Fer et prolifération tumorale

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XII - n° 6 - novembre-décembre 2017 309

Le fer

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R ÉSUM É Summary

Le fer est un élément indispensable à la vie. Sa présence est nécessaire à la synthèse de l’ADN. Il y a au sein des tissus tumoraux une rupture de l’équilibre du métabolisme martial qui concourt à la prolifération tumorale, à la fois par une action directe sur les cellules tumorales comme lors de la synthèse du matériel génétique, le maintien des cellules souches cancéreuses, l’activation de voies métaboliques en lien avec la survie et la prolifération, mais aussi par des signaux de prolifération et de dissémination donnés par le microenvironnement tumoral. Ainsi, cibler le métabolisme martial, notamment à l’aide de chélateurs du fer, constitue un espoir dans le traitement des cancers.

Mots-clés : Fer – Prolifération tumorale – Microenvironnement – Chélation.

Iron is an indispensable part of life. Its presence is necessary for the synthesis of DNA. Within tumor tissues, there is a breakdown in the balance of martial metabolism that contributes to tumor proliferation, both by a direct action on tumor cells, such as genetic material synthesis, maintenance of cancer stem cells, activation of metabolic pathways related to survival and proliferation, but also by signals of proliferation and dissemination given by the tumor microenvironment.

Thus, targeting iron metabolism, especially using iron chelators, provides hope in the treatment of cancer.

Keywords: Iron – Tumour proliferation – Microenvironment – Chelation.

Fer et prolifération tumorale

Iron and tumor proliferation

E. Paubelle*, O. Hermine**

* Service d’hématologie clinique, Hospices Civils de Lyon, centre hospitalier Lyon-Sud, Pierre-Bénite ; faculté de médecine Lyon- Est, université Claude- Bernard Lyon-I ; LBMC, ENS, CNRS UMR5239, faculté de médecine Lyon- Sud, Pierre-Bénite.

** Service d’hématologie clinique, hôpital Necker Enfants-Malades ; faculté de médecine Paris-V ; institut Imagine, Inserm U1163, CNRS ERL8654, Paris.

L e fer est un élément inorganique, essentiel à la prolifération et à la croissance cellulaires, en raison de sa présence dans de nombreuses enzymes ou hèmes. Ces enzymes sont impliquées dans les complexes respiratoires, la synthèse de l’ADN, le cycle cellulaire et les processus de détoxification. Par consé- quent, le fer est indispensable pour la réplication, le métabolisme cellulaire et la croissance des cellules. Par ailleurs, à côté de ces effets, le fer est impliqué dans le métabolisme oxydatif et peut participer à la production des espèces réactives de l’oxygène (ROS) notamment dans la réaction de Fenton, où un radical hydroxyle est produit. Les ROS peuvent endommager l’ADN et être mutagènes, participant ainsi à l’instabilité génomique.

Ainsi, le fer n’est pas seulement fondamental pour la survie et la prolifération cellulaire, mais peut aussi être lié à la carcinogenèse (1). Cibler le métabolisme martial pourrait ainsi être une stratégie intéressante dans le traitement des pathologies tumorales.

Fer, synthèse de l’ADN et réparation

Le fer est un élément essentiel du métabolisme redox, qui sert de cofacteur dans de nombreuses voies méta- boliques. Les enzymes critiques dans le métabolisme

de l’ADN, y compris les multiples enzymes impliquées dans la réparation de l’ADN (hélicases, nucléases, glyco- sylases, déméthylases) et la ribonucléotide réductase (Rnr), utilisent le fer comme cofacteur (figure 1, p. 310).

En l’absence de fer, le cycle cellulaire demeure bloqué

en phase G1, objectivant le rôle essentiel, indispensable,

de ce dernier pour la synthèse de l’ADN (2). Des résultats

récents ont révélé que la sous-unité catalytique des ADN

polymérases contient également des motifs riches en

cystéine conservés se liant aux clusters fer-soufre (Fe/S)

qui sont essentiels pour la formation de complexes

stables et actifs. Plus encore, les altérations mitochon-

driales et cytoplasmiques dans la biogenèse des clusters

Fe/S et un défaut d’insertion martiale dans les enzymes

impliquées dans la synthèse et la réparation de l’ADN

entraînent des dommages de l’ADN et une instabilité

génomique. La biogenèse défectueuse des clusters

Fe/S contribue également à l’instabilité du génome

en inhibant l’activité des enzymes impliquées dans

la réparation et la recombinaison de l’ADN, y compris

la protéine du groupe D du xeroderma pigmentosum

(protéine XPD, également dénommée ERCC2) et la

protéine du groupe J de l’anémie de Fanconi (FANCJ)

[3]. Des études récentes ont montré que les levures

possèdent des mécanismes multicouches qui régu-

lent la fonction ribonucléotide réductase en réponse

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à des fluctuations de la biodisponibilité du fer, afin de maintenir des concentrations optimales de désoxyribo- nucléotides. Enfin, un modèle intéressant de transport de charge de l’ADN indique que les clusters Fe/S redox actifs présents dans les composants de la réparation de l’ADN sont essentiels pour détecter et réparer les altéra- tions de l’ADN le long du génome, par des transferts de charge à longue distance de l’ADN à double brin. Ces connexions entre la réplication et la réparation de l’ADN et le fer doivent être considérées comme fondamentales pour appréhender correctement la cancérogenèse, le vieillissement et d’autres maladies liées à l’ADN (4).

Dérégulation du métabolisme martial dans le cancer

Indispensable à la synthèse de l’ADN, le fer voit son métabolisme fortement modifié dans les processus néoplasiques. Afin de faciliter l’absorption martiale, bon nombre de tumeurs expriment fortement à leur surface le récepteur de la transferrine de type 1 (RTf1). C’est le cas des leucémies, des cancers du sein, de la vessie ou du poumon et des gliomes (5). D’autres protéines parti- cipant à l’absorption martiale par les cellules tumorales, comme les métalloréductases de la famille STEAP ou la lipocaline 2, peuvent également être surexprimées (1).

La plupart des cellules stockent leur fer intracellulaire sous forme de ferritine, l’empêchant ainsi de participer à la formation de ROS. La ferritine est régulée par les protéines de régulation du fer (IRP 1 et IRP2). Dans les lymphomes B, l’expression du proto-oncogène MYC induit IRP2, ce qui conduit à l’expression de RTf1 et à

la répression de la ferritine, favorisant ainsi la présence de fer libre intracellulaire, le rendant disponible pour les mécanismes de prolifération (6). De même, il a été montré que l’oncogène HRAS induit une régulation négative de la ferritine, permettant également une augmentation du fer libre et la prolifération (7). De manière intéressante, le suppresseur de tumeur TP53 exerce un effet opposé en induisant la production de ferritine par l’inactivation des IRP, ce qui suggère que l’arrêt du cycle cellulaire médié par TP53 passe en partie par la diminution du fer libre intracellulaire (8).

La ferritine est également étroitement connectée au facteur nucléaire kappa B (NF-κB). Ce facteur de transcription est largement exprimé et impliqué dans les processus d’inflammation et d’oncogenèse (9). La transcription de la chaîne lourde de la ferritine induite par le TNF (Tumor Necrosis Factor) est dépendante de la voie NF-κB (10). La ferritine est indispensable lors de la survie et de la prolifération induites par la voie NF-κB : en séquestrant le fer libre, elle prévient le stress oxydatif et des signaux proapoptotiques, notamment la voie JUN kinase (11). Ainsi, les régulations à la fois négative et positive de la ferritine contribuent au cancer.

La régulation positive apporte le support aux cellules stromales et du microenvironnement, tandis que la régulation négative augmente le fer libre intracellulaire, favorisant la prolifération et l’instabilité génomique (12).

L’axe hepcidine-ferroportine dans le cancer

L’hepcidine, régulateur négatif de la ferroportine 1 (FPN1), est également dérégulée dans un grand nombre de cancers, dans lesquels sont mesurés des taux éle- vés (13). En dehors de l’hepcidine sérique, les cellules cancéreuses sont également capables d’en synthétiser : par exemple, les cellules cancéreuses du sein, du colon, du rectum,et de la prostate synthétisent des quantités plus élevées d’hepcidine que leurs homologues non malignes (13).

L’hepcidine est régulée par un certain nombre de voies de signalisation, jouant un rôle majeur dans les voies inflammatoires comme celles des Bone Morphogenetic Proteins (BMP) et de l’interleukine 6. La perturbation de ces voies dans les cellules malignes contribue probable- ment à la dérégulation de l’hepcidine dans le cancer (14), responsable d’une altération de l’homéostasie du fer.

Des niveaux élevés d’hepcidine bloquent la sortie du fer dans la circulation à partir des entérocytes et des macrophages, contribuant à l’anémie observée dans le cancer. Ils peuvent également entraîner l’accumula- Figure 1. Le fer est indispensable à la synthèse de l’ADN.

RNR1

Pol Rad3

Fer

ADN dNDPs

RNR : ribonucléotide réductase ; Pol : polymérase ;

dNDPs : 2’-deoxyderivative-reduced 2’-deoxyribonucleoside 5’-diphosphate.

Électrons RNR1

RNR2 RNR4

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tion de fer dans les cellules tumorales en dégradant la FPN1, entraînant secondairement l’activation de voies de signalisation telles que Wnt (15) et NF-κB (13, 16) qui contribuent à la progression de la tumeur. Le rôle de pro- motion tumorale de l’hepcidine circulante a été démon- tré en utilisant un modèle de cancer pulmonaire chez des souris invalidées pour l’hepcidine (17). L’hepcidine produite par les cellules cancéreuses déclenche une signalisation autocrine locale pour dégrader la FPN1 membranaire. L’expression élevée de l’hepcidine dans les tumeurs a été associée à une progression métastatique et à un mauvais pronostic. L’ensemble de ces données suggère une nature pro-oncogène de l’hepcidine qui peut être due à sa capacité à augmenter la teneur en fer intracellulaire dans les cellules tumorales en initiant l’internalisation et la dégradation de FPN1 (13).

Fer et cellules souches cancéreuses

Le paradigme des cellules souches cancéreuses (CSC) est défini par l’existence de cellules, souvent en mino- rité, présentant un potentiel d’autorenouvellement et une capacité d’ensemencement des tumeurs. La capacité de ces cellules à maintenir la séminalité dépend fortement du microenvironnement tumoral et du statut des cellules voisines. Ces cellules ont été associées à une rechute tumorale et sont générale- ment résistantes aux agents antimitotiques classiques, notamment du fait de leur quiescence. Des agents chimiques prometteurs, comme la salinomycine ou son dérivé, l’ironomycine, pourraient cibler ces CSC. Il a récemment été démontré que l’ironomycine séquestre le fer lysosomal, bloquant ainsi la translocation du fer et induisant un épuisement du fer conduisant à une dégradation lysosomale de la ferritine, suivie d’une production lysosomale de ROS et d’une voie de mort cellulaire ressemblant à la ferroptose (18). Ainsi, le fer contribue à la prolifération tumorale en participant également au maintien des CSC.

ROS et cellules souches tumorales

Contrairement aux cellules cancéreuses, qui ont des niveaux élevés de ROS, les CSC maintiennent généra- lement de faibles niveaux de ROS intracellulaires (19).

Ce faible niveau de ROS est dû à la fois à la réduction de la production de ROS et à une meilleure capacité de détoxification des CSC, responsable, dans de nombreux cas, de la chimiorésistance et, donc, de la rechute (19).

Jusqu’alors, les mécanismes sous-jacents à la régulation

redox dans les CSC et leur implication dans la résistance thérapeutique n’ont pas été entièrement élucidés. Les ROS servent également de second messager dans les CSC, per- mettant à ces dernières de sortir de l’état de quiescence, et d’entrer dans un processus de division asymétrique (19).

Ainsi, la modulation du stress oxydatif pourrait être une piste pour faire entrer les CSC en cycle et les rendre ainsi sensibles aux chimiothérapies antimitotiques.

Fer, microenvironnement tumoral et immunité

Les cancers n’existent que dans un microenviron- nement riche, comportant entre autres des cellules endothéliales et de macrophages. Deux types princi- paux des macrophages sont décrits :

✓ les M1, dont l’action est pro-inflammatoire et anti- tumorale ;

✓ les M2, qui favorisent la tolérance, la croissance tumorale et, par la sécrétion de TGFβ, la transition épithéliomésenchymateuse, étape indispensable à la formation de métastases (20).

Il a été démontré que les macrophages M2 arborent un profil d’expression génique d’efflux martial avec une augmentation de transcription de la ferroportine et une baisse de la ferritine (21). Par ailleurs, la ferritine sécrétée par les macrophages intratumoraux induit la néoangiogenèse en se liant au kininogène de haut poids moléculaire de type 1 (22). Ainsi, la dérégulation du métabolisme martial du microenvironnement tumoral favorise la prolifération tumorale par une induction de tolérance, un apport de nutriments plus important du fait de la néoangiogenèse et in fine la dissémination métastatique.

Cibler le métabolisme martial pour lutter contre la prolifération tumorale

La dérégulation du métabolisme martial étant impli- quée à plusieurs étapes de la prolifération tumorale, des stratégies nouvelles se développent dans l’arsenal thérapeutique contre les cancers (figure 2, p. 312).

Le fer étant essentiel à la synthèse de l’ADN, donc à

la prolifération, la privation martiale, à l’aide de ché-

lateurs du fer ou d’anticorps monoclonaux ciblant

RTf1, est une voie prometteuse, dont les effets ont

été démontrés dans des cancers divers tels que le

mélanome, le lymphome à cellules du manteau et le

lymphome T lié au virus HTLV1 (23). Au-delà de l’ef-

fet antiprolifératif, la privation martiale, en modulant

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le stress oxydatif, permet de dépasser le blocage de la maturation dans les leucémies aiguës myéloïdes, aboutissant, à terme, à une mort cellulaire et à un allongement de la survie des patients (24, 25). De plus, la privation martiale pourrait permettre de cibler les CSC, de nouveau par la modulation du stress oxydatif en leur sein et aboutir à leur exhaustion (18). Par ail- leurs, la chélation martiale peut induire la sous-unité

R2 de TP53, ce qui en fait une cible thérapeutique pour les tumeurs à p53 sauvage (1).

En plus de son action directe sur les cellules tumo- rales, la privation martiale permet également d’agir sur le microenvironnement tumoral, de diminuer la néoangiogenèse et de favoriser la polarisation des macrophages M1, avec au bout du compte un rôle antitumoral et antiprolifératif (26). Par ailleurs, bon nombre de cancers sont associés à une évolution plus défavorable lorsqu’ils sont associés à une surcharge en fer, comme les syndromes myélodysplasiques, les leucémies aiguës myéloïdes, les hépatocarcinomes et les cancers pulmonaires. Dès lors, la chélation martiale, chez ces patients par ailleurs potentiellement fréquemment transfusés, paraît essentielle afin de diminuer le risque d’évolution plus agressive des pathologies tumorales.

Conclusion

Le métabolisme martial est largement impliqué dans la prolifération tumorale, soit directement, en favorisant la synthèse d’ADN, l’instabilité génomique et l’activation de voies métaboliques de survie telles que la voie NF-κB, soit par le soutien en faveur de la prolifération, de la néoangiogenèse et de la dissémination favorisée par le microenvironnement.

Dès lors, cibler le métabolisme martial par l’emploi de chélateurs ouvre des perspectives dans le traitement

des cancers. ■

Figure 2. La dérégulation du métabolisme martial favorise la prolifération tumorale et constitue une cible thérapeutique.

Privation martiale

Polarisation des

macrophages M2 Prolifération Néoangiogenèse

Dissémination

Prolifération Instabilité génomique

Maintien des CSC

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R é f é r e n c e s

Les auteurs n’ont pas

précisé leurs éventuels

liens d’intérêts