Ravaud , N. Grenier Cornelis , H. de Clermont , J.C. Bernhard ,A. F. Quantitative imaging in uro-oncology clinique d’oncologie urologique L’imagerie d’évaluation thérapeutique enpratique

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Progrèsenurologie(2014)24,399—413

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ARTICLE DE REVUE

L’imagerie d’évaluation thérapeutique en pratique clinique d’oncologie urologique

Quantitative imaging in uro-oncology

F. Cornelis

^a^,∗

, H. de Clermont

^b

, J.C. Bernhard

^d

, A. Ravaud

^c

, N. Grenier

^a

aServiced’imageriediagnostiqueetinterventionnelledel’adulte,hôpitalPellegrin,CHUde Bordeaux,placeAmélie-Raba-Léon,33076Bordeaux,France

bServicedemédecinenucléaire,hôpitalPellegrin,CHUdeBordeaux,place Amélie-Raba-Léon,33076Bordeaux,France

cServiced’oncologiemédicale,hôpitalSaint-André,CHUdeBordeaux,1,place Jean-Burguet,33076Bordeaux,France

dServiced’urologie,hôpitalPellegrin,CHUdeBordeaux,placeAmélie-Raba-Léon,33076 Bordeaux,France

Reçule18décembre2013;acceptéle28février2014 DisponiblesurInternetle5avril2014

MOTSCLÉS Cancer; Imagerie; IRM; CT-scan; Traitement; Rein; Prostate; Imagerie fonctionnelle

Résumé

Introduction.—L’imagerie réalisée actuellement en oncologie urologique peut apporter de nombreusesinformationsutilesenplusdelasimpledescriptionmorphologique.L’exploitation detoutescesinformationspourraitaideràmieuxappréhenderlacroissancetumoraleetles réponsesauxtraitements.Ilsemblaitdoncintéressantdefairel’étatdelieuxdesconnaissances, dedécrirelesprincipalestechniquesdisponiblesactuellementetdepréciserleursrésultats.

Matérieletméthode.—Unerevuesystématiquedelalittératureaétéeffectuéeconcernant les techniquesd’imagerie d’évaluation en uro-oncologiedans la base de donnéesPubMed.

Les mots clés utilisés étaient: «cancer», «kidney», «bladder», «prostate», «urology»,

«biomarkers»,«imaging»,«ultrasound»,«CT-scan»,«MRI»,«PET-CT»,«RECIST»,«BOLD»,

«ASL»,«DiffusionorDWI»,«contrast»,«F-miso».Lespremièrespublicationsmisesenévi- dence ont été analysées pour y rechercher des études non identiﬁées par les mots clés sélectionnés.

Résultats.—Dusimpleaspectmorphologiqueauxdonnéespluscomplexesdel’imageriefonc- tionnelle(TEP,IRM),l’exploitationdesdonnéesdel’imageriepeutpermettredefac¸oneffective demieuxappréhenderlacroissancetumoraleetlesréponsesauxtraitements.Mêmesidesopti- misationssontàvenir,l’ensembledestechniquesrapportéesapparaitréalisableetaccessible àdenombreuxcentres.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:francois.cornelis@chu-bordeaux.fr(F.Cornelis).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.02.008

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Conclusion.—L’imagerie d’évaluation en onco-urologie peut apporter une grande quantité d’informations.L’intégrationauxprotocolesderechercheestmaintenantindispensablepour pérennisercetteactivité.

KEYWORDS Cancer;

Imaging;

MRI;

CT-scan;

Treatment;

Kidney;

Prostate;

Functionalimaging

Summary

Introduction.—Imagingcurrentlyperformedinuro-oncologycouldprovideusefulinformation.

Theuseofall thisinformationcouldhelpto betterunderstandtumorgrowthandresponse totreatment.Therefore,itseemsinterestingtoreviewtheknowledge,todescribethemain techniquescurrentlyavailableinmanycentersorinprocessandtoclarifytheirresults.

Materialsandmethods.—AsystematicliteraturereviewwasconductedinthePubMeddata- basetoidentifyallimagingtechniquesperformedfortherapeuticevaluationinuro-oncology.

Thekeywordsusedwere:cancer,kidney,bladder,prostate,urologybiomarkers,imaging,ultrasound,CT-scan,MRI,PET-CT,RECIST,BOLD,ASL,goldDWIDiffusion,contrast,F-miso.Thefirst publicationsidentifiedwereanalyzedtosearchunidentifiedstudiesbytheselectedkeywords.

Results.—Fromsimpletomorecomplexmorphologydatafromfunctionalimaging(PET,MRI), dataobtainedfromimaginghelpstobetterunderstandtumorgrowthandresponsetotreat- ment.Althoughoptimizationsarecoming,allthetechniquesreportedareavailableinmany centersorgoingtobe.

Conclusion.—Theimagingevaluationinonco-urologycanbringalargeamountofinformation.

Integratingtoresearchprotocolsisnowessentialtosustainthisactivity.

Introduction

Cesdernièresannées,l’imagerieappliquéeencancérologie s’estconsidérablementdéveloppéeenraisondesévolutions destechniquesetdespratiques.Elleestmaintenanttota- lementintégréeauparcoursdesoindespatientsetrepose principalementsurl’étudedecritèresmorphologiques.

En parallèle du développement de l’imagerie morphologique, la recherche de biomarqueurs d’une maladie a révolutionné l’approche de la pathologie cancéreuse.

Lorsqu’ilssontidentiﬁés,cesmarqueursinﬂuencentlaprise encharge etle devenir d’un malade.Ils peuvent êtrede nombreuses origines:biologiques, génomiques,morpholo- giquesoufonctionnelsparexemple.Ce conceptpeutêtre transposéenimageriedansuncertainnombredecassous letermed’imageriefonctionnelleetmoléculaire.Maiscette imageries’étenddelarecherchefondamentaleauxapplica- tionscliniquesetseulesquelquestechniquessontarrivées àmaturitépermettantd’envisagersonapplicationenpra- tiquecliniquequasi-quotidienne.

Parmicesbiomarqueursidentiﬁés,lavariancegénétique spéciﬁque des différents cancers focalise actuellement l’attentionetest au cœurdela«pharmaco-génomique».

Récemmentcetyped’approcheaétéproposéenimagerie sousle terme de«radio-génomique»pour lestumeursdu rein[1].Lesrésultatssonttrèspréliminairesetdemandent à être validés mais ils semblent prometteurs. Les marqueurs biologiques favorisant l’angiogenèse, tels que le VEGF,semblentêtreunecibleplusspéciﬁquedel’évaluation parl’imagerie.Cesprotéinessontexprimésparlescellules tumoralesenréponseàl’hypoxie,austressnutritionnel,ou uneacidose [2]. L’avantage de ciblercette voie est qu’il aétérapporté que cebiomarqueurest trèsrépandu dans

leslignéescancéreusescarpourgrossirau-delàde2mm³, une tumeurdoit acquérirun phénotypeangiogénique[3].

Néanmoins, cette évaluation par l’imagerie ne peut-être qu’indirecteetrequièredesmoyensetdestechniquesspé- ciﬁques.

Danscecadredel’évaluationthérapeutique,ilsemblait doncintéressantdefairel’étatdelieuxdesconnaissances, dedécrire lesprincipalestechniques disponiblesactuelle- mentdansdenombreuxcentresouenpassedel’êtreetde préciserleursrésultats.

Matériel et méthode

Une revue systématique dela littérature a été effectuée concernant les techniques d’imagerie d’évaluation en uro-oncologie dans la base de données PubMed (Fig. 1).

Les mots-clés utilisés étaient: «cancer», «kidney»,

«bladder», «prostate», «urology», «biomarkers»,

«imaging», «ultrasound», «CT-scan», «MRI» (Magne- tic Resonance Imaging), «PET-CT» (Positron Emission Tomography—Computed Tomography), «RECIST» (Res- ponse Evaluation Criteria In Solid Tumors), «functional»,

«perfusion», «BOLD» (Blood-Oxygen Level-Dependent),

«ASL» (Arterial Spin Labelling), «Diffusion or DWI» (DiffusionWeightedImaging),«contrast»,«F-miso»([¹⁸F]- ﬂuoromisonidazole). Les premières publications mises en évidence ont été analyséespour y rechercherdes études nonidentiﬁéesparlesmots-cléssélectionnés.

Nousavonsretenulesétudesprospectivesourétrospec- tives décrivant et/ou évaluant une technique d’imagerie identiﬁantdesbiomarqueursenimagerieetimpliquantune évaluation fonctionnelle pré- ou post-thérapeutique des

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L’imageried’évaluationthérapeutiqueenpratiquecliniqued’oncologieurologique 401

Figure1. Flowchartdel’étudebibliographiqueàpartirdelabasededonnéesPubMed.

tumeursurogénitales,ainsiquelesrevuesdelalittérature surlesujet.Deuxcentsixabstractsontétéétudiés.Parmi ceux-ci,34articlesontétéretenus.Larechercheaétélimi- téeauxpublicationsdelanguefranc¸aiseetanglaise.

Résultats

Concepts et bases biologiques

Les techniques permettant une évaluation morphologique sont largement connues et reposent principalement sur l’échographie, la tomodensitométrie, et l’IRM. Plusieurs techniques d’imageriesont capablesen outre d’apprécier la vascularisation et le contenu en oxygène des tissus et serontdétailléesdanslesprochainsparagraphes.Néanmoins àcestade,ilestnécessairedeprécisercertainesmodalités permettantd’obtenircesinformations.

L’étude de la perfusion des tissus est la méthode la plus développée actuellement. Elle fait appel principale- mentàl’utilisationdeproduitsdecontrasteoud’équivalent biologique.Unefoislesimagesobtenues,l’étudedelavas- cularisation des tumeursest doncbaséesur l’étudede la distributiond’unagentobservable(produitdecontrastepar exemple).Cependantellerequiertuneévaluationquantita- tive.

L’applicationdedeuxapprochesmathématiquespermet d’en dériverces paramètres quantitatifs [4].La première consisteenunesimpledescriptiondelacinétiquederehaus- sementenfonction dutemps(Fig.2). Néanmoinscela ne repose sur aucune hypothèse physiologique et est déﬁni comme «libre»: on observe simplement l’évolution de l’aspectdestissusaprèsinjectiondeproduitdecontraste.

Les tissus très vascularisés se rehausseront plus vite que

ceux faiblement perfusés alors que les structures liqui- diennesoukystiquesneserehausserontpeuoupas.Cette approchepermetd’extrairetoutefoisdesindicateurssemi- quantitatifs(pentede rehaussement,tempsau pic[TTP], aire sous la courbe [AUC]...) qui présentent des varia- tionsconsidérablesselonlaméthoded’acquisitionemployée pour chaque examen individuel et selon l’imageur uti- lisé.Unevariationdesparamètrespeutêtreunindicateur d’uneévolution tumoraleoud’une réponsethérapeutique maisapparaîtdifﬁcilementreproductibled’unpatientàun

Figure2. Paramètresobtenusaprèsanalysesemi-quantitativede lacourbedevariationdusignalobservéaucoursdutemps.TTP: tempsaupic; IR: intensitémaximale derehaussement; FWHM: largeuràmi-hauteur;AUC:airesouslacourbe;Pente:pentede rehaussement.

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autre. Cette méthode a le mérite d’être simple et réali- sable enl’étatpar le plus grandnombreen échographie, tomodensitométrie ou IRM. La deuxième méthode, plus complexe,utiliselesmodèlesmathématiquespharmacoci- nétiquesquitententd’intégrerplusoumoinslescontraintes spéciﬁquesàlaperfusiondutissu et/oudumilieu étudié.

Des valeurs quantitatives peuvent en être extraites,per- mettantunecomparaisonintra-individuelleplusﬁablemais aussid’envisagerunecomparaisoninter-individuelle,utile pourpréciseraumieuxlaréponse thérapeutiquedansune cohorte.Cesmodèlesreposentgénéralementsurladéter- mination d’une fonction d’entrée obtenue par la courbe derehaussementaprèsinjectiond’unproduitdecontraste desvaisseauxafférents(aorte,artèreafférente).Celaper- metdeprendreencomptelesparamètreshémodynamiques à un moment donné et d’ajuster au mieux le modèle.

Maisceci peutparfois être délicatetdesalternativesont étéproposées(autretissucommeréférence,moyennage).

Par la suite l’application d’algorithmes de déconvolution et/ou de modèles compartimentaux nécessite de déﬁnir lenombre decompartiments adaptésaux tissus explorés.

Ainsiilestpossibled’apprécierquantitativementdespara- mètresprochesdelaréalité,inaccessiblessanscesmodèles carinvisibles.Denombreuxmodèles existentdontle plus connu est le modèle dit de Tofts [5,6] (Fig. 3). Mais, de

Figure3. Modèle deTofts:modèled’echanged’unproduit de contrasteentrelemilieuplasmatiqueetlemilieuinterstiel.

nouveau,deslimitespeuventêtreobservéescarcelanéces- siteplusieurshypothèses:l’agentdecontrasteutilisédoit être mélangé en concentration uniforme à travers tout le compartiment, le ﬂux sanguin doit être linéaire entre les compartiments (échange passif uniquement) et enﬁn

Figure4. IRMrénale réalisée dansle cadred’un biland’évaluation thérapeutique d’unelésionrénale droite: coupescoronales en pondérationT1avant(A)etaprès(B)injectioncentréessurl’aorte,coupecoronaleT1avant(C)etaprèsinjectionauniveaudelalésion explorée(tempsartériel[D],médullaire[E]ettardif[F]),courbederehaussementauniveaudel’aortecorrespondantàlafonctiond’entrée artérielle(G).

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Figure5. IRMrénaleréaliséedanslecadred’unbilandetumeurrénaledroite(ﬂèches):axialT2(A),axialT1aprèsinjectiondeproduit decontraste(B,C,D),séquencesdediffusion(b:100-400-800)(E,F,G)etADC(coefﬁcientapparentdediffusion)calculémontrantune restrictiondediffusionsurlacartographieparametriquecodéeenéchelledegris(lésionplusnoirequeleparenchymeenvironnant)(H).

les paramètres décrivant les compartiments doivent être invariantsdurantl’acquisitiondesdonnées.Enfonctionde lamodélisation,onextraitalorslesparamètresd’intérêtqui restentdépendantdumodèlechoisi.

Lechoixdumodèledépendantdel’organeétudiéetde l’expériencedesutilisateurs.Enabsenced’uniformisation, les paramètres obtenus dépendent encore du modèle utilisé, rendant difﬁcile la généralisation des données.

Toutefois, l’intégration de l’imagerie dans les essais thé- rapeutiques devrait aider à valider ce concept à grande échelle notamment en raison de l’utilisation des traite- mentsanti-angiogéniques(bévacizumab,inhibiteurskinases commelesunitinib)dontl’impactpeutêtreévaluéparces techniques.

Échographie et échographie de contraste

L’échographie est une technique non invasive, peu chère et facile d’utilisation, basée sur les propriétés physiques desultrasons(US).Ellepermetd’obtenirdesdonnéesmor- phologiques des organes et lésions étudiés mais elle est souventlimitéeenoncologieàunbilandesurveillanceou d’extensiondepremièreintention.Néanmoins,encomplé- ment,l’échographiedecontrastepeutpermettred’obtenir des données additionnelles par l’observation des struc- turesvasculaires.Elle nécessitel’injectiondemicrobulles (phospholipidescontenantungazinerte)commeagentsde contraste[7]etquisontensuiteobservéesparl’opérateur selon les techniques conventionnelles appliquées en

échographie. Son utilisation requiert des sondes et des logicielsadaptés,toutefoisactuellementlargementdispo- nibles au plus grand nombre. Les limites sont identiques àcelle del’échographie conventionnelle. Ces microbulles ne diffusent pas en dehors des structures vasculaires et seulesdesvariationsd’intensitédusignalrétrodiffusépar lesmicrobulles sont observées au cours du tempsen rai- sondesfluctuationsdeleurconcentrationlocale.Toutcela peut être ensuite modéliséafin d’obtenir des paramètres caractérisantlamicrocirculationselondesalgorithmespro- posés par les constructeurs. Une analyse dynamique du boluspermetd’obtenirdesinformationsfonctionnellessur letissuexplorésoitparl’analysedescourbesd’intensitéde rehaussementpendant la phase de remplissage (wash-in) etlaphase d’élimination(wash-out) dubolus permettant l’estimationdela microcirculation,soit parla mesuredu tempsdetransitd’organe,soitparl’analysedelacinétique dereperfusiondestissus (aprèsdestructionetreconstitu- tiondesmicrobullesdanslevolumeexploré).Ilesttoutefois nécessairegénéralementdefaireladistinctionpréciseentre lessignauxderétrodiffusiondemicrobullesetdutissunatif alentourpermettantainsilaquantificationlinéairedusignal parl’étudedelavaleurdusignaldansunerégiond’intérêt (ROI)définiesurlesdonnéesbrutes (rawdata)del’image avantouaprèsletraitementdusignalvidéo.Ainsi,corrélé au temps d’injection, il est possible d’obtenir des para- mètressurlepicd’intensitéenrapportaveclacirculation sanguine,lavitesseetl’airesouslacourbeenrapportavec levolumesanguin[8].

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Figure6. IRMprostatiqueréaliséedanslecadred’unbilandetumeurdel’apexdroitenzonepériphérique(ﬂèches):axialT2(A),ADC calculémontrantunelésionenrestrictionparrapportaurestedutissuprostatique(B),valeurdeROIauniveaudelalésion(C)etfusion d’imagesT2etdiffusion(D)permettantd’obteniruneimage«PET-like».

Tomodensitométrie

Latomodensitométrie est largement usitéedans le cadre dubiland’extensiond’unepathologieetdansunemoindre mesurepourlacaractérisationmorphologiquedestumeurs.

La technique est basée sur l’étude de l’atténuation des rayonsXparlestissusaucoursdutemps.Lalocalisation,la taille,laforme(circonscriteouinvasive)ouladensité(nor- maliséegrâceauxunitésHounsfield)destumeurssontainsi étudiées.Maislesinformationsainsiobtenuespeuventêtre partielles.Ilestégalementpossibled’affinerces observa- tionsparl’obtentiondedonnéesfonctionnelles.Eneffet,le transitd’unagentdecontrasteiodéàpartirdumilieuintra- vasculaireversl’espaceextracellulairepeut êtreapprécié parlarépétitiondesacquisitionsetl’applicationdemodèles d’échange,detypebi-compartimentalengénéral.Ainsile rehaussement puis le lavage d’une lésion sont reliés aux caractéristiquespropres delatumeur,maiségalementdu systèmevasculaire,etreflètentlefluxsanguinauseindela tumeur,laperméabilitévasculaireetlevolumedel’espace extracellulaire[5,6].Pourcela,l’airesouslacourbe(AUC) del’atténuation observée après le passagedu produitde contraste est observée au niveau de l’artère afférente

(fonctiond’entrée)ouducompartimentvasculairepuisau niveau du tissu cible (modèle de Tofts). Des paramètres sont ensuitecalculés grâceau produit deconvolution,tel le Ktrans qui reflète l’échange entre les milieux vascu- laire etinterstitiel. Lesavantages decette méthodesont qu’ilexiste une linéarité entrelaconcentration tissulaire encontrasteetl’intensitédel’image,permettantainsiune quantificationplussimpledesparamètresdeperfusion.De plus,cesprotocolespeuventêtreréalisésparleplusgrand nombredecentresenraison deladisponibilité des appa- reils.Toutefois,l’expositionauxrayonsXobservéelorsde cesexamensestimportanteetlimitelarépétabilitéintra- individuelle, et donc de ce fait cette technique dans le cadredel’évaluationthérapeutique.Deplus,lesagentsde contraste iodéspeuvent êtremal toléréset/ou source de complications (insuffisancerénale, hyperthyroïdieinduite) [9].

Imagerie par résonance magnétique (IRM)

L’imageriepasrésonancemagnétique(IRM) estdeplusen plus proposée dans la caractérisation morphologique des tumeurs au moment du diagnostic et aﬁn de déterminer

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L’imageried’évaluationthérapeutiqueenpratiquecliniqued’oncologieurologique 405 avecplusdeprécisionl’extensionlocale[10].L’IRMrepose

surleprincipedelarésonancemagnétiquenucléaire(RMN) quiutiliselespropriétésquantiquesdesnoyauxatomiques (etnotammentdesprotons).Cependant,lafaibledisponi- bilitédela techniqueenraison desoncoûtd’installation etdonc de safaible implantationsur le territoire, limite son accès. L’IRM permet d’évaluer les caractéristiques tissulairesdestissus.Encomplément,uneacquisitiondyna- mique après injection d’un agent de contraste de petit poids moléculaire à base de gadolinium peut être réali- sée (Fig. 4et 5) permettant l’explorationde la perfusion destissus.Toutefois,contrairementàlatomodensitométrie, les paramètres de rehaussement sont étudiés sans être limités par l’exposition aux rayonnements. La résolution temporelle estgénéralementplus élevée,desortequele ﬂux sanguin au sein de la tumeur, la perméabilité vas- culaire et le volume de l’espace extracellulaire peuvent être évalués plus précisément [6]. Toutefois, il n’existe pasderelationlinéaireentrelavariationdel’intensitédu signal enIRM et laconcentration de l’agentde contraste notamment lors de concentrations élevées [11], ce qui rend plus difﬁcile l’application des modèles mathéma- tiques.

Ledéveloppementdelatechniquedemarquagedesspins artériels(ASL)peutêtreunealternativepourl’étudedela perfusionnotammentpour lespatientsnetolérantpasles produitsdecontraste(insufﬁsancerénale)[12].Desprotons situésdans les artèressont «marqués»dans celles-ci (en générall’aorte)etsesubstituentauproduitdecontraste.

Toutefois,enraisond’unfaiblerapportsignal/bruit,ledéve- loppement deces séquences est délicatpour lesorganes mobiles.

Les séquences pondérées en diffusion permettent d’apprécier la microarchitecture des tissus par l’étude des mouvements des protons liés aux molécules d’eau qu’ils contiennent au cours d’un temps défini [13]. Les séquences de diffusion reflètent donc la composition du tissuexploré[14].Lecoefficientapparentdediffusion(ADC) estune valeurquantitativecorrespondant àladérivée de l’atténuation du signal des images obtenues au cours du temps[15](Fig.6).L’ADCestsouventreprésenté parune cartographieavecuncodagedesvaleursenéchelledegris etnedoitpasêtreconfonduavecl’imagedediffusionqui représentelesignalobtenu(Fig.4et7).Coefficientdedif- fusionestdépendantinitialementdelaperfusioncapillaire (lesprotonssedéplacentparlefluxsanguin)puisdeladif- fusion «vraie» des protons, qui est spécifique d’un tissu oud’une structure donnés. La diffusion influencée par la micro-perfusioncorrespondaumodèleditdes«intravoxel incoherentmotion»(IVIM)quidépenddelavitessedusang circulantetdel’architecturevasculaire.Uneanalysesépa- réedecesparamètrespermettraitlacaractérisationencore plusfinedestissus,cequiresteàvalidercliniquement.

Les séquences BOLD (Blood-Oxygen Level-Dependent) utilisentl’effet paramagnétiquede la désoxyhémoglobine etpermettentdedéterminerenconséquencelateneuren oxygènedanslesangetlestissus[16].Trèssimplement,le milieuextravasculairesainpossèdeinvivounefaiblesuscep- tibilitémagnétique,toutcommelesangoxygéné(présence oxyhémoglobine).C’estenrevanchel’inversepourlesang nonoxygénéoulestissushypoxiquesquipossèdentuneforte susceptibilitémagnétique(Fig.8)enraisonnotammentdela

Figure7. Principedecalculdesparamètresdel’imageriedediffusion.Lereceuildusignalobtenuparl’imageriedediffusion(dans cetexempleS1ouS2)enfonctionduparamètredediffusionb(b1ou b2)montreuneévolutiondifférentedescourbeAetB.Lapentede cescourbes(dérivée)permetdedéﬁnirlecoefﬁcientapparentde diffusion(ADC)quidiffèreentreces2courbes(ADCA>ADCB).La courbeBcorrespond à unelésion enrestrictionde diffusionpar rapportàlacourbeA.

présencededésoxyhémoglobine.Lesdifférencesdesuscep- tibilitémagnétiqueentredifférentsmilieuxvontinduiredes variationslocalesdechampmagnétiquequivontperturber letempsderelaxationT2*desnoyauxd’hydrogène.Lesignal BOLDcorrespondàlacapturedecesdifférencesdesignal T2* en IRM à l’aide de séquences spéciﬁques (séquences echoplanarT2*). On obtient ainsi pour chaque voxel une valeurdusignalBOLD,l’ensembledesvoxelscorrespondants permetd’obtenirdescartesparamétriquespermettantdes mesuresauseinderégionsd’intérêt(Fig.8),souventrap- portée aux valeurs de R2* (R2*=1/T2*). Toutefois, le R2*

n’est pas seulement dépendant de la concentration de désoxyhémoglobine,mais aussi d’autres facteurs tels que le ﬂux sanguin et l’hématocrite ou la microarchitecture [16] rendant l’interprétation délicate. Des mesures semi- quantitativessemblentplusﬁables(Fig.9).

TEP et tomodensitométrie

Latomographiepar émissiondepositons, éventuellement associée à la tomodensitométrie, est une technique permettant de détecter un rayonnement en coïncidence de positons émis par des noyaux radioactifs ␤⁺ liés à une molécule déﬁnie et administrés par voie intraveineuse.

Ellepermetdelocaliserleszonesdeconcentrationsanor- malement élevées de radiotraceurs. Il existe maintenant denombreux traceurs plus ou moins spécifiques, adaptés aux pathologies et aux organes explorés: le [¹⁸F]-fluoro- desoxyglucose(FDG)quiexplorelemétabolismeduglucose; [¹⁸F]-fluoromisonidazole (F-miso) qui explore l’hypoxie; [¹⁸F]-fluoro-3’-deoxy-3’-L:-fluorothymidine(FLT)quiestun marqueurdelaproliférationoula[¹⁸F]-cholinequimarque lemétabolismelipidique,notammentutiliséenpathologie prostatique.L’absorptiondutraceurestparlasuitequanti- fiéeparleSUV(standardizeduptakevalue)quicorrespond

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Figure8. IRMrénaleréaliséedanslecadred’unbilandiagnostiqued’unelésionrénalepolairesupérieure(carcinomeàcellulesclaires) (ﬂèches):coupecoronaleenpondérationT2(A),coupeaxialeT2(B),imagesBOLDmontrantuneatténuationplusrapidedusignaldansla lésioncomparéeaurestedureintraduisantunaspecthypoxique(C,D,E,F).

Figure9. IRMprostatiqueréaliséedanslecadred’unbilandetumeur:axialT2(A),courbededecroissancedusignalenT2*(B)puis cartographieBOLD (C)avecmesure deROI au niveaude différentstissus (muscle[D], prostateen zonepériphérique [E]et en zone periphérique[F]).

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Figure 10. Principe de la tomodensitométrie au [¹⁸F]-ﬂuorodesoxyglucose (FDG). Le FDG est internalisé comme le glucose par l’intermédiairedetransporteursspéciﬁques(GLUT-1)etestparlasuitepiégéparactiondel’hexokinase.L’accumulationetl’émission desrayonsyde0,511MeVissusdeladésintégration␤+permettrontl’évaluationdumétabolismeduglucosedanslescellules(expression deGLUT-1,consommationdeglucose).

Figure11. Tomodensitométrieau[¹⁸F]-ﬂuorodesoxyglucose(FDG)d’unelésionrénale.Latomodensitométrieavecinjectionencoupe coronalemontreunelésionrénalepolairesupérieuregauche(A).Latomodensitométriesansinjection(B),latomographieauFDG(C)sont fusionnés(D)montrantunelésionhypermétaboliquecorrespondantàuncarcinomeàcellulesclaires.

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àunemesuredelamoyennedesconcentrationsentraceurs destissusobservésparrapportàlaconcentrationmoyenne del’ensembleducorps.

Pourl’imageried’évaluation,le18-ﬂuoro-desoxyglucose (FDG)estleradiotraceurleplusrépanduetpermetlacarto- graphiedumétabolismeduglucoseetdoncd’identiﬁerdes lésionstumoralesdontlemétabolismeduglucoseestaug- menté(Fig.10).Eneffet,letraceurestpiégéparlescellules quiconsommentduglucoseparactiondel’hexokinasesuite àl’internalisationparletransporteurGLUT-1(Fig.11).

Le[¹⁸F]-ﬂuoromisonidazole(F-miso)estégalementinté- ressantdans l’évaluationthérapeutiquecar ilpermetune évaluation non invasive de l’hypoxie. Comme toutes les molécules du groupe des nitro-imidazoles,le [¹⁸F]-F-miso estpiégésélectivementdanslescellulesviableshypoxiques parlanitroréductaselorsquela pressionpartielled’O2est inférieureà10mmHg.Cetraceurdiffuseeneffetlibrement etpénètre dans toutes les cellules parun mécanisme de diffusion dépendant de sa lipophilicité. Dans les cellules normoxiques,lanitroréductionn’estpasO2dépendanteet est rapidement réversible. Dans les cellules hypoxiques,

cetteréductionaboutitàlaformationd’unehydroxylamine dontlesproduitsdedégradationsefixentsurlesprotéines intracellulaires. Le degré de fixation de ce traceur, qui s’accumule dans lescelluleshypoxiques dans lesquellesil reste séquestré, est inversement corrélé à l’oxygénation tumorale.Ainsi,plusunecelluleesthypoxiquepluslacapta- tiondutraceurseraimportante.Toutefois,l’accumulation spécifiqueest lente etfaibleentraînant unfaiblerapport signal sur bruit [17] etdonc des difficultés d’exploitation desdonnées.

Discussion

Critères morphologiques

Àpartirdecestechniquesd’imagerieetendehorsdescarac- téristiques morphologiques utiles pour le diagnostic des lésionstumorales,ilaétéproposédescritèresd’évaluation morphologique des lésions après traitement (Tableau 1).

Outre leur multiplication, les critères de réponse fon-

Tableau1 ComparaisondescritèresOMS,RECIST1.1,Choi,mRECISTetPERCIST.

Réponse OMS RECIST1.1 Choi(GIST) RECIST

modiﬁé(CHC)

PERCIST (FDG-PET) Réponse

complète(RC)

Pasdelésions détectéesà 4semaines

Disparitionde touteslésions ou

ganglions<10mm depetitaxe

Disparitionde toutesles lésionscibles

Disparitiondu rehaussement autemps artérieldes lésionscibles

Disparitiondes lésions tumorales actives Réponse

partielle(RP)

≥50%de diminutionde lasommedu produitdes diamètres (SPD)à 4semaines

>30%de diminutionde lasommedes pluslongs diamètres (SLD)des lésionscibles

≥10%de diminutionen tailledes lésionsou

≥15%de diminutionde l’atténuation enscanner; pasde nouvelles lésions

>30%de diminutionde lasommedes pluslongs diamètres (SLD)des lésionscibles viables(se rehaussantau temps artériel)

>30% (0,8-unité)de diminutiondu SUL(SUV normalisésur lamasse maigre)entre lalésionla plusintense avant traitementet celleaprès traitement Progressionde

lamaladie (PM)

≥25%

d’augmentation duSPDd’au moins 1lésion; nouvelles lésions

>20%

d’augmentation duSLDdes lésionscibles avecune augmentation absolue

≥5mm; nouvelles lésions

≥10%

d’augmentation duSLD;ne satisfaisant pasles critèresdeRP auniveaude l’atténuation; nouvellesou augmentation delésions intra- tumorales

>20%

d’augmentation duSLDdes lésionsviables (serehaussant autemps artériel)

>30% (0,8-unité) d’augmentation dupicdeSUL ounouvelles lésions conﬁrmées

Maladiestable Touslesautres cas

Touslesautres cas

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Figure12. Tomodensitométrieavecinjectiondeproduitdecontrasteréaliséedanslecadredusuividemétastasesdetumeurstromale del’intestingrêle(GIST):levolumenevariepasdansletempsalorsqueladensitédelamétastasediminue.

dés sur l’imagerie des tumeurs ont rapporté leurs limites notamment depuisl’introduction des thérapies ciblées en complémentdelachimio-et/ouradiothérapie.Lescritères OMS,publiésen1981,ontétélespremiersutilisésetsont baséssur des mesuresbidimensionnelles (plusgrands dia- mètresperpendiculaires).Parlasuite,descritères RECIST (ResponseCriteriaforSolidTumor)ontétécréésen2000et révisésen2009(RECIST 1.1)etmodiﬁés(mRECIST).Ainsi, desmesuresunidimensionnelles(plusgranddiamètre)sont réaliséesetontpermis depalierauxcarencesdescritères OMS. Néanmoins, l’introduction des traitements ciblés, jouantplussurladévascularisationetlanécrose,adémon- tréégalementles limitesde cesystèmeeta nécessité la révisiondecescritèrespourprendreencomptelerehausse- mentdeslésionsetnonplusuniquementlataille.Ainsisont apparuslescritèresChoipourlestumeursstromales(GIST) (Fig. 12), les critères RECIST modiﬁés pour le carcinome hépatocellulaireetlescritèresderéponseimmunitairelors demélanomes.

Plus récemment, les critères Cheson et PERCIST (PET ResponseCriteria for SolidTumors) ontété proposéspour évaluerlaréponsedestumeurssolidesparTEPpermettant defournirdesinformationssupplémentairessurlemétabo- lismeàcescritèresmorphologiques.

Imagerie fonctionnelle

Encomplémentdecescritèresmorphologiques,l’imagerie fonctionnelle semble tout particulièrement intéressante pour l’évaluationprécoce desthérapies ciblées. Eneffet, cetteimageriepeutêtreaumieuxfocaliséesurlarésultante dumécanismed’actionduproduitcommec’estlecaspour lestechniquesd’évaluationdelaperfusiontumoralelorsdes traitements anti-angiogéniques. L’enjeu est d’importance aﬁn de mieux appréhender une pathologie, de limiter la duréedestraitementsnonoupeuactifs,etenconséquence leseffetssecondairesainsiquelescoûts.

Les changements du ﬂux sanguin et de la perméabi- lité microvasculaire (Ktrans) au sein d’un tissu peuvent précéder la diminution en taille d’une lésion [18] après traitement cibléparanti-angiogénique (anti-VEGF)oupar anti-tyrosine-kinase(TKI)[19].L’identiﬁcationdecaracté-

ristiquesfonctionnellesdespatientsgrâceàcesdifférentes modalités d’imagerie semble donc une source de déve- loppement prometteuse. Cela permettrait l’identiﬁcation depatientsappropriéspour une thérapiecibléeeneffec- tuant une évaluation de base unique et prédire par la suite les résultats cliniques à l’échelle de la population sélectionnée.Deplus,Sahanietal.[20]ontrapporté que l’imagerie fonctionnelle était plus sensible pour prédire l’évolution tumorale que les simples critères morphologiques.

Toutefois, il existe peu de grandes séries publiées et de corrélations radio-pathologiques. En échographie de contraste, la plupart des études publiées se limitent à des analyses descriptives des modiﬁcations des courbes derehaussement enraison de limites techniques [7]. Les modiﬁcationsprécocesobservées(j0àj3)deplusieurspara- mètressont associées à la réponse tumorale (notamment l’AUCetl’intensitédupicderehaussement)etcertainsont mêmeunevaleurpronostiqueentermesdesurviesanspro- gression(intensité du pic de rehaussement) ou de survie globale(l’AUC).

En tomodensitométrie, la densité microvasculaire des carcinomesrénauxestcorréléeauxparamètresperfusion- nels(ﬂuxsanguin,volumesanguin,Ktrans)(r=0,600à0,829, p<0,05).Deplus,pourdesstadesetdesgradesdeFuhrman élevés,ces paramètressemblent plus faibles, alors qu’ils sontplusélevésdanslesCCRavecmoinsde50%denécrose (p<0,05) [21]. Ces marqueurs peuvent donc être utilisés pouridentiﬁerinitialementlespopulationsàrisqued’échec thérapeutiquemaiségalementpourpermettrel’évaluation thérapeutiqueaucoursdutemps.

En IRM, il a été observé des résultats similaires. D’un point de vue morphologique, il existe une augmentation significative de l’intensité du signal T1des carcinomes rénaux (p<0,0001) après traitement par le sorafenib, et une diminution significative du rehaussement (p<0,0001) [22],cequipeutêtreappréciéparlescritèresdeChoi.Les critèresmorphologiques,etnotammentleRECIST,ontdimi- nué de manière significative après traitement (p=0,005) pour les patients répondeurs. Toutefois, il existait dans cetteétudeunemaladiestableselonlescritèresRECISTsur lescontrôlesprécoces limitant dece faitl’impact de ces

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Figure13. IRMpelvienneréaliséedanslecadred’unbilandetumeurdel’urètre:axialT2(A),axialT1aprèsinjectiondeproduitde contraste(B),cartographie derehaussement(C), séquencesdediffusion(b: 800)(D)montrantunsignalélevéàbélevéde lalésion traduisantunerestriction.

critères en termes de modiﬁcation thérapeutique. D’un pointde vue fonctionnel,Desar etal.[23] ontévalué les effets vasculairesprécoces desunitinib chezdes patients atteintsde carcinomes rénauxet ontrapporté ladiminu- tion signiﬁcative du volume sanguin relatif des tumeurs (RBV)etdudébit sanguin(RBF)à3joursdel’introduction (p=0,037etp=0,018)età10jours(p=0,006etp=0,009).

Malgrécesrésultatsprometteurs,Hahnetal.[24]ontrap- porté que les variations après traitement (sorafenib) de l’AUCetduKtransn’étaientpasassociéesàlasurviesans progression(PFS)etqueseulslespatientsayantunevaleur initialeélevéedeKtransavaientunemeilleuresurviesans progression (p=0,027) (Fig. 13). Ainsi dans le cancer du rein,laperméabilitédebase(Ktrans)pourraitêtreutilisée dèsàprésentcommeunfacteurpronostique[19,20,24,25]

alorsqueson impactdans l’évaluationthérapeutiquedoit êtreencorequantiﬁé.L’imageriedediffusionetlamesure de l’ADC permettent également d’apprécier la réponse thérapeutiquepardesmécanismesdifférents,exposéspré- cédemment (Fig. 12). Desar et al. [23] ont rapporté une augmentation signiﬁcative de l’ADC à 3jours (p=0,015) suivie d’une diminution du niveau de base à 10jours

(p=0,001)des tumeursd’originerénale. Parailleurs, tout comme le Ktrans, il a été rapporté qu’une valeur d’ADC pré-thérapeutique élevée des métastases hépatiques est associéeàunmauvaispronostic[26,27].

Desrésultats similairesontétérapportéspour latech- nique d’ASL [12] avec de faibles valeurs corrélées à une moindresensibilitéautraitement.Surunmodèledesouris, ilaétéobservépourlesrépondeursdesvariationssigniﬁca- tivesdudébitsanguindansles30joursaprèsinitiationd’un traitementparsorafenib[28].

L’IRMaveceffetBOLDapparaîtcommeétantunetech- nique sensible permettant l’étudede l’hypoxie tumorale, maismanquantpeut-êtredespécificité(Fig.14).Plusieurs étudesdefaisabilitéontdéjàproposécettetechniquenon invasivepourcartographierl’hypoxietumoraleprostatique parexemple,permettantdeproposerunnouveaumarqueur pronostique[29—32].Hoskinetal.[30]ontrapportéquela sensibilitéduparamètrederelaxationR2*(1/T2*)àaffirmer l’hypoxie tumoraleétaitélevée(88%)avecunespécificité de36%.Cettetechniqueprésentaitaussiunevaleurprédic- tive négativede 70% lorsqu’elle étaitcombinée avec des informationssur levolumesanguin (rBV).Dansl’étudede

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Figure14. IRMrénaleréaliséedans lecadred’unbiland’évaluation thérapeutiqued’unelésionrénale(ﬂèche): coupecoronaleen pondérationT2(A),coupeaxialeT1aprèsinjection(B),cartographieBOLD(C)etfusiond’imageavecleT1avecinjection(D),résultatsde l’étudefonctionnelleaveccalculdesparamètresperfusionnelsetreprésentationsouslaformedecartographiesfusionnéesavecl’imagerie anatomique(E).

Chopraetal.[29],unecorrélationaétéobservéeentrele R2* et HP5 (hypoxic fraction<5mmHg) (r=0,76, p=0,02) etunetendanceaéténotéeentreR2*etPaO2(r=−0,66, p=0,07).

Les résultats des explorations réalisées en médecine nucléaire montrentqu’un SUV élevésembledeplus mau- vais pronostic en FDG-PET [33] tout comme une tumeur hypoxique en [¹⁸F]-F-miso[34]. La TEP[¹⁸F]-F-miso a été utiliséecommemarqueurnoninvasifdel’hypoxie dansde nombreusestumeursdontlescancersdureinetaétéétu- diée dans la prédiction de la réponse thérapeutique et l’évaluationdupronosticnotamment danslescancersdes VADS. Ces analyses quantitatives restent difﬁciles car le taux decaptationest souventfaibleetlaclairancecellu- laireestlentemaisaussidufaitdeladisséminationetde l’hétérogénéitédeszoneshypoxiquesauseindelatumeur.

Toutefois,ilpersiste toujoursunmanquedestandardi- sation des protocoles pour l’ensemble de ces techniques.

Par exemple, Heye et al. [35] ont rapporté en tes- tant la reproductibilité des mesures quantitatives et semi-quantitativesdes paramètrespharmacocinétiques de perfusiondes fibromesutérinssurdifférents systèmesdes différences significatives dans les valeurs moyennes exis- taient après normalisation. L’agrément inter-observateur étaitde48,3—68,8%pourleKtrans,37,2—60,3%pourkep, 27,7—74,1% pour ve et 25,1—61,2% pour l’aire sous la courbe initiale (AUC).Le coefficient decorrélation intra- classe était faible à modérée (Ktrans: 0,33—0,65; kep:

0,02—0,81; ve: −0,03—0,72; AUC: 0,47—0,78). De plus, lepost-traitementn’est pas homogèneetsouventdépen- dant des équipes, que ce soit au niveau des modèles de calculsutilisés(n’étantpasidentiques),durecueildedon- nées(régiond’intérêt en2D vs3D [36]),dela réalisation d’unenormalisation.

Conclusion

En dehors des résultats histologiques, l’imagerie réalisée actuellementenoncologiesembledonccapabled’apporter unequantitéimportante d’informationsmêmesidesopti- misations sont à venir. Du simple aspect morphologique aux données plus complexes de l’imagerie fonctionnelle, l’exploitationde ces informations pourrait aider à mieux appréhender la croissance tumorale et les réponses aux traitements. L’ensemble des techniques rapportées est maintenant disponible dans de nombreux centres ou en passedel’êtregrâceàdespartenariats.L’intégrationaux protocolesderechercheestmaintenantindispensablepour pérennisercetteactivité.

Déclaration d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconﬂitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.

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Remerciements

Lesauteurs remercientpourson aideBastienPerez,ingé- nieurd’application,GeneralElectric,Paris,France.

Références

[1]KarloCA,DiPaoloPL,ChaimJ,HakimiAA,OstrovnayaI,Russo P, et al. Radiogenomics of clear cell renal cell carcinoma:

associations between CT imaging features and mutations.

Radiology 2014;270(2):464—71, http://dx.doi.org/10.1148/

radiol.13130663[Epub2013Oct28.PubMedPMID:24029645].

[2]HicklinDJ,EllisLM.Roleofthevascularendothelialgrowth factorpathwayintumorgrowthandangiogenesis.JClinOncol 2005;23(5):1011—27.

[3]LiJ,ChenF,ConaMM,FengY,HimmelreichU,OyenR,etal.A reviewonvarioustargetedanticancertherapies.TargetOncol 2012;7(1):69—85.

[4]RonotM,LambertS,DaireJL,LagadecM,DoblasS,GarteiserP, etal.Canwejustifynotdoingliverperfusionimagingin2013?

DiagnIntervImaging2013;94(12):1323—36.

[5]Kang DE, White RL, Zuger JH, Sasser HC, Teigland CM.

Clinical use of ﬂuorodeoxyglucose F 18positron emission tomography for detection of renal cell carcinoma. J Urol 2004;171(5):1806—9.

[6]Tofts PS, Brix G, Buckley DL, Evelhoch JL, Henderson E, KnoppMV,etal.Estimatingkineticparametersfromdynamic contrast-enhancedT(1)-weightedMRIofa diffusabletracer:

standardized quantitiesand symbols. JMagn Reson Imaging 1999;10(3):223—32.

[7]LassauN,ChamiL,BenatsouB,PeronneauP,RocheA.Dynamic contrast-enhancedultrasonography(DCE-US)withquantiﬁca- tion of tumor perfusion: a new diagnostic tool to evaluate the early effects of antiangiogenic treatment. Eur Radiol 2007;17(Suppl.6):89—98.

[8]Hudson JM, Karshafian R, Burns PN. Quantification of flow using ultrasound and microbubbles: a disruption replenish- mentmodelbasedonphysicalprinciples.UltrasoundMedBiol 2009;35(12):2007—20.

[9]vanderMolen AJ,ThomsenHS,MorcosSK.Effectofiodina- tedcontrastmediaonthyroidfunction inadults.EurRadiol 2004;14(5):902—7.

[10]Foahom Kamwa AD,Costa P, Soustelle L, Wagner L, Duﬂos C, Gres P, et al. [Functional MRIby general radiologists in predictionofside-speciﬁcextracapsularextensionafterradi- calprostatectomy:what valueindailypractice?]. ProgUrol 2013;23(3):203—9.

[11]LiSP,PadhaniAR.Tumorresponseassessmentswithdiffusion andperfusionMRI.JMagnResonImaging2012;35(4):745—63.

[12]DeBazelaireC,RofskyNM,DuhamelG,MichaelsonMD,George D,AlsopDC.Arterialspinlabelingbloodﬂowmagneticreso- nanceimagingforthecharacterizationofmetastaticrenalcell carcinoma(1).AcadRadiol2005;12(3):347—57.

[13]LeBihanD,TurnerR,DouekP,PatronasN.DiffusionMRimaging:

clinicalapplications.AJRAmJRoentgenol1992;159(3):591—9.

[14]Le Bihan D, Breton E, Lallemand D, Grenier P, Cabanis E, Laval-JeantetM.MRimagingofintravoxelincoherentmotions:

applicationtodiffusionandperfusioninneurologicdisorders.

Radiology1986;161(2):401—7.

[15]PadhaniAR,LiuG,KohDM,ChenevertTL,ThoenyHC,Takahara T,etal.Diffusion-weightedmagneticresonanceimagingasa cancerbiomarker:consensusandrecommendations.Neoplasia 2009;11(2):102—25.

[16]BaudeletC,CronGO,GallezB.Determinationofthematu- rityandfunctionalityoftumorvasculaturebyMRI:correlation

between BOLD-MRI and DCE-MRI using P792in experimental ﬁbrosarcomatumors.MagnResonMed2006;56(5):1041—9.

[17]Mees G, DierckxR, VangestelC,Van deWiele C.Molecular imagingofhypoxiawithradiolabelledagents.EurJNuclMed MolImaging2009;36(10):1674—86.

[18]DesarIM,vanHerpenCM,vanAstenJJ,FiedlerW,Marreaud S,Timmer-BonteJN,etal.Factorsaffectingtheunexpected failureofDCE-MRItodeterminetheoptimalbiologicaldoseof thevasculartargetingagentNGR-hTNFinsolidcancerpatients.

EurJRadiol2011;80(3):655—61.

[19]FlahertyKT,RosenMA,HeitjanDF,GallagherML,SchwartzB, SchnallMD,etal.PilotstudyofDCE-MRItopredictprogression- freesurvivalwithsorafenibtherapy inrenal cellcarcinoma.

CancerBiolTher2008;7(4):496—501.

[20]SahaniDV,JiangT, HayanoK,DudaDG,CatalanoOA,Ancu- kiewiczM,etal. Magneticresonanceimagingbiomarkers in hepatocellularcarcinoma:associationwithresponseandcir- culatingbiomarkersaftersunitinibtherapy.JHematolOncol 2013;6:51.

[21]ReinerCS, Roessle M,Thiesler T, EberliD, KlotzE, Frauen- felder T, et al. Computedtomographyperfusion imagingof renal cell carcinoma: systematic comparison with histopa- thologicalangiogenic and prognosticmarkers. Invest Radiol 2013;48(4):183—91.

[22]KangHC,TanKS,KeefeSM,HeitjanDF,SiegelmanES,Flaherty KT,etal.MRIassessmentofearlytumorresponseinmetastatic renalcellcarcinomapatientstreatedwithsorafenib.AJRAm JRoentgenol2013;200(1):120—6.

[23]Meyer JM, Perlewitz KS, Hayden JB, Doung YC, Hung AY, Vetto JT, et al. Phase I trial of preoperative chemoradia- tionplussorafenibforhigh-riskextremitysofttissuesarcomas withdynamiccontrast-enhancedMRIcorrelates.ClinCancer Res 2013;19(24):6902—11, http://dx.doi.org/10.1158/1078- 0432.CCR-13-1594[Epub2013Oct16.PubMedPMID:24132922;

PubMedCentralPMCID:PMC3869565].

[24]DesarIM,terVoertEG,HambrockT,vanAstenJJ,vanSpronsen DJ,MuldersPF,etal.FunctionalMRItechniquesdemonstrate earlyvascularchangesin renal cellcancer patientstreated withsunitinib:apilotstudy.CancerImaging2011;11:259—65.

[25]HahnOM,YangC,MedvedM,KarczmarG,KistnerE,KarrisonT, etal.Dynamiccontrast-enhancedmagneticresonanceimaging pharmacodynamicbiomarkerstudyofsorafenibinmetastatic renalcarcinoma.JClinOncol2008;26(28):4572—8.

[26]Cui Y, Zhang X-P, Sun Y-S, Tang L, Shen L. Apparent diffusion coefﬁcient:potential imagingbiomarker for prediction andearlydetectionofresponsetochemotherapyinhepatic metastases.Radiology2008;248(3):894—900.

[27]KukukGM,MürtzP,TräberF,MeyerC,UllrichJ,GiesekeJ,etal.

Diffusion-weightedimagingwithacquisitionofthreeb-values for response evaluation of neuroendocrine liver metastases undergoing selectiveinternal radiotherapy.Eur Radiol 2014;24(2):267—76, http://dx.doi.org/10.1007/s00330-013- 3008-6[Epub2013Oct1.PubMedPMID:24081644].

[28]Schor-BardachR, Alsop DC,Pedrosa I,Solazzo SA, Wang X, Marquis RP, et al. Does arterial spin-labeling MR imaging- measured tumor perfusion correlate with renal cell cancer responsetoantiangiogenictherapyinamousemodel?Radio- logy2009;251(3):731—42.

[29]ChopraS,FoltzWD,MilosevicMF,ToiA,BristowRG,MenardC, etal.Comparingoxygen-sensitiveMRI(BOLDR2*)withoxygen electrodemeasurements:apilotstudyinmenwithprostate cancer.IntJRadiatBiol2009;85(9):805—13.

[30]HoskinPJ,CarnellDM,TaylorNJ,SmithRE,StirlingJJ,Daley FM,etal.Hypoxiainprostatecancer:correlationofBOLD-MRI withpimonidazoleimmunohistochemistry-initialobservations.

IntJRadiatOncolBiolPhys2007;68(4):1065—71.

[31]Diergarten T, Martirosian P, Kottke R, Vogel U, Stenzl A, Claussen CD, et al. Functional characterization of prostate