Congrès de la Société francophone du diabète, Lyon 2016

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 4 - avril 2016 88

É c h o s d e s c o n g r è s

La cellule β du pancréas a-t-elle une horloge interne ?

Bertrand Duvillié*

* U1016 INSERM, institut Cochin, Paris.

Cette année, la Société francophone du diabète (SFD) fait état d’un certain nombre d’avancées significatives sur les mécanismes impliqués dans la biologie des cellules β du pancréas. En particulier, de nouveaux chapitres s’ouvrent non seulement sur l’horloge

circadienne de ces cellules, mais aussi sur leur capacité inattendue

à se “dédifférencier”, un processus qui se traduit par la perte d’expression de l’insuline, et par la réexpression de marqueurs embryonnaires.

Sur le plan thérapeutique, on note que la chirurgie bariatrique a maintenant largement fait ses preuves, mais les mécanismes fins ne sont pas encore complètement élucidés et des efforts sont réalisés pour les comprendre. Enfin, l’utilisation des pompes à insuline

trouve également quelques améliorations qui auront certainement des retombées positives sur le confort des patients.

À l’heure de la cellule β

Dans de nombreux organismes, allant des bactéries photosynthétiques aux vertébrés, on a décrit des processus biologiques mettant en jeu l’horloge circadienne. Plusieurs éléments font penser qu’il existe un lien entre cette horloge biologique et le syndrome métabolique d’une part, et le diabète d’autre part.

Le Dr Petrenko et ses collaborateurs ont pu trier des cellules α et β du pancréas de souris en utilisant respectivement des constructions proglucagon-venus et insuline-cherry (1). Le rythme circadien est analysé à l’aide d’une autre construction, appelée Per2 : luciférase, qui permet de détecter les oscillations circadiennes grâce aux variations de fluorescence. En réalisant une analyse du transcriptome, ils mettent ensuite en évidence des groupes de gènes circadiens, spécifiques soit des cellules α, soit des cellules β. Sur un plan physio- pathologique, ils montrent que des souris ayant des déficiences de l’horloge circadienne ont en conséquence des troubles de la sécrétion d’insuline. Des études

complémentaires qui portent sur des îlots humains renforcent cette théorie. En effet, le rythme circadien est normalement contrôlé par le gène Clock dans les cellules β humaines. La diminution de l’expression de Clock à l’aide de petits ARN interférents (siRNA [small interfering RNA]) aboutit à des anomalies de la sécrétion d’insuline dans les cellules humaines, comme chez la souris. L’ensemble de ces données montre que l’horloge circadienne joue un rôle déterminant dans la biologie des cellules β. Néanmoins, ces observations ouvrent aussi de nombreuses questions : comment le rythme jour/nuit des organismes peut-il ensuite avoir un impact sur des cultures de cellules isolées ? Comment s’établit cette empreinte génétique ? Quel est l’impact de ces travaux sur la compréhension de la physiologie des individus qui ont un rythme de travail particulier (horaires décalés la nuit), par exemple, dans les sous- marins, les plates-formes pétrolières ou dans l’espace ? Il sera intéressant de suivre ces populations particulières pour connaître les retombées de cette étude en termes de santé publique.

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Congrès de la Société francophone du diabète, Lyon 2016

Rôle des interactions entre les mitochondries et le réticulum endoplasmique

dans la sécrétion d’insuline

Concernant les capacités fonctionnelles des cellules β, il semble que certains organites cellulaires soient déterminants. C’est pour cela que le Dr Thivolet et ses collaborateurs se sont penchés sur l’influence de l’interaction entre les mitochondries et le réticulum endoplasmique. En effet, ces organites sont particulièrement importants pour la synthèse et l’exocytose de l’insuline. Ils interagissent entre eux pour échanger du calcium via le complexe IP3R/Grp75/

VDAC. Dans cette étude, l’expression des protéines clés de l’homéostasie calcique a été analysée (2).

L’intensité du marquage immunohistochimique d’IP3-R2 et celle de TOM20 (un récepteur peptidique de la membrane mitochondriale) étaient tous les 2 plus intenses dans les pancréas des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) que chez les contrôles. De plus, l’analyse de l’expression de la cyclophiline D, une isomérase de la matrice mitochondriale qui régule les interactions et le transfert de calcium du réticulum endoplasmique vers la mitochondrie, semble particulièrement intéressante. En effet, son expression était nettement plus faible dans le pancréas des patients avec un DT2. Enfin, les points d’interaction entre IP3-R2 et VDAC-1 dans les cellules des îlots étaient également plus faibles chez les malades atteints de DT2. L’ensemble de ces résultats suggère donc que, chez l’homme, les interactions entre les mitochondries et le réticulum endoplasmique, et plus spécifiquement les régulations du flux calcique joueraient un rôle important dans les anomalies fonctionnelles des cellules β au cours du DT2.

Perte de l’identité des cellules β au cours du diabète de type 1

Au cours du diabète de type 1 (DT1), il est connu que les cellules β fonctionnelles disparaissent du fait d’une réaction auto-immune. Pourtant, le Dr Oshima et ses collaborateurs montrent certaines données qui laissent penser que des cellules β résiduelles pourraient être encore présentes. Celles-ci auraient perdu leur identité (3). En effet, l’une des hypothèses fondées sur des analyses post mortem est que certains virus seraient à l’origine du DT1. Leur action serait médiée par des ARN double brin qui perturbent la fonction des cellules β. Afin d’essayer de reproduire de tels effets, le Dr Oshima a utilisé le modèle suivant. Il a

placé en culture des cellules β humaines de la lignée EndoC-βH1 et il les a transfectées avec de l’acide polyinosique-polycitidilique (PIC), qui est un ARN double brin synthétique qui mime les structures moléculaires formées au cours d’une infection virale. Les conséquences sont d’abord une perte d’expression de certains marqueurs de la cellule β différenciée, tels que l’insuline, Znt8 et MafA. De façon très surprenante, on observe aussi la réexpression de certains marqueurs embryonnaires comme SOX9.

On peut donc parler de perte d’identité cellulaire, voire de dédifférenciation. M. Oshima et al. ont alors recherché par quel mécanisme moléculaire le traitement par le PIC induit l’expression du gène SOX9.

Ils identifient une activation de l’expression du gène SOX9 par des cytokines qui induisent la voie NFkB. De plus, lorsqu’ils inhibent la voie NFkB en bloquant la sous-unité RelA/p65, ils réduisent l’induction de l’expression SOX9 par le PIC. Les ARN double brin semblent donc être des acteurs majeurs du maintien de l’identité fonctionnelle des cellules β.

Ces nouvelles données pourraient avoir des retombées importantes sur la compréhension des mécanismes qui déclenchent le DT1 pour potentiellement développer des stratégies préventives.

Quel est le futur du pancréas artificiel ?

Le pancréas artificiel fait partie des technologies qui pourraient révolutionner le traitement et le quotidien des diabétiques de type 1. Pour la sécurité et le confort du patient atteint de DT1, les études qui concernent l’utilisation de ces pompes à insuline automatisées et renforcées d’un algorithme sont particulièrement importantes. Le Dr Renard présente une étude sur l’utilisation d’une pompe en boucle fermée (BF).

Celle-ci vise à automatiser le contrôle glycémique tout en ayant un risque réduit d’hypoglycémie (4).

Cette étude comprend 14 patients diabétiques de type 1, âgés de 47 ans en moyenne, avec un poids moyen de 75 kg, une ancienneté du diabète de 23 ans et une hémoglobine glyquée de 7,4 %. Ils reçoivent une pompe à insuline MiniMed

^®

Veo™ (Medtronic) qu’ils programment eux-mêmes (en boucle ouverte [BO]), ou qui est pilotée de façon automatique par l’algorithme MPC+RRH d’un smartphone. Ils trouvent que le contrôle glycémique était similaire dans les 2 groupes. Néanmoins, les épisodes d’hypoglycémie (< 70 mg/dl) de 23 h à 7 h étaient nettement moins fréquents en boucle fermée (1 sur 14 patients versus 8/14). Ces résultats sont donc encourageants,

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et cette évaluation clinique en milieu hospitalier montre que non seulement l’algorithme MPC+RRH est applicable sans danger, mais aussi qu’il limite les hypoglycémies nocturnes. Les perspectives de ce travail sont de réduire le temps que les patients passent en hyperglycémie. Sur ce même thème de recherche, une autre équipe dont les travaux ont été rapportés par le Dr Taleb (5) a utilisé un pancréas artificiel à double hormone (PADH) qui combine une infusion d’insuline et de glucagon. Cette version a été comparée à une autre pompe qui infuse seulement de l’insuline (pancréas artificiel à simple hormone – PASH).

L’étude clinique concerne des sujets pratiquant un exercice physique et pour lesquels le glucagon pourrait jouer un rôle important. Les résultats sont les suivants : des hypoglycémies causées par l’exercice sont détectées chez 31,25 % des patients traités avec le PASH, comparées à 9 % seulement avec le PADH. Ils trouvent également que la médiane du pourcentage du temps avec une glycémie inférieure à 4,0 mmol/l était de 11 % avec le PASH versus 0 % avec le PADH. Le temps passé avec une glycémie entre 4 et 10 mmol/l était de 71 % avec le PASH et 100 % avec le PADH.

Ces données sont extrêmement convaincantes et elles démontrent que l’utilisation combinée d’insuline et de glucagon dans un pancréas artificiel permet un meilleur contrôle glycémique et évite les hypoglycémies sévères pendant les périodes d’exercice physique chez les patients atteints de DT1.

Chirurgie bariatrique et cholestérol

Au niveau de la chirurgie bariatrique, force est de constater que cette approche thérapeutique constitue une alternative de choix pour les patients obèses morbides, qui entraîne non seulement une baisse de poids, mais aussi une amélioration des complications métaboliques, dont les dyslipidémies. Néanmoins, les mécanismes moléculaires sont encore mal compris.

Le Dr Blanchard et ses collaborateurs ont recherché les effets de 2 techniques de chirurgie bariatrique, la sleeve gastrectomie et le by-pass Roux en Y, sur le métabolisme du cholestérol (6). Dans ce protocole, les animaux reçoivent un régime hyperlipidique 8 à 12 semaines avant la chirurgie. Deux semaines après la chirurgie, on constate que les 2 techniques chirurgicales ont largement amélioré la tolérance au glucose des souris. La sleeve réduit légèrement et transitoirement la cholestérolémie, du fait d’un changement de comportement alimentaire. En revanche, le by-pass a des effets hypocholestérolémiants nettement plus importants et plus persistants. Cela s’explique par le fait que le by-bass augmente de 4,5 fois l’excrétion fécale de cholestérol. Cette étude permet donc de mieux comprendre l’impact de ces types de chirurgie, et ces investigations seront certainement importantes par la suite, car elles aideront à prendre des décisions thérapeutiques en fonction du profil métabolique de

chaque patient. ■

1. Petrenko V et al. Rôles de l’horloge circadienne dans la fonction des cellules alpha et bêta d’îlot pancréatique murin et humain. SFD 2016, abstr. CO-52.

2. Thivolet C et al. La cellule bêta du diabétique de type 2 présente une anomalie de la jonction entre réticulum endoplasmique et mitochondries. SFD 2016, abstr. CO-70.

3. Oshima M et al. Induction de SOX9 dans les cellules β

humaines par l’ARN double brin et perturbation d’identité cellulaire. SFD 2016, abstr. CO-69.

4. Renard E et al. Évaluation multicentrique randomisée de la faisabilité et de la sécurité d’un algorithme de contrôle de la perfusion d’insuline en boucle fermée selon un modèle prédictif associé à un module réducteur d’hypoglycémie chez des patients diabétiques de type 1. SFD 2016, abstr. CO-64.

5. Taleb N et al. Évaluation de l’efficacité du pancréas artificiel pour réguler la glycémie durant un exercice chez des patients diabétiques de type 1. SFD 2016, abstr. CO-65.

6. Blanchard C et al. Effet des chirurgies bariatriques sur le métabolisme du cholestérol chez la souris C57Bl6. SFD 2016, abstr. CO-76.

R é f é r e n c e s

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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