Lessons learnt in expediting prequalification and registration of Ebola Zaire vaccine

Lessons learnt in expediting prequalification and

registration of Ebola Zaire vaccine

On 11 November 2019, MSD (Merck & Co., Inc., Kenilworth (NJ), USA in Canada and the USA) Ebola Zaire virus vaccine received conditional marketing authoriza- tion from the European Commission, and WHO prequalification followed within 36 hours. WHO also facilitated regulatory decision-making in countries endemic for the virus.

This article outlines the lessons learnt by WHO and MSD, which include opportuni- ties for collaboration, clear communica- tion, information-sharing, emergency use of a vaccine, the mechanism for gaining approval of changes and regulatory inno- vation. These important lessons can be applied to other public health emergen- cies, such as SARS-CoV-2 and other pandemic diseases.

Global collaboration is necessary In most countries, the current registration process includes individual approval; the European Union (EU), however, has a unique centralized process by which approvals may be granted in all 27 member states plus 3 countries in the European Economic Area (EEA) at once, through the European Medicines Agency (EMA), founded in 1994.¹ In the regulatory network coordinated by EMA, experts throughout Europe provide scientific expertise and assessment, governed by a single law. The diversity of experts involved in the regulation of medicines¹ in the EU encourages exchanges of know- ledge, ideas and best practices to ensure the highest standards for regulating medi-

1 History of EMA. Amsterdam: European Medicines Agency (https://www.ema.europa.eu/en/about-us/history-ema, accessed April 2020).

Enseignements tirés du processus accéléré de préqualification et d’homologation du vaccin contre le virus Ebola Zaïre

Le 11 novembre 2019, la Commission euro- péenne a émis une autorisation conditionnelle de mise sur le marché du vaccin contre le virus Ebola Zaïre fabriqué par MSD (Merck &

Co., Inc., Kenilworth (NJ), Canada et États-Unis d’Amérique). Dans les 36 heures suivantes, le vaccin était préqualifié par l’OMS. L’OMS a également appuyé le processus de prise de décision réglementaire dans les pays où le virus était endémique.

Le présent article décrit les enseignements tirés de cette expérience par l’OMS et MSD, notamment dans les domaines suivants: possi- bilités de collaboration, clarté des communi- cations, échange d’informations, utilisation d’urgence des vaccins, mécanisme d’approba- tion des modifications et innovations en matière de réglementation. Ces précieux ensei- gnements peuvent être appliqués à d’autres urgences de santé publique, notamment celles liées au SARS-CoV-2 ou à d’autres pandémies.

Nécessité d’une collaboration mondiale Dans la plupart des pays, la procédure actuelle d’homologation repose sur une approbation individuelle, alors que dans l’Union euro- péenne (UE), un processus unique centralisé permet l’octroi d’une approbation applicable à l’ensemble des 27 États Membres et à 3 pays de l’Espace économique européen, par l’entre- mise de l’Agence européenne des médicaments (EMA) fondée en 1994.¹ Au sein du réseau réglementaire coordonné par l’EMA, des spécialistes de l’Europe entière contribuent leur expertise scientifique et participent aux travaux d’évaluation, sous l’égide d’une loi unique. La diversité des experts impliqués dans la réglementation des médicaments¹ au sein de l’UE favorise l’échange des connais- sances, des idées et des meilleures pratiques

1 History of EMA. Amsterdam: European Medicines Agency (https://

www.ema.europa.eu/en/about-us/history-ema, consulté en avril 2020).

cines. The system is effective and predictable, with 1 application, 1 assessment and 1 market authorization for the entire EU.² In considering how best to streamline the registration and the timing of approval of a vaccine against SARS-CoV-2, the EMA model appears to be a highly effective means for assessing the safety, efficacy and quality of a candidate vaccine. EMA often serves as a reference authority because it implements the guide- lines of the International Council on Harmonization and operates a full, mature regulatory system.

During review of MSD’s Ebola Zaire vaccine registration dossier, experts from the WHO department of Regula- tory and Prequalification (RPQ) and regulators from African countries joined the EMA panel of experts, and representatives of EMA, WHO RPQ and relevant coun- tries were invited to participate in inspecting facilities.

The RPQ department further strengthened the collabo- ration by inviting representatives from EMA, the WHO Regional Office for Africa (AFRO), African countries, the African Vaccine Regulatory Forum and MSD to meetings to agree on a roadmap for registration and to identify obstacles in the overall registration process.

A conditional marketing authorization was ultimately granted by EMA for consideration of use of the MSD Ebola Zaire vaccine in EU and African populations.

Thus, benefits were realized from both the EU central- ized procedure and Article 58, whereby EMA assesses innovative vaccines that meet unmet medical needs or are of major public health interest in collaboration with WHO and relevant non-EU authorities. The authoriza- tion was considered to be conditional because of limita- tions in the pharmaceutical data available at that time.

Additional data were requested to satisfy the conditions of the authorization.

Extension of the registration process for the MSD Ebola Zaire vaccine should be considered for authorizing emergency use of other vaccines against infectious disease of global concern. In the event of a pandemic, a panel of national and WHO regional³ regulatory experts can be convened rapidly to agree on issues such as clinical study design, trial end-points, data collection, harmonization of requirements, trade-offs between requirements and speed and a roadmap for registration.

The composition of the WHO Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) is a model for such a group, which comprises experts with a broad range of affiliations and disciplines, encompassing many aspects of immuniza- tion and vaccines. Members are recruited so as to

2 The European regulatory system for medicines: a consistent approach to medicines regulation across the European Union. Amsterdam: European Medicines; 2016 (https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/european-regulatory-system- medicines-european-medicines-agency-consistent-approach-medicines_en.pdf, accessed April 2020).

3 About WHO: WHO regional offices. Geneva: World Health Organization; 2020 (http://origin.who.int/about/regions/en/, accessed April 2020).

pour garantir le respect des normes les plus élevées en matière de réglementation des médicaments. Ce système est efficace et prévisible, se limitant à 1 demande, 1 évaluation et 1 autorisa- tion de mise sur le marché pour l’ensemble de l’UE.² Dans la réflexion engagée pour tenter de rationaliser l’homologation et les délais d’approbation d’un vaccin contre le SARS-CoV-2, le modèle adopté par l’EMA semble offrir un moyen très efficace d’évaluer l’innocuité, l’efficacité et la qualité des vaccins candi- dats. L’EMA sert souvent d’autorité de référence car elle applique les lignes directrices du Conseil international d’harmonisation et met en œuvre un système réglementaire complet qui a fait ses preuves.

Lors de l’examen du dossier soumis par MSD pour l’homolo- gation du vaccin contre le virus Ebola Zaïre, des experts du département Réglementation et préqualification (RPQ) de l’OMS et des représentants des autorités de réglementation de pays africains se sont joints au groupe d’experts de l’EMA. Des repré- sentants de l’EMA, du département RPQ de l’OMS et des pays concernés ont en outre été invités à participer aux inspections des installations. Le département RPQ a encore renforcé cette collaboration en invitant des représentants de l’EMA, du Bureau régional OMS de l’Afrique, de pays africains, du Forum africain pour la réglementation des vaccins et de MSD à se réunir afin de convenir d’une feuille de route pour l’homolo- gation et d’identifier les obstacles entravant le processus géné- ral d’homologation.

En définitive, une autorisation conditionnelle de mise sur le marché a été octroyée par l’EMA, permettant d’envisager l’uti- lisation du vaccin MSD contre le virus Ebola Zaïre parmi les populations de l’UE et d’Afrique. Ainsi, il a été possible de tirer parti à la fois de la procédure centralisée de l’UE et de l’Article 58, lequel prévoit que l’EMA évalue des vaccins novateurs qui répondent à des besoins médicaux non satisfaits ou qui présentent un intérêt majeur pour la santé publique en collaboration avec l’OMS et avec des autorités compétentes n’appartenant pas à l’UE.

L’autorisation était considérée comme conditionnelle car les données pharmaceutiques disponibles à l’époque demeuraient limitées. Il a été demandé que des données supplémentaires soient fournies pour remplir les conditions de l’autorisation.

Il pourrait être judicieux d’étendre le processus d’homologation utilisé pour le vaccin MSD contre le virus Ebola Zaïre en vue d’autoriser l’utilisation d’urgence d’autres vaccins contre des maladies infectieuses de portée mondiale. En cas de pandémie, un groupe d’experts nationaux et d’experts régionaux de l’OMS en matière de réglementation³ pourrait être convoqué rapide- ment afin de convenir d’un certain nombre de points, notam- ment la méthodologie des études cliniques, les critères de juge- ment pour les essais cliniques, la collecte des données, l’harmonisation des exigences, les compromis à trouver entre le respect des exigences et la réduction des délais, et la feuille de route à suivre pour l’homologation. La composition de ce groupe pourrait s’inspirer de celle du Groupe stratégique consultatif d’experts de l’OMS (SAGE), qui regroupe des experts dont les

2 The European regulatory system for medicines: a consistent approach to medicines regulation across the European Union. Amsterdam: European Medicines; 2016 (https://www.ema.europa.

eu/en/documents/leaflet/european-regulatory-system-medicines-european-medicines-agency- consistent-approach-medicines_en.pdf, consulté en avril 2020).

3 À propos de l’OMS: Bureaux régionaux de l’OMS. Genève: Organisation mondiale de la Santé;

2020 (http://origin.who.int/about/regions/fr/, consulté en avril 2020).

ensure appropriate geographical and gender balance.⁴ The panel of national and WHO regional regulatory experts will have continuous opportunities to evaluate developments and recommend how best to meet global expectations. Early agreement on the development strategy and expectations will increase the chances of approval by all parties once the data are available.

Communication is critical to maintain alignment

Establishing a roadmap to guide the coalition of regu- latory experts from the beginning is critical. This docu- ment should define transparent, equitable information is critical exchange among all relevant parties and should include a detailed communication plan to help reach agreement on tools, principles and processes that will be used for collaboration, such as the platforms for sharing information, principles for inclusion of review- ers and vaccine developers in meetings, consolidation of review comments, mechanisms for responding to comments, recording and sharing decisions and for monitoring country engagement throughout the process and the overall timelines, at a minimum.

The importance of a detailed communication plan may be illustrated by just 1 aspect, the platform for sharing information. Currently, separate applications for marketing authorization must be filed independently with each health authority. A few country-specific documents are required, but the core information about the development, manufacture and testing is the same for all countries. Global coordination and reli- ance are essential to ensure vaccines for meeting public health emergencies. The EMA model could allow global collaboration for more efficient review.

Thus, a global platform for centralized posting and submission of registration dossiers to national regula- tory authorities (NRAs) should be considered, trans- lated into the United Nations languages applicable to the regions in which the product is intended to be used.

NRAs could determine whether to review part, all or none of a dossier as part of the review. Many NRAs have reliability criteria for registering new medical products, whereby applications are approved quickly if they are registered by a reference authority and/or prequalified by WHO, which could be used in this plat- form.

The registration dossier for the MSD Ebola Zaire vaccine was provided in several ways to ensure that all parties received the same information as close in time as possi- ble. The EMA electronic platform for submission of

affiliations et les domaines de spécialisation sont très divers, englobant de nombreux aspects de la vaccination et des vaccins.

Les membres sont recrutés en veillant à ce que la représentation géographique et l’équilibre entre les sexes soient adéquats.⁴ Le groupe d’experts nationaux et d’experts régionaux de l’OMS en matière de réglementation aura l’occasion d’évaluer en permanence les produits en développement et de formuler des recommandations sur la marche à suivre pour répondre aux attentes mondiales. Si la stratégie de développement et les résul- tats attendus sont convenus à un stade précoce, le vaccin aura plus de chances d’être approuvé par toutes les parties une fois que les données requises deviennent disponibles.

Le rôle crucial de la communication pour garantir l’alignement de toutes les parties

Il est essentiel d’établir dès le départ une feuille de route destinée à guider le groupe d’experts de la réglementation. Ce document doit fixer des modalités transparentes et équitables d’échange de l’information entre toutes les parties concernées et contenir un plan de communication détaillé permettant de parvenir à un accord sur les outils, les principes et les processus qui seront mis en œuvre aux fins de la collaboration, notamment, au minimum:

les plateformes de partage de l’information, les principes régis- sant l’inclusion des évaluateurs et des concepteurs des vaccins dans les réunions, le regroupement des commentaires d’évalua- tion, les mécanismes prévus pour répondre aux commentaires, consigner et communiquer les décisions et suivre l’engagement des pays tout au long du processus, et le calendrier général.

Un de ces éléments, la plateforme de partage de l’information, illustre à lui seul l’importance d’un plan détaillé de communication.

Actuellement, des demandes distinctes d’autorisation de mise sur le marché doivent être soumises séparément à chaque autorité sanitaire. Quelques documents propres à chaque pays sont néces- saires, mais les informations essentielles, concernant la mise au point, la fabrication et la mise à l’essai du produit, sont les mêmes pour tous les pays. La coordination mondiale et la reconnaissance des compétences de différentes entités sont primordiales pour la mise à disposition de vaccins aptes à répondre aux situations d’urgence sanitaire. Une approche s’inspirant du modèle de l’EMA permettrait d’évaluer les vaccins de manière plus efficace au travers d’une collaboration mondiale. Ainsi, il serait utile de créer une plateforme mondiale sur laquelle les dossiers de demande seraient chargés et soumis de manière centralisée aux autorités nationales de réglementation (ANR); le contenu de cette plateforme serait traduit dans les langues des Nations Unies applicables aux régions dans lesquelles il est prévu d’utiliser le produit. Les ANR pourraient décider si elles souhaitent examiner un dossier donné, en tout ou partie, dans le cadre de leur évaluation. De nombreuses ANR appliquent des critères de fiabilité pour l’homologation de nouveaux produits médicaux, les demandes étant approuvées plus rapide- ment lorsque les produits sont homologués par une autorité de référence et/ou ont obtenu une préqualification de l’OMS; il s’agit de critères qui pourraient être intégrés à cette plateforme.

Le dossier de demande d’homologation du vaccin de MSD contre le virus Ebola Zaïre a été transmis de différentes manières pour garantir la communication des mêmes informations à toutes les parties dans un laps de temps aussi étroit que possible. Le dossier

4 Strategic Advisory Group of Experts (SAGE): terms of reference. Geneva: World Health Organization; 2016 (https://www.who.int/immunization/sage/Full_SAGE_

TORs.pdf, accessed April 2020).

4 Strategic Advisory Group of Experts (SAGE): terms of reference. Genève: Organisation mondiale de la Santé; 2016 (https://www.who.int/immunization/sage/Full_SAGE_TORs.pdf, consulté en avril 2020).

dossiers was used, and EMA provided reviewers at WHO RPQ with a link to the dossier. The dossier was then sent to WHO and African NRAs directly by MSD on password-protected, confidential USB flash drives.

Modifications were made to the dossier after the EMA validation period, and a second version was sent elec- tronically to EMA on their submission platform, from EMA to WHO through a link and from MSD to WHO and African NRAs on password-protected USB flash drives. Before NRAs received the full dossier and EMA assessment reports, they were requested to sign an assurance of confidentiality.

As some African NRAs were unable to access the dossier on the USB flash drives, the complete dossier was sent again, once information became available to complete most of the country-specific requirements, with coun- try-specific application forms on compact discs (a more standard mechanism).

As MSD wished to ensuring that all reviewers received the same information as EMA as close in time as possi- ble, questions from EMA and responses to the questions were posted on WHO’s secured electronic platform for access by African NRAs as they were submitted by MSD to EMA and by EMA and MSD to WHO. The questions and responses were included in the dossier sent to Afri- can NRAs on compact discs. MSD had not planned to provide the dossier, EMA questions and responses to EMA questions repeatedly by various mechanisms, indi- cating that the platform for sharing information had not been defined clearly enough. Some NRA representa- tives were unfamiliar with use of the password-protected USB flash drives and voiced concern about their inabil- ity to access information during the review. Another problem was late nominations of reviewers and delays in signing the confidentiality forms, so that some nomi- nees did not receive the flash drives before the meeting and could not review the dossier. All recognized that improvement was needed to extend the system globally.

The global and regional platforms described above could be a solution if representatives have access to reliable Internet connections and appropriate training.

The role of WHO regional representatives must be considered in defining platforms for sharing informa- tion. WHO AFRO played an important role by providing information about their Region to EMA and WHO RPQ and in leading coordination among African NRAs in registration of the Ebola Zaire vaccine. Global applica- tion of the model would allow a reasonable number of regulatory experts in the core group, ensuring effective dialogue and sharing of ideas, and an opportunity for other experts in the region to voice their ideas and opinions.

The WHO RPQ has published a roadmap for registra- tion of the Ebola Zaire vaccine in African countries⁵ and coordinated communication for EU conditional

5 Roadmap for introduction and roll-out of Merck rVSV-EBOV Ebola virus disease vaccine in African countries. Geneva: World Health Organization: 2019 (https://

www.who.int/medicines/news/2019/Merck_EVD_vax-intro-roadmap.pdf, accessed April 2020).

a été soumis via la plateforme électronique de l’EMA et un lien vers ce dossier a été fourni par l’EMA aux évaluateurs du dépar- tement RPQ de l’OMS. MSD a alors envoyé directement le dossier à l’OMS et aux ANR africaines sur des clés USB confidentielles protégées par mot de passe. Des modifications ont été apportées au dossier après la période de validation par l’EMA et une deuxième version a été transmise par voie électronique à l’EMA sur sa plate- forme de soumission, puis communiquée par l’EMA à l’OMS à l’aide d’un lien et envoyée par MSD à l’OMS et aux ANR africaines sur des clés USB protégées par mot de passe. Il a été demandé aux ANR de signer un engagement de confidentialité avant de recevoir le dossier complet et les rapports d’évaluation de l’EMA.

Étant donné que certaines ANR africaines n’ont pas réussi à accéder au dossier sur les clés USB, le dossier complet a de nouveau été envoyé sur disque compact (un dispositif plus stan- dard), accompagné des formulaires propres aux pays, une fois que les informations nécessaires pour remplir la plupart des conditions des pays étaient devenues disponibles.

Comme MSD souhaitait que les évaluateurs reçoivent les mêmes informations que l’EMA dans des délais aussi proches que possible, les questions de l’EMA et les réponses apportées ont été affichées sur la plateforme électronique sécurisée de l’OMS pour que les ANR africaines puissent y accéder à mesure qu’elles étaient soumises par MSD à l’EMA et par l’EMA et MSD à l’OMS.

Ces questions et réponses ont été incluses dans le dossier envoyé aux ANR africaines sur disque compact. MSD n’avait pas prévu de transmettre le dossier, les questions de l’EMA et les réponses à ces questions de façon répétée et par différents moyens, ce qui indique que la plateforme d’échange d’informations n’avait pas été définie de manière suffisamment claire. Certains représentants des ANR étaient peu habitués à l’utilisation de clés USB protégées par mot de passe et étaient préoccupés par cette difficulté à accé- der aux informations durant l’évaluation. Un autre problème était lié à des retards dans la désignation de certains évaluateurs et dans la signature des formulaires de confidentialité, de sorte que certains évaluateurs n’ont pas reçu les clés USB avant la réunion et n’ont pas pu examiner le dossier. Toutes les parties ont reconnu que des améliorations seraient nécessaires avant de pouvoir étendre ce système à l’échelle mondiale. Les plateformes régio- nales et mondiales décrites ci-dessus pourraient offrir une bonne solution sous réserve que les représentants aient un accès fiable à l’Internet et bénéficient d’une formation appropriée.

Il convient de tenir compte du rôle des représentants régionaux de l’OMS dans la définition des plateformes de partage de l’informa- tion. Le Bureau régional OMS de l’Afrique a apporté une contribu- tion importante en fournissant des informations sur la Région à l’EMA et au département RPQ de l’OMS et en dirigeant les efforts de coordination entre les ANR africaines pour l’homologation du vaccin contre le virus Ebola Zaïre. L’application mondiale de ce modèle permettrait d’inclure un nombre raisonnable d’experts de la réglementation dans le groupe principal, favorisant un dialogue et un échange d’idées efficaces, et donnerait à d’autres experts de la région l’occasion de faire entendre leurs idées et leurs opinions.

Le département RPQ de l’OMS a publié une feuille de route pour l’homologation du vaccin contre le virus Ebola Zaïre dans les pays africains⁵ et a coordonné les efforts de communication

5 Roadmap for introduction and roll-out of Merck rVSV-ZEBOV Ebola virus disease vaccine in African countries. Genève: Organisation mondiale de la Santé: 2019 (https://www.who.int/

medicines/news/2019/Merck_EVD_vax-intro-roadmap.pdf, consulté le 10 avril 2020).

marketing authorization, prequalification by WHO and registration in African countries. The leadership of WHO RPQ, a trusted authority responsible for global public health, was foundational, as was the leadership of WHO AFRO as the regional representative of the countries most severely affected by the outbreak of Ebola virus disease (EVD). The global, regional and local network of WHO representatives identified obsta- cles and resolved them quickly.

Intellectual property protection

Vaccine manufacturers do not usually share informa- tion openly with all health authorities, because coun- tries have different laws on intellectual property protec- tion. Therefore, manufacturers prepare several versions of their registration dossiers to protect their products from being copied by manufacturers in countries that do not protect intellectual property. In the case of the Ebola Zaire vaccine, the same version of the registration dossier, with EMA questions and MSD responses, was provided to EMA, WHO and African NRAs, because MSD developed the product with many global partners to meet an urgent public health need rather than for commercial gain.

Sharing of information on registration helps to ensure that a vaccine is filed in many regions and countries simultaneously and that all countries involved in the review benefit from clarification during the question and answer period. If a manufacturer is hesitant to share such information openly because it has commercial interests in the vaccine, rapid access is available only to countries with robust laws on intellectual property protection. For the Ebola Zaire vaccine, WHO prepared specific confidentiality agreements to be signed by the participating NRAs to ensure that confidential informa- tion could be shared, reviewed and discussed.

WHO emergency use listing

The second largest outbreak of EVD occurred while the MSD vaccine was being registered and prequalified by WHO, in the second quarter of 2019. Thus, the investi- gational vaccine had to be released for use in the outbreak at the same time as the manufacturing processes and supporting regulatory activities were being regulated. WHO defined an “emergency use assessment and listing procedure”⁶ for the response to the 2014–2016 EVD outbreak, which was updated in 2020 as the “emergency use listing” (EUL) procedure, to define the steps that WHO will take to establish the eligibility of products, the minimum information required and the process for conducting an assessment to make a product available for a limited time while further data are being collected and evaluated.⁷ The procedure is intended for use primarily in public health

6 Emergency use assessment and listing procedure (EUAL) for candidate vaccines for use in the context of a public health emergency. Geneva: World Health Organiza- tion; 2015 (https://www.who.int/medicines/news/EUAL-vaccines_7July2015_MS_

(Updated_notes-disclaimers_21Aug2018).pdf, accessed April 2020).

7 Emergency use listing procedure. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/diagnostics_laboratory/EULP/en/, accessed April 2020).

déployés en vue de l’autorisation conditionnelle de mise sur le marché par l’UE, de la préqualification par l’OMS et de l’homo- logation dans les pays africains. Le rôle moteur joué par le département RPQ de l’OMS, considéré comme une autorité de confiance dans le domaine de la santé publique mondiale, et par le Bureau régional OMS de l’Afrique, représentant régio- nal des pays les plus gravement touchés par l’épidémie de mala- die à virus Ebola (MVE), a été déterminant. Le réseau mondial, régional et local de représentants de l’OMS est parvenu à iden- tifier et surmonter rapidement les obstacles existants.

Protection de la propriété intellectuelle

D’ordinaire, les fabricants de vaccins ne partagent pas ouverte- ment leurs informations avec toutes les autorités sanitaires car les lois relatives à la protection de la propriété intellectuelle diffèrent d’un pays à l’autre. Ils préparent donc plusieurs versions de leurs dossiers de demande d’homologation afin de prémunir leurs produits de toute copie par d’autres fabricants dans les pays où la propriété intellectuelle n’est pas protégée.

Dans le cas du vaccin contre le virus Ebola Zaïre, la même version du dossier de demande d’homologation, accompagnée des questions de l’EMA et des réponses de MSD, a été fournie à l’EMA, à l’OMS et aux ANR africaines car MSD avait mis au point ce vaccin en collaboration avec de nombreux partenaires mondiaux pour répondre à un besoin urgent de santé publique, et non pour en tirer un bénéfice commercial.

Lorsque les informations sont partagées, les demandes d’homolo- gation d’un vaccin peuvent être déposées dans plusieurs pays et régions en même temps et tous les pays participant à l’évaluation peuvent bénéficier des précisions apportées pendant la période de questions et réponses. Si un fabricant hésite à communiquer ouver- tement ces informations afin de préserver ses intérêts commerciaux liés au vaccin, un accès rapide ne sera possible que dans les pays dotés de lois solides de protection de la propriété intellectuelle.

Dans le cas du vaccin contre le virus Ebola Zaïre, l’OMS a préparé des accords de confidentialité spécifiques devant être signés par les ANR participantes afin de permettre l’échange, l’examen et la discussion d’informations confidentielles.

Protocole OMS d’utilisation d’urgence

La deuxième flambée la plus importante de MVE s’est produite tandis que le vaccin de MSD était en cours d’homologation et de préqualification par l’OMS, au deuxième trimestre de 2019.

Le vaccin expérimental a donc dû être mis en circulation pour combattre cette flambée alors même que la procédure de régle- mentation des procédés de fabrication et des activités connexes était en cours. L’OMS a établi une «procédure d’évaluation et d’homologation pour les situations d’urgence»⁶ dans le cadre de la riposte à la flambée épidémique de MVE de 2014-2016.

Cette dernière a été mise à jour en 2020, portant désormais le nom de protocole EUL (emergency use listing), afin de définir les mesures à prendre par l’OMS pour déterminer l’éligibilité des produits, les informations minimales requises et les évalua- tions à mener avant de décider si un produit peut être mis à disposition pendant une période limitée tandis que des données supplémentaires sont recueillies et évaluées.⁷ Cette procédure

6 Emergency use assessment and listing procedure (EUAL) for candidate vaccines for use in the context of a public health emergency. Genève, Organisation mondiale de la Santé; 2015 (https://

www.who.int/medicines/news/EUAL-vaccines_7July2015_MS_(Updated_notes- disclaimers_21Aug2018).pdf, consulté en avril 2020).

7 Emergency use listing procedure. Genève, Organisation mondiale de la Santé; 2018 (https://

www.who.int/diagnostics_laboratory/EULP/en/, consulté en avril 2020).

emergencies of international concern (PHEIC), such as the outbreak of EVD in North Kivu in 2018–2020.⁸

MSD submitted documentation for the WHO EUL of their Ebola Zaire vaccine before conditional marketing authorization, WHO prequalification and approval by African NRAs in order to give WHO an additional tool to control the outbreak. As outbreaks were focused in only a few countries, the vaccine was provided to at-risk people and health care providers in the context of compassionate use and an expanded access clinical trial protocol, sponsored by WHO and the ministries of health of the countries in which people were being vaccinated (primarily the Democratic Republic of the Congo (DRC)). The vaccine is manufactured in Germany and was not licensed in the EU during most of the current outbreak, and not all the affected countries had emergency regulations. These and other considerations for deployment presented significant obstacles, which ultimately prevented the listing of the vaccine.

Use of an unlicensed product outside a clinical protocol requires careful consideration of aspects including liability coverage, export from the country of origin to the country of use, draft package inserts for an inves- tigational product, traceability to ensure the product is used by those intended and mechanisms for collecting data on safety in the country in which the vaccine is used. Commercial production and packaging of a frozen vaccine such as the MSD Ebola Zaire vaccine require an approved label before fill and finish, which can result in a delay between licensure and the availability of the licensed vaccine. Therefore, compassionate use and expanded access clinical trial protocols must be contin- ued after licensure, until the licensed vaccine becomes available, which is nearly 1 year in the case of the Ebola Zaire vaccine.

Early compassionate use and expanded access are important for public health; however, this requires discrete, complex, regulated work, with full-time plan- ning and a focus on regulatory pathways. Usually, fewer doses of a developmental vaccine are required for clin- ical trials than for an outbreak; therefore, provision of an adequate supply for compassionate use should be considered carefully.

Advance preparation is necessary to address public health emergencies.

The reference authority and WHO provide essential services in conducting thorough reviews of registration information, inspecting manufacturing facilities and

est destinée à être appliquée principalement lors d’urgences de santé publique de portée internationale (USPPI), comme la flambée de MVE qui a touché le Nord-Kivu en 2018-2020.⁸ Pour donner à l’OMS un moyen supplémentaire de juguler cette flambée, MSD a soumis les documents nécessaires à l’utilisation d’urgence de son vaccin contre le virus Ebola Zaïre au titre du protocole EUL avant l’autorisation conditionnelle de mise sur le marché, la préqualification par l’OMS et l’approbation par les ANR africaines. Seuls quelques pays ayant été touchés par cette flambée, le vaccin a été administré aux personnes à risque et au personnel de santé au titre d’un protocole d’usage compassionnel et d’accès élargi dans le cadre d’un essai clinique, sous le parrainage de l’OMS et des ministères de la santé des pays où le vaccin était utilisé (principalement la République démocratique du Congo (RDC)). Le vaccin, fabriqué en Allemagne, n’était pas homologué dans l’UE pendant la majeure partie de la flambée actuelle et les pays touchés n’étaient pas tous dotés d’une réglementation relative aux situa- tions d’urgence. Ces facteurs, ainsi que d’autres considérations liées au déploiement du vaccin, ont constitué des obstacles significatifs, empêchant en définitive l’inscription du vaccin sur la liste d’utili- sation d’urgence au titre du protocole EUL.

L’utilisation d’un produit non homologué en dehors d’un proto- cole clinique exige d’examiner avec soin différentes questions, notamment la couverture-responsabilité, l’exportation à partir du pays d’origine vers le pays d’utilisation, la rédaction de notices d’emballage préliminaires applicables aux produits expé- rimentaux, l’impératif de traçabilité pour vérifier que le produit est utilisé par les personnes auxquelles il est destiné et la mise en place de mécanismes de collecte de données sur l’innocuité du vaccin dans le pays où il est administré. La production commerciale et le conditionnement d’un vaccin congelé, comme le vaccin de MSD contre le virus Ebola Zaïre, nécessitent un étiquetage approuvé avant les étapes de remplissage et de fini- tion, ce qui peut entraîner un délai entre l’homologation et la disponibilité du vaccin homologué. Il faut donc que les proto- coles d’usage compassionnel et d’accès élargi dans le cadre d’essais cliniques soient maintenus après l’homologation jusqu’à ce qu’un vaccin homologué devienne disponible, ce qui a pris près d’un an dans le cas du vaccin contre Ebola Zaïre.

Les protocoles d’usage compassionnel et d’accès élargi sont importants pour la santé publique; cependant, leur application exige un travail pointu, complexe et réglementé, doublé d’une planification à temps plein et d’une attention minutieuse portée aux procédures réglementaires. Le nombre de doses de vaccin expérimental nécessaires à la conduite d’essais cliniques est généralement plus faible que le nombre requis pour lutter contre une flambée. Il convient donc d’examiner avec soin la quantité adéquate de vaccin à fournir aux fins d’un usage compassionnel.

La préparation aux situations d’urgence de santé publique: une nécessité

Les services fournis par l’autorité de référence et par l’OMS sont essentiels: évaluation minutieuse des informations d’homologation, inspection des installations de production et

8 Statement on the meeting of the International Health Regulations (2005) Emer- gency Committee for Ebola virus disease in the Democratic Republic of the Congo on 12 February 2020. Geneva: World Health Organization; 2020 (https://www.who.

int/news-room/detail/12-02-2020-statement-on-the-meeting-of-the-interna- tional-health-regulations-(2005)-emergency-committee-for-ebola-virus-disease-in- the-democratic-republic-of-the-congo-on-12-february-2020, accessed April 2020).

8 Déclaration sur la réunion du Comité d’urgence du Règlement sanitaire international (2005) concernant la maladie à virus Ebola en République démocratique du Congo du 12 février 2020.

Genève: Organisation mondiale de la Santé; 2020 (https://www.who.int/fr/news-room/

detail/12-02-2020-statement-on-the-meeting-of-the-international-health-regulations-(2005)- emergency-committee-for-ebola-virus-disease-in-the-democratic-republic-of-the-congo-on- 12-february-2020, consulté en avril 2020).

making recommendations about the suitability of a developmental vaccine for use. NRAs must have proce- dures to rely on reviews conducted by a reference authority and/or WHO, enable rapid approval (within 90 days of approval by a reference authority or WHO prequalification) and define conditions for importation, control, release and use of the vaccine in the country.

Additional controls are necessary to detect and prevent the distribution of counterfeit or substandard products, particularly during a pandemic, when unscrupulous practices could be used to promote false or poor-qual- ity products in response to the high demand.

After initial authorization, WHO prequalification and national registration

Initial authorization by a reference authority, WHO prequalification and registration in endemic countries is only the beginning of the regulatory process, before access. Once the initial reference authorization, WHO prequalification and national registrations are granted many changes are made to the chemistry, manufacture and controls (CMC) to scale up manufacturing capabil- ity, improve the manufacturing processes or analytical methods and ensure good manufacturing practice. The label might have to be updated with safety information as experience is gained, as for any product in high demand and especially for products developed rapidly to meet an urgent public health problem.

Currently, the data and documentation to support CMC changes after approval are not harmonized in all NRAs.

Furthermore, MSD has found that the time to global approval of changes differs by 0–5 years among coun- tries, and some take ≥8 years to approve certain changes (Table 1). Therefore, these challenges make it difficult to provide equitable access rapidly in all countries, as inventories must be maintained of products manufac- tured with different processes according to which changes are approved in each country.Supply of medical products to countries that have harmonized require- ments will be easier and approval will be faster.

WHO has designed a plan to address this difficulty through facilitated, collaborative procedures. Once the reference authority has approved a change to a prequa- lified product and has submitted this to WHO, the change will be considered approved unless WHO RPQ raises an objection within 30 days of confirmation of receipt. NRAs are encouraged to base their decisions on the change on the EMA and WHO PQ outcomes,⁹ to address both harmonization and time to approval.

Ideally, requirements and approval times are agreed upon as part of facilitated registration. Many countries have reliance procedures for initial application approval, whereby the application is approved within 30–60 days

formulation de recommandations concernant l’utilisation des vaccins expérimentaux. Les ANR doivent disposer de procé- dures leur permettant de tirer parti des évaluations menées par l’autorité de référence et/ou l’OMS, d’approuver rapidement le vaccin (dans les 90 jours suivant l’approbation par l’autorité de référence ou la préqualification par l’OMS) et de définir les conditions d’importation, de contrôle, de mise en circulation et d’utilisation du vaccin dans le pays. Des contrôles supplémen- taires sont nécessaires pour détecter et prévenir toute distribu- tion de produits contrefaits ou de qualité inférieure, en parti- culier en période de pandémie, lorsqu’une forte demande peut inciter certaines personnes sans scrupules à promouvoir des produits falsifiés ou de mauvaise qualité.

Après l’autorisation initiale, la préqualification par l’OMS et l’homologation nationale

L’autorisation initiale par une autorité de référence, la préquali- fication par l’OMS et l’homologation dans les pays d’endémie ne représentent qu’une première étape du processus de réglementa- tion: celle qui précède l’accès au vaccin. Une fois que l’autorisa- tion initiale, la préqualification par l’OMS et les homologations nationales ont été octroyées, de nombreuses modifications sont apportées au produit en termes de chimie, fabrication et contrôles (CMC) pour permettre la mise à l’échelle des capacités de produc- tion, améliorer les procédés de fabrication ou les méthodes analy- tiques et veiller à l’application des bonnes pratiques de fabrica- tion. Il peut être nécessaire d’ajouter des informations de sécurité actualisées sur l’étiquetage à la lumière de l’expérience acquise, comme c’est le cas pour tout produit faisant l’objet d’une forte demande, en particulier lorsqu’il s’agit de produits mis au point rapidement pour répondre à un besoin urgent de santé publique.

Actuellement, les données et les documents requis pour justifier les modifications de CMC effectuées après l’approbation ne sont pas harmonisés entre les différentes ANR. En outre, MSD a constaté que les délais d’approbation globale des modifications divergent de 0 à 5 ans entre les pays, certains pouvant prendre

≥8 ans à approuver certains changements (Tableau 1). Il est donc difficile de fournir rapidement un accès équitable au vaccin dans tous les pays car il faut tenir un inventaire des produits fabri- qués selon des procédés différents en fonction des changements approuvés dans chaque pays. L’approvisionnement des produits médicaux est plus aisé dans les pays ayant harmonisé leurs exigences et le processus d’approbation y est plus rapide.

Afin de remédier à cette difficulté, l’OMS a élaboré un plan repo- sant sur des procédures simplifiées et concertées. Une fois qu’une modification d’un produit préqualifié aura été approuvée par l’autorité de référence et soumise à l’OMS, elle sera considérée comme approuvée dans les 30 jours suivant l’accusé de réception à moins que le département RPQ de l’OMS n’émette une objec- tion. Dans un souci d’harmonisation et de réduction des délais d’approbation, on encouragera les ANR à s’appuyer sur les conclusions de l’EMA et de l’équipe de préqualification de l’OMS pour prendre leur décision concernant les modifications.⁹ Dans l’idéal, les exigences et les délais d’approbation auront été conve- nus dans le cadre de la procédure simplifiée d’homologation.

Pour l’approbation initiale de la demande, de nombreux pays

9 FAQ: WHO collaborative procedure between WHO and national medicines regula- tory authorities in assessment and accelerated national registration. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://extranet.who.int/prequal/sites/default/files/do- cuments/144%20FAQ%20Collab%20proced_May2018.pdf, accessed April 2020).

9 FAQ: WHO collaborative procedure between WHO and national medicines regulatory authorities in assessment and accelerated national registration. Genève: Organisation mondiale de la Santé; 2018 (https://extranet.who.int/prequal/sites/default/files/documents/144%20FAQ%20 Collab%20proced_May2018.pdf, consulté en avril 2020).

of approval by a reference authority. If this can also be applied to initial applications, it seems reasonable that this could be applied to changes, for which far less evaluation is necessary.

In the case of the Ebola Zaire vaccine, MSD plans to follow the WHO guidance on variations to an approved vaccine¹⁰ to evaluate CMC changes and to explore use of reference authority approval and the WHO facilitated procedure for any significant CMC change that requires approval.

The requirements for and timing of approval of changes to labels to add new safety information are also not harmonized. Approval of changes that will improve patient safety must be prioritized. The marketing authorization holder should work closely with WHO RPQ and other NRAs on rapid implementation of any change that will affect patient safety.

appliquent des procédures de reconnaissance des compétences, consistant à approuver la demande dans les 30 à 60 jours suivant l’approbation par une autorité de référence. Si cette approche peut être adoptée pour les demandes initiales, il semble raison- nable de l’appliquer également aux modifications, lesquelles nécessitent une évaluation beaucoup moins approfondie.

Dans le cas du vaccin contre le virus Ebola Zaïre, MSD prévoit de suivre les orientations de l’OMS relatives aux variations appor- tées à un vaccin approuvé¹⁰ pour évaluer les changements de CMC et d’étudier la possibilité de recourir à l’approbation d’une auto- rité de référence et à la procédure simplifiée de l’OMS pour toute modification majeure de CMC exigeant une approbation.

Les exigences et délais d’approbation applicables aux modifica- tions qui consistent à ajouter des informations de sécurité sur l’étiquetage ne sont pas non plus harmonisés. L’approbation de tout changement susceptible d’améliorer la sécurité des patients doit être considérée comme une priorité. Le titulaire de l’auto- risation de mise sur le marché doit travailler en étroite colla- boration avec le département RPQ de l’OMS et d’autres ANR afin que toute modification ayant une incidence sur la sécurité des patients puisse être rapidement mise en œuvre.

Table 1 Estimated timelines for approval of changes (new drug product facility)

Tableau 1 Délais estimés d’approbation des modifications (nouvelles installations de production)

≤6 months – ≤6 mois 6–12 months – 6–12 mois >12 months – >12 mois Quick approval times – Délais

d’approbation rapides

Moderate approval times – Délais d’approbation modérés

Slow approval times – Délais d’approbation longs Albania – Australia – Benin – Bosnia and

Herzegovina – Burkina Faso – Cameroon – Central African Republic – Côte d’Ivoire – Chad – Congo – Democratic Republic of the Congo – EU – Equatorial Guinea – Gabon – Madagascar – Mali – Mauritius – Montenegro – Morocco – New Zealand – Niger – North Macedonia – Saudi Arabia – Senegal – Serbia – Togo – Turkey – United Kingdom – United States – WHO

Albanie – Arabie saoudite – Australie – Bénin – Bosnie-Herzégovine – Burkina Faso – Cameroun – Congo – Côte d’Ivoire – États-Unis d'Amérique – Gabon – Guinée équatoriale – Macédoine du Nord – Madagascar – Mali – Maroc – Maurice – Monténégro – Niger – Nouvelle-Zélande – OMS – République centrafricaine – République démocratique du Congo – Royaume-Uni – Sénégal – Serbie – Tchad – Togo – Turquie – UE

Algeria – Armenia – Botswana – Brunei Darussalam – Canada – Egypt – Ethiopia – Georgia – Ghana – Indonesia – Kenya – Malawi – Malaysia – Mozambique – Uganda – Ukraine – United Arab Emirates – United Republic of Tanzania – Zambia – Zimbabwe

Algérie – Arménie – Botswana – Brunéi Darussalam – Canada – Égypte – Émirats arabes unis – Éthiopie – Géorgie – Ghana – Indonésie – Kenya – Malaisie – Malawi – Mozambique – Ouganda – République- Unie de Tanzanie – Ukraine – Zambie – Zimbabwe

Argentina – Aruba – Azerbaijan – Bahrain – Bangladesh – Belarus – Bhutan – Bolivia (Plurinational State of) – Brazil – Cambodia – Chile – China – China, Hong Kong SAR – Taiwan, China – Colombia – Costa Rica – Curaçao – Dominican Republic – Ecuador – El Salvador – Guatemala – Honduras – India – Iran (Islamic Republic of) – Iraq – Israel – Jamaica – Japan – Jordan – Kazakhstan – Republic of Korea – Kuwait – Kyrgyzstan – Lao People’s Democratic Republic – Lebanon – Mexico – Myanmar – Namibia – Nepal – Nicaragua – Nigeria – Oman – Pakistan – Panama – Paraguay – Peru – Philippines – Qatar – Republic of Moldova – Russian Federation – Saint Martin – Singapore – South Africa – Sri Lanka – Sudan – Switzerland – Syrian Arab Republic – Thailand – Trinidad and Tobago – Tunisia – Turkmenistan – Uruguay – Uzbekistan – Venezuela (Bolivarian Republic of) – Viet Nam – Yemen

Afrique du Sud – Argentine – Aruba – Azerbaïdjan – Bahreïn – Bangladesh – Bélarus – Bhoutan – Bolivie (État plurinational de) – Brésil – Cambodge – Chili – Chine – Colombie – Costa Rica – Curaçao – Équateur – El Salvador – Fédération de Russie – Guatemala – Honduras – Hong Kong (région administrative spéciale de Chine) – Inde – Iran (République islamique d') – Iraq – Israël – Jamaïque – Japon – Jordanie – Kazakhstan – Kirghizistan – Koweït – Liban – Mexique – Myanmar – Namibie – Népal – Nicaragua – Nigéria – Oman – Ouzbékistan – Pakistan – Panama – Paraguay – Pérou – Philippines – Qatar – République arabe syrienne – République de Corée – République démocratique populaire lao – République de Moldova – République dominicaine – Saint Martin – Singapour – Sri Lanka – Soudan – Suisse – Taïwan, Chine – Thaïlande – Trinité- et-Tobago – Tunisie – Turkménistan – Uruguay – Venezuela (République bolivarienne du) – Viet Nam – Yémen

10 Guidance on variations to a prequalified vaccine (V.7). Geneva: World Health Orga- nization; 2015 (https://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/

PQ_VXA_Variations_V7.pdf).

10 Guidance on variations to a prequalified vaccine (V.7). Genève: Organisation mondiale de la Santé; 2015 (https://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/PQ_VXA_Varia- tions_V7.pdf).

Figure 1 Accelerated registration process for the MSD* Ebola Zaire vaccine

Figure 1 Processus accéléré d’homologation du vaccin de MSD contre le virus Ebola Zaïre

*MSD (Merck & Co., Inc., Kenilworth (NJ), USA in Canada and the USA) – MSD (Merck & Co., Inc., Kenilworth (NJ), Canada et États-Unis) Accelerated process − Processus accéléré

Reference authority approval ~12 months – Approbation par une autorité de référence ~12 mois

Reference authority approval ~9 months – Approbation par une autorité

de référence ~9 mois

~12 months –

~12 mois WHO PQ <2 days –

Préqualification par l’OMS <2 jours Country registration ~3 months – Homologation du pays ~3 mois

WHO PQ ~100 days – Préqualification par l’OMS ~100 jours

Country registration ~12 months –

Homologation du pays ~12 mois ~27 months –

~27 mois Standard process − Processus standard

Extending successful regulatory innovation may increase equitable access.

The typical time for scientific development, manufac- turing scale-up and registration of a novel vaccine is approximately ≥10 years. The time was reduced to 5 years for the MSD Ebola Zaire vaccine due to expedited processes consisting of accelerating review times and parallel rather than sequential review, without compro- mising the quality or rigor of the review. The EMA reference authority review time was reduced from approximately 12 months to 9 months, and WHO prequalification was completed just 1 day, rather than approximately 100 days, later. The vaccine was approved in the DRC, where the outbreak was occurring, only 1.5 months later, as part of the regulatory emergency procedure, as compared to 12 months. If these processes had been performed in series, approval in DRC would have been taken about 36 months after submission to the reference authority; the time to approval of the Ebola Zaire vaccine was cut by almost two thirds (Figure 1).

This process was effective for fast registration in a limited number of countries at greatest risk of EVD outbreaks. In a pandemic, however, with strong demand for a vaccine, global leaders would call urgently for a vaccine. Once a candidate vaccine is demonstrated to be safe and effective, innovative global registration practices must provide equitable access across the globe.

Robust pharmacovigilance is essential

Rapid development, manufacture and registration of the Ebola Zaire vaccine was necessary to address the PHEIC. A robust pharmacovigilance system for collect- ing, reporting and responding to “adverse events follow- ing immunization” (AEFIs) was essential to confirm the safety profile of the product over longer use. MSD, WHO, certain NRAs and an external consultant collaborated

Étendre les innovations éprouvées de réglementation pour favoriser un accès plus équitable

En général, le cycle complet de développement scientifique, de fabrication, de mise à l’échelle et d’homologation d’un nouveau vaccin prend ≥10 ans environ. Ce délai a été ramené à 5 ans pour le vaccin contre Ebola Zaïre de MSD grâce à un processus accéléré caractérisé par des délais d’examen plus courts et par une approche consistant à mener les évaluations en parallèle plutôt que de manière séquentielle sans compromettre la qualité ou la rigueur de l’examen. L’évaluation par l’autorité de réfé- rence de l’EMA a pris 9 mois au lieu de 12 environ et la préqua- lification par l’OMS a été obtenue 1 jour plus tard, au lieu d’environ 100 jours plus tard. En RDC, le pays où sévissait la flambée, le vaccin a été approuvé seulement 1,5 mois plus tard environ, par l’entremise de la procédure de réglementation d’urgence, contre un délai habituel de 12 mois. Si ces processus avaient été menés de manière séquentielle, l’approbation en RDC aurait eu lieu environ 36 mois après la soumission de la demande à l’autorité de référence; le délai d’approbation du vaccin contre le virus Ebola Zaïre a ainsi été réduit de près des deux-tiers (Figure 1).

Cette procédure s’est avérée efficace pour l’homologation rapide du vaccin dans un nombre limité de pays exposés à un risque particulièrement élevé de flambée de MVE. Toutefois, dans le cadre d’une pandémie, la demande en vaccin est forte et les dirigeants mondiaux sont susceptibles de réclamer de toute urgence un vaccin. Une fois que l’efficacité et l’innocuité d’un vaccin candidat a été démontrée, il est impératif que les pratiques innovantes d’homologation mises en œuvre à l’échelle mondiale garantissent un accès équitable dans tous les pays du monde.

Le rôle crucial de la pharmacovigilance

Il était indispensable qu’un vaccin contre le virus Ebola Zaïre soit rapidement mis au point, fabriqué et homologué pour faire face à l’USPPI. Pour confirmer le profil d’innocuité du produit à long terme, il était essentiel de disposer d’un système robuste de pharmacovigilance permettant de détecter les manifesta- tions postvaccinales indésirables (MAPI), de les notifier et d’y remédier. En 2018, MSD, l’OMS, certaines ANR et un consultant

externe ont travaillé de concert pour renforcer les systèmes de surveillance des MAPI dans les pays à haut risque, notamment grâce à la création de comités nationaux de pharmacovigilance, à la préparation de matériels de formation et au renforcement des infrastructures générales. Une pharmacovigilance robuste est essentielle pour tous les vaccins, et en particulier pour ceux dont la mise au point a été accélérée en vue de combattre une pandémie.

Conclusions

L’adoption de stratégies innovantes de réglementation est un moyen ambitieux et efficace d’accélérer l’homologation et l’ac- cès aux vaccins dans les situations d’urgence de santé publique.

De nombreux enseignements ont été tirés de l’expérience acquise lors de l’homologation et de la préqualification OMS du vaccin contre le virus Ebola Zaïre de MSD. Parmi les ensei- gnements les plus importants, citons l’impact positif qu’a eu la collaboration étroite établie entre les experts de la réglementa- tion, permettant de définir clairement et de convenir de la procédure à suivre par toutes les parties pour garantir l’aligne- ment des activités tout au long du processus d’évaluation aux fins de l’homologation et de la préqualification.

En situation de pandémie, une attention particulière doit être apportée, lors de l’évaluation, à la possibilité de fournir un accès adéquat à un vaccin expérimental, s’il y a lieu, pour éviter tout délai inutile. Les pays participant à l’évaluation doivent être dotés d’une réglementation permettant une prise de décision accélérée quant à l’utilisation, lors d’urgences de santé publique, d’un vaccin ayant fait l’objet d’une préqualification par l’OMS et/ou d’une évaluation par une autorité réglementaire éprouvée.

Ils doivent aussi disposer de règlements supplémentaires régis- sant le contrôle et la mise en circulation du produit et garan- tissant la protection de la population contre les produits contre- faits et de qualité inférieure.

L’autorisation conditionnelle de mise sur le marché émise par l’EMA, la préqualification par l’OMS et l’homologation par les ANR africaines du vaccin contre le virus Ebola Zaïre ne représentent qu’une première phase de collaboration. Les modi- fications de CMC apportées au vaccin après l’approbation nécessitent également une collaboration continue afin de garan- tir la sécurité des patients et de réduire les délais d’approvi- sionnement et d’accès. Pour confirmer le profil d’innocuité du produit à long terme, il est essentiel de disposer d’un système robuste de pharmacovigilance permettant de détecter les MAPI, de les notifier et d’y remédier.

Remerciements

Cet article décrivant les enseignements tirés du processus accé- léré de préqualification et d’homologation du vaccin contre le virus Ebola Zaïre de MSD a été rédigé par Carmen Rodriguez (Cheffe d’équipe, Évaluation des vaccins et dispositifs de vacci- nation), Elisabeth Pluut (Scientifique, Évaluation des vaccins) et Emer Cook (Directeur, département Réglementation et préqua- lification), OMS; Agnès Saint-Raymond (Cheffe, Division des affaires internationales), EMA; et Jules Millogo (Directeur, Parte- nariats de santé publique) et Cathy Hoath (Directrice, Affaires réglementaires internationales), MSD.

Auteur correspondant: Elisabeth Pluut (pluute@who.int)



in 2018 to strengthen AEFI systems in high-risk coun- tries, including by forming national pharmacovigilance committees, preparing training materials and strength- ening overall infrastructure. Strong pharmacovigilance is critical for all vaccines and especially for those devel- oped rapidly to address a pandemic.

Conclusions

Innovative regulatory strategies are challenging and effective for rapid registration and access to vaccines to resolve urgent public health issues. Many lessons were learnt during registration and WHO prequalifica- tion of MSD’s Ebola Zaire vaccine. One of the most significant was the value of strong collaboration among regulatory experts to clearly define and agree on the process to be followed by all parties to ensure alignment throughout registration and prequalification review.

When conducting a review during a pandemic, careful consideration must be given to providing appropriate access to a developmental vaccine, if warranted, to avoid unnecessary delay. Countries that participate in the review should have regulations to permit accelerated decision-making for use of a vaccine during a public health emergency based on the WHO PQ and/or assess- ment of a mature regulatory authority. Additional regu- lations should be in place for control and release of the product and to protect the population against counter- feit and substandard products.

EMA conditional marketing authorization, WHO prequalification and African NRA registration of the Ebola Zaire vaccine were just the beginning of the collaboration. Continued collaboration on post- approval CMC changes will ensure patient safety and reduce delays in supply and access. A robust pharma- covigilance system is essential for collection, reporting and responding to AEFIs to confirm the safety profile of the product over time.

Acknowledgements

This paper on lessons learnt during expedited prequali- fication and registration of MSD’s Ebola Zaire vaccine was prepared by Carmen Rodriguez (team lead, Vaccine assessment and immunization devices), Elisabeth Pluut (scientist, Vaccine assessment) and Emer Cook (Direc- tor, Regulatory and Prequalification), WHO; Agnes Saint-Raymond (Head, Division of International Affairs), EMA; and Jules Millogo (Director, Public Health Partner- ships) and Cathy Hoath (Director, Regulatory Affairs International), MSD.

Corresponding author: Elisabeth Pluut (pluute@who.

int)

