Étude COLOMBUS partie 2 : résultats de la phase III évaluant encorafénib + binimétinib dans le mélanome avec mutation BRAF

Images en Dermatologie

Vol. XI - n° 1

janvier-février 2018 12

ONCODERMATOLOGIE

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Abstract commenté

Dummer R et al. Results of COLUMBUS Part 2: a phase 3 trial of enco- rafenib (ENCO) plus binimetinib (BINI) versus ENCO in BRAF-mutant melanoma. ESMO 2017, abstr. 12150.

Pour en savoir plus…

1. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B et al. Combined vemurafenib and cobime- tinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014;371(20):1867-76.

2. Robert C, Karaszewska B, Schachter J et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015;

372(1):30-9.

Sans surprise, l’adjonction de binimétinib améliore l’effi cacité et la tolérance de l’encorafénib. Les résultats suggèrent que 450 mg d’encorafénib est plus effi cace que 300 mg, avec une tolérance attendue. Cette troisième asso- ciation BRAFi + MEKi montre des résultats d’effi cacité simi- laires à ceux des 2 combinaisons existantes : SSP médiane de

12,9 à 14,9 mois contre 11 mois pour COMBI-D (dabrafénib + tramétinib) et 12,3 mois pour coBRIM (vémurafénib + cobi- métinib) ; taux de réponse objective de 63 à 66 % contre 69 % pour COMBI-D et 70 % pour coBRIM. Sous réserve de résultats plus matures, la différence se fera peut-être sur le profi l de tolérance (pas de fi èvre, ni de photosensibilité).

Commentaire

Encorafénib + binimétinib

dans le mélanome avec mutation BRAF

S. Monestier

(Service de dermatologie, hôpital de la Timone, Marseille)

Contexte

L’association inhibiteur de BRAF + inhibiteur de MEK est devenue le traitement de référence des mélanomes métastatiques avec mutation de BRAF du fait de meilleurs taux de réponse et d’une plus grande durabilité de la réponse par rapport à la monothérapie par BRAFi (1, 2). Deux associations sont actuellement sur le marché, montrant des résultats très similaires, avec des EI légèrement différents. Une troisième association encorafénib + binimétinib a fait l’objet d’une étude de phase III, appelée COLUMBUS. La partie 1 avait montré la supériorité de la COMBO 450 (encorafénib 450 mg + binimétinib 45 mg) comparativement au vémurafénib et à l’encorafénib 300 mg en termes de SSP sur 577 patients métastatiques.

Méthode

Dans la partie 2, c’est la COMBO 300 (encorafénib 300 mg + binimé- tinib 45 mg) qui a été comparée à la monothérapie par encorafénib 300 mg chez 538 patients essentiellement naïfs de traitement, avec

une randomisation 3:1. Les données du bras encorafénib 300 mg de la partie 1 ont été additionnées à celles de la partie 2. L’évaluation était réalisée en local et avec relecture centralisée.

Résultats

Les caractéristiques des populations étaient habituelles (64 à 67 % de stades M1c, 44 à 48 % ayant au moins 3 organes atteints), mais on note un taux de LDH élevées assez bas pour ce type d’étude (29 % pour COMBO 450 et 31 % pour COMBO 300). En lecture centralisée, la COMBO 300 montrait une supériorité sur l’encorafénib 300 mg : SSP médiane de 12,9 versus 9,2 mois (HR = 0,77 ; p = 0,0029) ; réponse objective de 66 % (réponse complète : 8 %) versus 50 %. Il faut noter que les populations COMBO 450 (partie 1) et COMBO 300 (partie 2) étaient similaires et que la SSP médiane de COMBO 450 (14,9 mois) était supérieure à celle de COMBO 300 (12,9 mois), mais que le taux de réponse était comparable (63 versus 66 %).

Le taux d’EI de grade 3-4 pour COMBO 300 était de 47 %, alors qu’il était de 58 % pour COMBO 450 (COLUMBUS1) et de 63 % pour la monothérapie par encorafénib 300 mg. Le taux d’EI menant à l’arrêt du traitement restait compris, quel que soit le bras, entre 10 (encorafénib 300 mg) et 13 % (COMBO 450 et COMBO 300). Les types d’EI étaient ceux attendus pour des thérapies ciblées mais, contrairement aux autres BRAFi, on ne notait pas de photo sensibilité et très peu de fi èvre (17 % tous grades, sans grade sévère).

© La Lettre du Cancérologue 2017;26(11):584-5.

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Images en Dermatologie

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• Patient non traité ou progressant pendant/après une 1

ligne d’immunothérapie

• BRAF V600E et/ou V600K

• ECOG PS 0-1 Objectifs

• Primaires : SSP pour COMBO 450 versus vémurafénib

• Secondaires : SSP pour COMBO 450 versus ENCO 300 (partie 1 : n = 191) SSP pour COMBO 300 versus ENCO 300 (partie 1 + partie 2 : n = 280)

• Autres secondaires : SG, taux de RO, qualité de vie Partie 1 (n = 577 randomisés) Encorafénib 450 mg/j + binimétinib 45 mg × 2/j (COMBO 450) [n = 192]

Encorafénib 300 mg/j

(ENCO 300) [n = 194] Encorafénib 300 mg/j (ENCO 300) [n = 66]

Vémurafénib 960 mg × 2/j (n =191)

Encorafénib 300 mg/j + binimétinib 45 mg × 2/j (COMBO 300) [n = 258]

Partie 2 (n = 344 randomisés)

3:1 R 1:1:1 R

100

COMBO 300

12,9 mois (IC

: 10,1-14,0) 9,2 mois (IC

: 7,4-11,0)

ENCO 300 (parties 1 + 2) Survie sans progression (revue centralisée)

HR = 0,77 ; IC95 : 0,61-0,97 ; p = 0,029 Mois

28 32

24 20

16 12

8 4

0

0 0

0 0

27 92

204 144 258

Patients à risque (n)

5 0

18 40

62 85

177 114 280

Probabilité de survie sans progression (%) 0 20 40 60 80

Figure 1.

Étude COLOMBUS partie 2.

Figure 2.

Étude COLOMBUS partie 2 : survie sans progression.

Figure 3.

Étude COLOMBUS partie 2 : résultats.

COMBO 450

(n = 192) COMBO 300

(n = 258) ENCO 300 (partie 1 + 2)

(n = 280) Vémurafénib

(n = 258) Revue

centralisée Revue

locale Revue

centralisée Revue

locale Revue

centralisée Revue

locale Revue

centralisée Revue locale SSP médiane,

mois (IC

) 14,9

(11,0-18,5) 14,8

(10,4-18,4) 12,9

(10,1-14,0) 12,9

(10,9-14,8) 9,2

(7,4-11,0) 9,2

(7,4-11,1) 7,3

(5,6-8,2) 7,3 (5,7-8,5) Taux de RO,

% (IC

) 63

(56-70) 75

(68-81) 66

(60-72) 73

(67-72) 50

(44-56) 56

(50-62) 40

(33-48) 49

(42-57)

RC (%) 8 16 8 11 5 8 6 7

RP (%) 55 59 58 62 45 49 35 42

Durée médiane de réponse, mois (IC

)

16,6 (12,2-20,4)

16,2 (11,1-20,4)

12,7 (9,3-15,1)

13,1 (10,8-16,6)

12,9 (8,9-15,5)

13,0 (9,5-15,0)

12,3 (6,9-16,9)

8,4 (5,8-11,0) COMBO 300 : encorafénib 300 mg/j + binimétinib 45 mg × 2/j ; COMBO 450 : encorafénib 450 mg/j + binimétinib 45 mg × 2/j.

RC : réponse complète ; RO : réponse objective ; RP : réponse partielle ; SSP : survie sans progression.

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