l'albumine) estd'environ 60 %.

Il

subit unemétaboli¬

sation hépatique importante environ de 90 %

(voir figure

1) par déamination (esterase),

oxydation

(CYP3A4/5) et hydroxylation conduisant à des meta¬

bolites inactifs (modafinil acidemajoritaire,etmodafi¬

nil

sulfone) éliminés par voie urinaire. Seule 10 % d'unedose de

modafinil

estexcrétéeinchangéedansles urines. La demi-vie

d'élimination

après unedoseorale unique de200 ou 400mg estde 10à 13 heures.

L'état d'équilibre

plasmatique est atteint après 3 jours de prisequotidienne de200 à400mgdemodafinil.

La demi-vie

d'élimination

del'énantiomère D estplus courte que celle de l'énantiomère

L

ce qui permetde supposerunmécanisme

d'élimination

stéréospécifique.

Des études

in vitro

sur hépatocytes humains ontmon¬

tré que le modafinil

induit

faiblement, et de façon dépendante de

la

concentration, les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 etCYP3A4.

L'activité

duCYP2C9 hépatocytaireestinhibée.

Sur des microsomes hépatiques humains, le

modafinil

et lemodafinil sulfone provoquent une

inhibition

par¬

tielle, compétitive et réversible du CYP2C19 à des concentrations correspondant auxdosesthérapeutiques (200-300mg/j).

^^NH-OH Il II

° O ^{/N^H2}

ndrafinil(Qlmifon®)

modafinil sulfone

modafinilhjdroxylS

Figure1 : Biotransformation dumodafinil d'après le labo¬

ratoireLafon(13).

énergiquedirectou indirect. Deux étudesrécentes ont souligné le rôle de la dopamine. Une première étude faite chez le chien narcoleptique a comparé

l'activité

d'inhibiteurs de la recapture de la dopamine, de la noradrenaline,delad-amphétamine et dumodafinilsur laveille,etamontré quelapuissance

in

vivo des inhi¬

biteursde larecapturedela dopamine et dumodafinil surlaveille était significativementcorréléeàleuraffi¬

nité

in

vivo pourletransporteurdeladopamine(DAT) tandis quelesinhibiteursdelarecapturedelanoradre¬

naline avaient peu

d'effet

sur la veille. Unedeuxième étude amontré quedes sourisknock-out pour le gène du transporteur de la dopamine ne répondaient pas à

l'action

éveillantedumodafinil,delametamphétamine et

d'un

bloqueursélectifdu transporteurdeladopami¬

ne leGBR 12909, indiquantparlà lerôlecléjouépar letransporteurdela dopaminedans

l'action

éveillante desamphétamines et dumodafinil.De plus,

l'action

du modafinilestassociéeàune diminutiondelalibération du

GABA

danslesrégions du systèmenerveuxcentral aptesà

jouer

unrôledanslesommeiletlaveille.Dans uneétudemesurantl'expression dec-fos (mesure l'ac¬

tivité

neuronale) chez le chat, les amphétamines et le méthylphénidate produisent une activation diffuse du striatum,ducortexetdunoyau accubems,tandis quele modafinil entraîne une activation relativement spéci¬

fique de sites de l'hypothalamus antérieur qui pour¬

raientêtreimpliqués danslesmécanismes dusommeil et de

l'éveil.

Enfinuneactivationdes neuronesàorexi- ne de l'hypothalamus latéral a été mise en évidence chezdessouris traitéesparmodafiniletsacrifiéesdeux heuresplus tard.

Principales caractéristiques physico-chimiques du modafinil (6,7)

Dénomination chimique : DL-2-[(diphénylméthyl)sul-

phinyl]

acétamide

ou2-(benzydrylsulfinyl) acétamide Formemoléculaire ^: C15H15N02S Poids moléculaire ^: 273,36

Lemodafinilestunepoudreblanchecristalline, soluble dans le methanol, peu soluble dans l'éthanol et inso¬

lubledansl'eau.

Son point de fusion se situe entre 150 et 155°C avec décompositionthermique.

Sa formule présente un atome de soufre asymétrique entraînant une stéréo-isomérie. Le modafinil corres¬

pond en

fait

au mélange racémique, les deux énantio¬

mères Det

L

étantbiologiquement actifs.

Eléments de pharmacoci¬

nétique (2,5,6,8)

La résorptionorale dumodafinilestlente et entraîneun pic sanguin (Cmax) compris entre 2 et 4 heures.

La

prisedenourriturenemodifiepaslabiodisponibilitédu modafinil, en dehors

d'un

légeij décalage de la Cmax d'environ ¹ heure. Sonvolumededistribution estrela¬

tivementfaible d'environ0,9

L/Kg.

Lepourcentage de liaison ^aux protéines plasmatiques (principalement l'albumine) estd'environ 60 %.

Il

subit unemétaboli¬

sation hépatique importante environ de 90 %

(voir figure

1) par déamination (esterase),

oxydation

(CYP3A4/5) et hydroxylation conduisant à des meta¬

bolites inactifs (modafinil acidemajoritaire,etmodafi¬

nil

sulfone) éliminés par voie urinaire. Seule 10 % d'unedose de

modafinil

estexcrétéeinchangéedansles urines. La demi-vie

d'élimination

après unedoseorale unique de200 ou 400mg estde 10à 13 heures.

L'état d'équilibre

plasmatique est atteint après 3 jours de prisequotidienne de200 à400mgdemodafinil.

La demi-vie

d'élimination

del'énantiomère D estplus courte que celle de l'énantiomère

L

ce qui permetde supposerunmécanisme

d'élimination

stéréospécifique.

Des études

in vitro

sur hépatocytes humains ontmon¬

tré que le modafinil

induit

faiblement, et de façon dépendante de

la

concentration, les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 etCYP3A4.

L'activité

duCYP2C9 hépatocytaireestinhibée.

Sur des microsomes hépatiques humains, le

modafinil

et lemodafinil sulfone provoquent une

inhibition

par¬

tielle, compétitive et réversible du CYP2C19 à des concentrations correspondant auxdosesthérapeutiques (200-300mg/j).

^^NH-OH Il II

° O ^{/N^H2}

ndrafinil(Qlmifon®)

modafinil sulfone

modafinilhjdroxylS

Figure1 : Biotransformation dumodafinil d'après le labo¬

ratoireLafon(13).

Annales deToxicologie Analytique, vol.

XVIII,

n° 1,2006

Effets cliniques du modafi¬

nil (2, 3, 5)

Chez

l'homme,

le

modafinil

est un médicament éveillantquienfonction deladose,administrée, modi¬

fie les paramètres électrophysiologiques reflétant la vigilanceets'opposeàla

diminution

desperformances cognitives (notammentmnésiques), psychomotrices et neurosensoriellesinduitesparlaprivationde sommeil.

Son effet sur les performancescognitives pourrait être variable,notamment selonlequotientintellectuel (9).

Administré le soir, le modafinil retarde l'endormisse¬

mentetdiminueladuréetotalede sommeil.

Les effets psychostimulants du

modafinil

sont plus intenses queceux

delà

caféine maismoindresqueceux del'amphétamine (10).

Par rapport aux substances amphétaminiques qui sont les seuls médicaments capables

d'induire

des effets éveillants du même ordre, le

modafinil

exerce peu ou pas

d'effet

surlesystème nerveuxautonome, enparti¬

culiersurles chiffres depression artérielle dontl'aug¬

mentationestnulleoucliniquementpeupertinente.

L'insuffisance hépatique entraîne uneaugmentationde la Cmaxetdela demi-vie

d'élimination

pas

diminution

de sabiotransformationendérivé acide.

Effets indésirables (11)

La plupart des effets indésirables semblent liés à un effet pharmacodynamique éveillant ou stimulant trop important. On observe alors une insomnie, une ano¬

rexie, une sensationde tension interne, une excitation, voire de l'agressivité. Ces symptômes peuvent dispa¬

raître avec le temps mais peuvent nécessiter une dimi¬

nution deposologie.

Contre-indications (2,11)

Elles comprennent les cas d'anxiété généralisée, la grossesseen l'absencede données suffisantes pourun éventuel effet

malformatif

etla pratique des sports de compétition.

Interactions médicamen¬

teuses (2)

Avec la ciclosporine ^: risque enraison de sonpotentiel inducteurenzymatiquedediminution^desconcentrations sanguinesetdel'efficacitédel'immunosuppresseur.

Avec lescontraceptifs oraux ^: risquede

diminution

de

l'effet

contraceptif.

Surdosage (2)

Les symptômes accompagnantle plus souvent un sur¬

dosage en modafinil, seul ou associé à d'autres médi¬

caments ont été les suivants : symptômes neurolo¬

giquescentraux telsqu'insomnie, agitation,désorienta- tion, confusion, excitation et hallucinations ; symp¬

tômesdigestifstels que nausées etdiarrhées ;et signes cardiovasculaires tels que tachycardie, bradycardie, hypertensionartérielleetdouleurthoracique.

Conduite à

tenir

: hospitalisation, lavage gastrique et surveillance de

l'état

psychomoteur ^; monitorage ou surveillance cardiovasculairependant 48 heures.

Potentiel de pharmacodé- lance

pend<

Sa structure chimique de type benzhydrylsulfmyl-acé- tamide

lui

confère une faible hydrosolubilité et une instabilité ^à haute température qui

limitent

ainsi son mésusageparinjectionouparinhalation(12).

Chez

l'animal,

une étuded'auto-administrationexpéri¬

mentale chezlesingerévèle unpotentieldepharmaco- dépendance équivalent à celui de la cocaïne (13). En revanche, les études chez

l'animal

(singe et souris)

n'ont

paspermisdemettreenévidence unsyndromede sevrage(13,14).

Chezl'homme, ^à doses thérapeutiques, lepotentiel de pharmacodépendance du modafinilsemblefaible com¬

paréàceluidel'amphétamine.Enparticulier, lemoda¬

finil

n'exercepasdecomportement

appétitif

(modifica¬

tion comportementale aiguë entraînant un désir de reprendrela substance), contrairement àl'amphétami¬

ne. Cependant le modafinil est éveillant chez tout le monde et pas seulement chez les narcoleptiques (11).

Onpeut donccraindreune utilisation du modafinil par des sujets sainsdésirant augmenter leurs performances en réduisant leur temps de sommeil ou maintenir un haut niveau

d'éveil

lors de tâches longues et mono¬

tones. On peutrappeler queréduireson tempsde som¬

meil

defaçonprolongéen'estpas anodinpourun indi¬

vidu (diminutiondes ses défensesimmunitaires)et que parailleurs lesmédicaments éveillantspeuventinduire un étatde tension interne.

A

doses plus élevées, le potentiel de pharmacodépen¬

dance du. modafinil

fait

encore

l'objet

d'évaluations.

Une étude du

modafinil

à une posologie

jusqu'à

800mgaétéréaliséepar comparaisonauméthylphéni¬

date comme référence et démontre un potentiel de pharmacodépendancemoindre (15).

Leprincipalrisque du

modafinil

résideenun risquede mésusage

s'il

estprescrit abusivement dans des situa¬

tionsautres quelanarcolepsie.

Annales deToxicologie Analytique, vol.

XVIII,

n° 1,2006

Effets cliniques du modafi¬

nil (2, 3, 5)

Chez

l'homme,

le

modafinil

est un médicament éveillantquienfonction deladose,administrée, modi¬

fie les paramètres électrophysiologiques reflétant la vigilanceets'opposeàla

diminution

desperformances cognitives (notammentmnésiques), psychomotrices et neurosensoriellesinduitesparlaprivationde sommeil.

Son effet sur les performancescognitives pourrait être variable,notamment selonlequotientintellectuel (9).

Administré le soir, le modafinil retarde l'endormisse¬

mentetdiminueladuréetotalede sommeil.

Les effets psychostimulants du

modafinil

sont plus intenses queceux

delà

caféine maismoindresqueceux del'amphétamine (10).

Par rapport aux substances amphétaminiques qui sont les seuls médicaments capables

d'induire

des effets éveillants du même ordre, le

modafinil

exerce peu ou pas

d'effet

surlesystème nerveuxautonome, enparti¬

culiersurles chiffres depression artérielle dontl'aug¬

mentationestnulleoucliniquementpeupertinente.

L'insuffisance hépatique entraîne uneaugmentationde la Cmaxetdela demi-vie

d'élimination

pas

diminution

de sabiotransformationendérivé acide.

Effets indésirables (11)

La plupart des effets indésirables semblent liés à un effet pharmacodynamique éveillant ou stimulant trop important. On observe alors une insomnie, une ano¬

rexie, une sensationde tension interne, une excitation, voire de l'agressivité. Ces symptômes peuvent dispa¬

raître avec le temps mais peuvent nécessiter une dimi¬

nution deposologie.

Contre-indications (2,11)

Elles comprennent les cas d'anxiété généralisée, la grossesseen l'absencede données suffisantes pourun éventuel effet

malformatif

etla pratique des sports de compétition.

Interactions médicamen¬

teuses (2)

Avec la ciclosporine ^: risque enraison de sonpotentiel inducteurenzymatiquedediminution^desconcentrations sanguinesetdel'efficacitédel'immunosuppresseur.

Avec lescontraceptifs oraux ^: risquede

diminution

de

l'effet

contraceptif.

Surdosage (2)

Les symptômes accompagnantle plus souvent un sur¬

dosage en modafinil, seul ou associé à d'autres médi¬

caments ont été les suivants : symptômes neurolo¬

giquescentraux telsqu'insomnie, agitation,désorienta- tion, confusion, excitation et hallucinations ; symp¬

tômesdigestifstels que nausées etdiarrhées ;et signes cardiovasculaires tels que tachycardie, bradycardie, hypertensionartérielleetdouleurthoracique.

Conduite à

tenir

: hospitalisation, lavage gastrique et surveillance de

l'état

psychomoteur ^; monitorage ou surveillance cardiovasculairependant 48 heures.

Potentiel de pharmacodé- lance

pend<

Sa structure chimique de type benzhydrylsulfmyl-acé- tamide

lui

confère une faible hydrosolubilité et une instabilité ^à haute température qui

limitent

ainsi son mésusageparinjectionouparinhalation(12).

Chez

l'animal,

une étuded'auto-administrationexpéri¬

mentale chezlesingerévèle unpotentieldepharmaco- dépendance équivalent à celui de la cocaïne (13). En revanche, les études chez

l'animal

(singe et souris)

n'ont

paspermisdemettreenévidence unsyndromede sevrage(13,14).

Chezl'homme, ^à doses thérapeutiques, lepotentiel de pharmacodépendance du modafinilsemblefaible com¬

paréàceluidel'amphétamine.Enparticulier, lemoda¬

finil

n'exercepasdecomportement

appétitif

(modifica¬

tion comportementale aiguë entraînant un désir de reprendrela substance), contrairement àl'amphétami¬

ne. Cependant le modafinil est éveillant chez tout le monde et pas seulement chez les narcoleptiques (11).

Onpeut donccraindreune utilisation du modafinil par des sujets sainsdésirant augmenter leurs performances en réduisant leur temps de sommeil ou maintenir un haut niveau

d'éveil

lors de tâches longues et mono¬

tones. On peutrappeler queréduireson tempsde som¬

meil

defaçonprolongéen'estpas anodinpourun indi¬

vidu (diminutiondes ses défensesimmunitaires)et que parailleurs lesmédicaments éveillantspeuventinduire un étatde tension interne.

A

doses plus élevées, le potentiel de pharmacodépen¬

dance du. modafinil

fait

encore

l'objet

d'évaluations.

Une étude du

modafinil

à une posologie

jusqu'à

800mgaétéréaliséepar comparaisonauméthylphéni¬

date comme référence et démontre un potentiel de pharmacodépendancemoindre (15).

Leprincipalrisque du

modafinil

résideenun risquede mésusage

s'il

estprescrit abusivement dans des situa¬

tionsautres quelanarcolepsie.

Règles de prescription en France (2,11)

Compte-tenudespropriétésde ceproduit, onpeut donc craindre,

d'un

point de vue santé publique, un détour¬

nement d'usage et un abus de consommation. C'est pourquoi les Autorités Sanitaires Françaises ont sou¬

haité, dès le début de la commercialisation, surveiller de près la prescription de ce psychostimulant. Le

Modiodal®

estainsi unmédicamentsoumisàprescrip¬

tion restreinte dont les conditions de prise en charge relèvent des médicaments d'exception. L'autorisation de mise sur le marché classe le

Modiodal®

dans la catégorie des médicaments à prescription

initiale

hos¬

pitalière annuelle réservée aux spécialistes et/ou ser¬

vices spécialisés en neurologie et/ou aux centres du sommeil.

En outre, pour des raisons médico-économiques (coût dutraitement

journalier

au

Modiodal®

indiquédans le

Vidal

2005 :6,37à 12,74euros),leremboursement aux assurés sociaux est subordonné ^àlaprocédure relative auxmédicaments d'exception(art. R. 163-2du codede la sécurité sociale).

D'après le

bilan

annuel 2003 des vigilances de l'AFSSAPS (16), le

Modiodal®

restesous surveillance particulière car

il

conserve un important potentiel d'abus et

il

^aétéconstaté queleremboursementn'avait pasétédemandépourunepart importantedesesventes (de

l'ordre

de 20 à40 %). Par ailleurs des ventes sur Internet ontpu être identifiées.

Les autres noms commerciaux de spécialités (hors France) contenant du modafinil sontles suivants (liste non exhaustive) ^:

Provigil®,

Alertée®,

Vigicer®,

Modalert®,,..

Posologie

La posologie

initiale

recommandée est de 200 à 400mg/j. Lemoded'administration leplusfréquentest derépartirles doses entrelematin etle

midi.

Encasd'insuffisancehépatique et/ou rénale,laposolo¬

giedoitêtre diminuée demoitié.

Méthodes de dépistage et dosage

Peu de méthodes de dosage du modafinil ont été publiées dans lalittérature depuis sa mise sur le mar¬

ché.

La plupartdes publications décriventdes méthodes de

chromatographieen phaseliquidecoupléeàunedétec¬

tionenultraviolet

(CLHP/UV).

Moachon(17)doselemodafiniletsonmetaboliteacide sur

lmL

deplasma après extraction à

pH

acidepar le diethyl éther en présence

d'un

analogue fluoré du modafinilcomme standardinterne(laboratoireLafon) ^; la séparation chromatographique est réalisée sur une colonnepBondapakC8 (lOurh, 3,9 x 300mm) dechez Waters, en mode isocratique ; la phase mobile est constituée

d'un

mélange acétonitrile : acide acétique glacial : eau distillée(150 ^: 12 : 420,

v/v/v)

^;ladétec¬

tion se

fait

en

UV

à 236 nm

(Limite

de détection

(LD)

= 0,04 mg/L,

Limite

de quantification

(LQ)

= 0,13mg/L).

Burnat (18) propose le dosage du

modafinil

et de ses 2metabolitesinactifs (formeacide etsulfone) sur ¹

mL

deplasmaacidifié après extraction surcartouches C18 par le methanol ^; la séparation chromatographique en mode isocratiqueesteffectuée dansun

four

thermosta- téà25°Cenprésenced'une précolonneC8 (5um,3,9 x 30mm) et d'une colonne C8 (5um, 3,9 x 150mm) Symetry ^;laphasemobileest constituée

d'un

mélange à 26% d' acétonitrile dans

l'acide

orthophosphorique 0,05M (ajusté à

pH

2,6) ^; ladétection se

fait

en

UV

^à

225nm

(LD

=0,01

mg/L

demodafinilou0,02

mg/L

de metabolites,

LQ

= 0,10 et0,12mg/1respectivement).

Gorman (19) décrituneméthode

CLHP/UV

stéréospé- cifique qui permet la séparation des 2 énantiomères actifsdumodafinil ^;après extraction

liquide/liquide

de

1

mL

de plasmapar un mélange hexane ^: dichloromé¬

thane ^: triéthyle amine (55 ^: 45 ^: 2,

v/v/v)

en présence de 3,3-diphényl propylamine, le D et

L modafinil

sont séparés (en mode isocratique) sur une colonnechirale

(EM

séparations Chira

Dex

P-cyclodextrin column) (5um, 4 x250 mm)maintenue à 12°C ;laphasemobi¬

le est constituée

d'un

mélange tampon phosphate 0,02

M,

pH3

/

acétonitrile(84 :16, v

/

v) ;ladétection se

fait

en

UV

à225 nm

(LQ

=0,10

mg/L

pourchaque énantiomère).

Gorman (20) modifie ensuite sa technique pour doser simultanément le modafinil et ses deux principaux metabolites à partir

d'un

volume de plasma réduit à 0,2mL. Après extraction

liquide/liquide

par unmélan¬

ge hexane : dichlorométhane : acide acétique glacial (55 : 45 : 2,

v/v/v)

enprésenced'acide phénylthioacé- tique comme standardinterne ^; laséparation estréali¬

sée sur un colonne phenyl

Hypersil®

BDS ,par un mélange isocratique de tampon phosphate (pH 2,5) methanol (64 ^: 36, v/v) et une détection

UV

^à235 nm

(LQ

=0,1 mg/L).

Schwertner(21) propose une autreméthode

CLHP/UV

appliquée au plasma et à

l'urine

avec

l'acide

phényl-

Règles de prescription en France (2,11)

Compte-tenudespropriétésde ceproduit, onpeut donc craindre,

d'un

point de vue santé publique, un détour¬

nement d'usage et un abus de consommation. C'est pourquoi les Autorités Sanitaires Françaises ont sou¬

haité, dès le début de la commercialisation, surveiller de près la prescription de ce psychostimulant. Le

Modiodal®

estainsi unmédicamentsoumisàprescrip¬

tion restreinte dont les conditions de prise en charge relèvent des médicaments d'exception. L'autorisation de mise sur le marché classe le

Modiodal®

dans la catégorie des médicaments à prescription

initiale

hos¬

pitalière annuelle réservée aux spécialistes et/ou ser¬

vices spécialisés en neurologie et/ou aux centres du sommeil.

En outre, pour des raisons médico-économiques (coût dutraitement

journalier

au

Modiodal®

indiquédans le

Vidal

2005 :6,37à 12,74euros),leremboursement aux assurés sociaux est subordonné ^àlaprocédure relative auxmédicaments d'exception(art. R. 163-2du codede la sécurité sociale).

D'après le

bilan

annuel 2003 des vigilances de l'AFSSAPS (16), le

Modiodal®

restesous surveillance particulière car

il

conserve un important potentiel d'abus et

il

^aétéconstaté queleremboursementn'avait pasétédemandépourunepart importantedesesventes (de

l'ordre

de 20 à40 %). Par ailleurs des ventes sur Internet ontpu être identifiées.

Les autres noms commerciaux de spécialités (hors France) contenant du modafinil sontles suivants (liste non exhaustive) ^:

Provigil®,

Alertée®,

Vigicer®,

Modalert®,,..

Posologie

La posologie

initiale

recommandée est de 200 à 400mg/j. Lemoded'administration leplusfréquentest derépartirles doses entrelematin etle

midi.

Encasd'insuffisancehépatique et/ou rénale,laposolo¬

giedoitêtre diminuée demoitié.

Méthodes de dépistage et dosage

Peu de méthodes de dosage du modafinil ont été publiées dans lalittérature depuis sa mise sur le mar¬

ché.

La plupartdes publications décriventdes méthodes de

chromatographieen phaseliquidecoupléeàunedétec¬

tionenultraviolet

(CLHP/UV).

Moachon(17)doselemodafiniletsonmetaboliteacide sur

lmL

deplasma après extraction à

pH

acidepar le diethyl éther en présence

d'un

analogue fluoré du modafinilcomme standardinterne(laboratoireLafon) ^; la séparation chromatographique est réalisée sur une colonnepBondapakC8 (lOurh, 3,9 x 300mm) dechez Waters, en mode isocratique ; la phase mobile est constituée

d'un

mélange acétonitrile : acide acétique glacial : eau distillée(150 ^: 12 : 420,

v/v/v)

^;ladétec¬

tion se

fait

en

UV

à 236 nm

(Limite

de détection

(LD)

= 0,04 mg/L,

Limite

de quantification

(LQ)

= 0,13mg/L).

Burnat (18) propose le dosage du

modafinil

et de ses 2metabolitesinactifs (formeacide etsulfone) sur ¹

mL

deplasmaacidifié après extraction surcartouches C18 par le methanol ^; la séparation chromatographique en mode isocratiqueesteffectuée dansun

four

thermosta- téà25°Cenprésenced'une précolonneC8 (5um,3,9 x 30mm) et d'une colonne C8 (5um, 3,9 x 150mm) Symetry ^;laphasemobileest constituée

d'un

mélange à 26% d' acétonitrile dans

l'acide

orthophosphorique 0,05M (ajusté à

pH

2,6) ^; ladétection se

fait

en

UV

^à

225nm

(LD

=0,01

mg/L

demodafinilou0,02

mg/L

de metabolites,

LQ

= 0,10 et0,12mg/1respectivement).

Gorman (19) décrituneméthode

CLHP/UV

stéréospé- cifique qui permet la séparation des 2 énantiomères actifsdumodafinil ^;après extraction

liquide/liquide

de

1

mL

de plasmapar un mélange hexane ^: dichloromé¬

thane ^: triéthyle amine (55 ^: 45 ^: 2,

v/v/v)

en présence de 3,3-diphényl propylamine, le D et

L modafinil

sont séparés (en mode isocratique) sur une colonnechirale

(EM

séparations Chira

Dex

P-cyclodextrin column) (5um, 4 x250 mm)maintenue à 12°C ;laphasemobi¬

le est constituée

d'un

mélange tampon phosphate 0,02

M,

pH3

/

acétonitrile(84 :16, v

/

v) ;ladétection se

fait

en

UV

à225 nm

(LQ

=0,10

mg/L

pourchaque énantiomère).

Gorman (20) modifie ensuite sa technique pour doser simultanément le modafinil et ses deux principaux metabolites à partir

d'un

volume de plasma réduit à 0,2mL. Après extraction

liquide/liquide

par unmélan¬

ge hexane : dichlorométhane : acide acétique glacial (55 : 45 : 2,

v/v/v)

enprésenced'acide phénylthioacé- tique comme standardinterne ^; laséparation estréali¬

sée sur un colonne phenyl

Hypersil®

BDS ,par un mélange isocratique de tampon phosphate (pH 2,5) methanol (64 ^: 36, v/v) et une détection

UV

^à235 nm

(LQ

=0,1 mg/L).

Schwertner(21) propose une autreméthode

CLHP/UV

appliquée au plasma et à

l'urine

avec

l'acide

phényl-