F. Kuonen O. Gaide
introduction
La thérapie photodynamique (photodynamic therapy, PDT) est utilisée depuis de nom breuses années en dermatologie. Son principe théorique est simple : une molécule inoffensive, s’ac- cumulant de manière préférentielle dans les cellules à traiter, est transformée en une molécule cytotoxique après excitation lumineuse. La spécificité du traite- ment est donc double, venant d’une part de la pharmacocinétique de la molécule (diffusion percutanée, absorption et métabolisation cellulaire) et d’autre part, par la physique du flux lumineux.
Les agents les plus utilisés en dermatologie sont des précurseurs de porphyrines comme l’acide 5-aminolévulinique (5-ALA) et le méthyl-ester de l’ALA (MAL), mo- lécules de bas poids moléculaire qui pénètrent facilement dans l’épiderme. Toutes deux s’accumulent de façon préférentielle dans les cellules à métabolisme élevé, en déficit intracellulaire de fer et donc avides de précurseurs de l’hème, où elles sont transformées en protoporphyrine IX (pP-IX). La photo-activation de la pP-IX est induite au moyen de lumière froide générée par une série de diodes (light- emitting-diodes ou LED), dont le spectre d’émission est choisi pour correspondre au profil d’excitation de la pP-IX. Il en résulte, en présence d’oxygène, une formation de dérivés oxygénés et de radicaux libres cytotoxiques.1 En l’absence d’excitation lumineuse, la pP-IX et ses précurseurs sont dégradés en l’espace de 24-48 heures.2
Les indications à la PDT cutanée sont très variées (voir ci-après), mais en pra- tique on l’utilise principalement dans le traitement des kératoses actiniques (KA) et de certains cancers cutanés. Le traitement, dans sa forme actuelle, nécessite un investissement en temps, matériel et capacité technique (know-how) non négli- geable, notamment pour la gestion de la douleur et des échecs thérapeutiques, réservant jusqu’ici sa pratique à des centres bien entraînés. Toutefois, en 2014, plusieurs nouveautés viennent bouleverser notre pratique de la PDT cutanée. En particulier, les nouveautés en matière de photosensibilisants et le développe- ment des LED devraient permettre une utilisation plus large.
New light on skin photodynamic therapy Photodynamic therapy (PDT) relies on the cellular toxicity of an exogenous porphyrin that is activated by light rays. Its specificity de- pends on its cellular uptake, which is typically high in cells with a high metabolism, such as cancer cells and several microbial pathogens.
Both the diffusion of the substrate and the penetration of the light in the tissue limit its efficiency to the first few millimeters of the skin. This explains why this technique is used for the treatment of superficial skin cancers (actinic keratosis and basal cell carcinomas), but also for selected skin inflammatory diseases (psoriasis) or infections (leishmanio- sis). However, at the bedside, the limitations of PDT are rather the complexity and the pain associated with the treatment. Herein, we present the new developments, in particular concerning the new light sources, which make PDT a better option for our patients.
Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 754-9
Le principe de la thérapie photodynamique (photodynamic therapy, PDT) repose sur l’activité toxique d’une porphyrine exogène activée par la lumière. Sa spécificité dépend de son absorption cellulaire, typi quement élevée dans les cellules à haut métabolisme, comme les cellules cancéreuses et certains agents pathogènes. La pénétration du substrat comme celle de la lumière activatrice limitent l’efficacité du traitement aux premiers millimètres de la peau. On comprend donc pourquoi cette technique est utilisée aussi bien dans le traitement des cancers cutanés superficiels (kératoses actiniques, carcinomes basocellulaires) que dans le traitement de certaines patholo- gies inflammatoires (psoriasis) ou infectieuses (leishmaniose).
Pourtant, en pratique, les limites de son utilisation sont tout autres : application complexe et douleur importante. Nous présentons ici les nouveautés prévalant dans ce domaine, en particulier au niveau des sources de lumière activatrice, faci- litant désormais l’utilisation de la PDT.
Nouvelle lumière sur la thérapie
photodynamique cutanée
le point sur...
Drs François Kuonen et Olivier Gaide Service de dermatologie
et vénéréologie Hôpital de Beaumont CHUV, 1011 Lausanne olivier.gaide@chuv.ch
indicationsetlimitations
Les indications à la PDT sont nombreuses en dermato- logie. L’indication première et historique est celle du trai- tement des KA. Depuis quelques années cependant, son utilisation s’est élargie à plusieurs autres formes de can- cers cutanés ainsi qu’à différentes dermatoses inflamma- toires, infectieuses (parasitaires, bactériennes ou virales) et enfin esthétiques. Ces diverses indications et leurs réfé- rences sont décrites dans le tableau 1.
Dans certaines situations, assez rares en pratique, la PDT est cependant contre-indiquée. C’est le cas pour les patients atteints de porphyrie, d’une photosensibilité aux longueurs d’ondes situées entre 400 et 450 nm, ou d’une allergie à l’un des constituants de la préparation contenant l’ALA (ci- tons en exemple l’huile d’arachide). La PDT n’est générale- ment pas recommandée chez la femme enceinte, pendant l’allaitement (catégorie C), ou chez les enfants (contre-indi- cation relative, à mesurer individuellement dans chaque
situation). Toutefois, en pratique courante, c’est la gestion de la douleur et du temps nécessaire à la PDT (voir ci-après) qui limite son utilisation.
thérapiephotodynamique en pratique
,
passisimple
Il peut sembler que la PDT est simple à mettre en œuvre, puisqu’il suffit d’appliquer une couche de crème sur la peau avant d’appliquer une irradiation en lumière visible.
Pourtant, l’efficacité de la PDT peut être diminuée drasti- quement par une maîtrise technique insuffisante. Comment bien faire ? La première action est d’affiner la lésion à traiter, les cellules cibles se trouvant invariablement à sa base. En pratique, on utilise la vaseline salicylée à 5 ou 10% sur les KA, en application journalière, débutée trois à cinq jours avant la PDT. Sans cette préparation, la pénétration limitée à la fois de l’ALA et de l’excitation lumineuse à travers l’épi-
Indications Photo- Sources Protocoles Efficacité Approuvée Remarques Références
sensibilisants lumineuses (EU)
KA MAL LED rouge 1 séance, 90% (3 mois) Oui Nécessité d’une 15,16 (éventuellement éventuellement kératolyse
lampe) répétée à 3 mois Thérapie de champ14 KA fines du 5-ALA patch LED rouge 1 séance 82% (3 mois, Oui 6
visage (Alacare) Alacare)
KA fines à 5-ALA (Ameluz) LED rouge 1 séance 90% (3 mois, Oui 7
moyennes du Ameluz)
visage
KA des patients MAL LED rouge 2 séances 40-70% Oui Effet préventif ? 17-19 immuno- (1 semaine d’intervalle) (3 mois) (carcinogenèse
supprimés de champ14)
Maladie de MAL LED rouge 2 séances 90% (3 mois) Oui Chirurgie en 20,21
Bowen (1 semaine d’intervalle) première intention
CBC superficiels MAL LED rouge 2 séances 95% (3 mois), Oui Chirurgie en 23,24 (1 semaine d’intervalle) 80% (5 ans) première intention22
CBC nodulaires MAL LED rouge 2 séances 91% (3 mois), Oui Chirurgie en 24 (1 semaine d’intervalle) 76% (5 ans) première intention22
Lymphome MAL LED rouge 1 à 6 séances Non Lésions unilocalisées 25
cutané T (1 semaine d’intervalle)
Psoriasis MAL Lampe/LED Non Nombreux effets 26
secondaires
Acné vulgaire MAL LED 2 séances à 2 semaines Réduction Non Nombreux protocoles 27,28 d’intervalle de 60% (3 mois) différents actifs,
principalement sur la
composante
inflammatoire
Verrues vulgaires ALA LED rouge Jusqu’à 6 séances Très variable Non Douloureux 29 répétées
Condylomes ALA LED rouge 1-4 séances répétées 66-73% Non Thérapie de champ ? 29,30 acuminés
Leishmaniose MAL LED rouge Séances répétées 94-100% Non Contre-indiquée en 31 cutanée (bouton à 1 semaine d’intervalle cas de leishmaniose
d’Orient) systémique !
Dermatophytoses MAL LED rouge Non défini Anectodique Non Non douloureux 32 Réjuvénation MAL Lumière intense Non défini Très variable Non Très nombreux 33,34
cutanée pulsée (IPL) protocoles
Tableau 1. Indications à la thérapie photodynamique
KA : kératose actinique ; CBC : carcinome basocellulaire ; MAL : méthyl-ester de l’ALA ; 5-ALA : acide 5-aminolévulinique.
derme conduit directement à des échecs thérapeutiques.3,4 On termine la préparation des lésions par un curetage superficiel, qui doit éviter tout saignement. Cette prépara- tion est encore plus importante dans le cadre du traitement des carcinomes, qui nécessitent parfois un debulking trois semaines avant la PDT.5
La crème contenant le précurseur de porphyrine doit ensuite être appliquée largement, sous une occlusion effi- cace, photoprotectrice. En pratique, on délimite les zones à traiter avec une marge d’environ un centimètre de peau saine, on applique la crème sur une épaisseur d’un milli- mètre, qu’on recouvre de film alimentaire ou d’un produit équivalent (Tegaderm, Varihesive), lui-même recouvert d’une feuille d’aluminium fixée par une bande, un adhésif ou un vêtement (chapeau, par exemple). Il en résulte un panse- ment souvent épais et désagréable à porter. Trois heures après l’application, le pansement est retiré, la crème est soigneusement essuyée, et l’illumination peut commencer.
Cette dernière est réalisée grâce à une lampe à LED émet- tant un flux lumineux rouge intense pour une dose totale de 37 J/cm2 délivrée en huit minutes, dans la plupart des cas (figure 1a). Bien que simple sur le papier, ce traitement peut être difficile pour certains patients, notamment chez ceux à mobilité réduite ou nécessitant un accompagnement professionnel (par exemple, pour un transport en ambulan- ce). Il en va de même pour les personnes dont l’occupation quotidienne s’accommode mal d’un délai de trois heures.
nouveautéstechniques
Amélioration de la capacité à délivrer la protoporphyrine
Une des grandes nouveautés de 2014, dans le domaine de la PDT cutanée, est l’apparition d’un patch de 5-ALA (Alacare 8 mg, Galderma laboratoires GmbH, Düsseldorf).
Il s’agit d’un patch autocollant contenant l’ensemble du pan- sement nécessaire à la PDT, sous la forme de couches superposées. La première couche contient la colle et la substance active, la deuxième une protection étanche à la lumière, la troisième une couche couleur chair masquante, le tout mesurant quelques dixièmes de millimètres d’épais- seur. Il s’agit d’une simplification idéale du pansement, qui peut être appliqué à domicile par le patient ou son entou- rage, sans qu’aucune formation ne soit requise. Son effica- cité, sans traitement kératolytique préalable, s’est montrée supérieure à la cryothérapie conventionnelle pour le traite- ment de KA fines du visage,6 mais attention à ne pas géné- raliser ces résultats aux lésions plus épaisses. En effet, en cas de lésion plus épaisse, sans traitement kérato lytique préalable (vaseline salicylée) à l’application du patch, le traitement sera moins efficace. Ce nouveau protocole pré- sente l’avantage de limiter la prise en charge globale à une visite médicale unique (pour l’illumination). Il faut noter cependant que la surface traitée est de petite taille (limi- tée à 32 cm2), ce qui limite son intérêt dans la prise en charge de la carcinogenèse de champ.
L’autre nouveauté concerne l’application de l’ALA sous forme de nano-émulsion (Ameluz 78 mg/g, Biofrontier Bio- science GmbH, Leverkusen). Cette formulation a montré en effet une stabilité ainsi qu’une pénétration améliorées
avec une efficacité supérieure par rapport à la PDT conven- tionnelle (MAL) dans la prise en charge des KA fines à moyennes du visage.7 Il convient de rappeler que ces nou- veaux protocoles de PDT ne sont pas admis pour l’instant dans le traitement de la maladie de Bowen ou des carci- nomes basocellulaires (tableau 1).
Lampes LED
En ce qui concerne la source d’excitation, les dernières améliorations dans le cadre de la PDT découlent principa- lement du développement spectaculaire des lampes LED, favorisé par les efforts entrepris pour diminuer la consom- mation d’énergie des sources lumineuses, que ce soit par gain d’autonomie (ordinateurs, téléphones et voitures), ou par souci écologique (éclairage public/privé). Ainsi, leur performance (en termes de choix de longueur d’onde) a augmenté alors que leur coût baissait de manière specta- culaire. Il en résulte une diminution progressive (pour l’ins- tant timide) du coût et de l’encombrement des lampes per- mettant l’activation du MAL. Cette diminution devrait per- mettre à davantage de spécialistes de s’équiper pour la PDT, par exemple en disposant de plusieurs lampes, per- mettant de traiter plusieurs patients simultanément. Il existe également des lampes légères et portables (appelées hand- held ou ambulatoires) qu’un patient peut emporter à domi- cile pour son traitement ; ceci permet d’éviter un temps d’attente de trois heures au cabinet (figures 1b et 1c). On peut par exemple initier le traitement lorsqu’un patient a fini son travail, car l’irradiation peut se faire à toute heure, notamment tard le soir. Il faut cependant noter que le trai- tement se faisant hors du cabinet, le thérapeute ne saura pas forcément si le patient a écourté son traitement, par exemple en raison de la douleur.
Un élément intéressant supplémentaire est la disponibi- lité progressive des LED dans tout le spectre de la lumière visible (figure 1d). Alors que la PDT se fait traditionnelle- ment en lumière rouge (favorisant une pénétration lumineu- se plus profonde dans le tissu), certaines études suggèrent que le bleu pourrait être plus efficace.8 L’utilisation de la PDT en lumière du jour (voir ci-après) suggère d’ailleurs que la modification du spectre d’émission des LED utilisées pourrait permettre d’améliorer le rapport efficacité/dou- leur de la PDT.
Gestion de la douleur et traitement photo- dynamique en lumière du jour (daylight PDT)
La douleur intense provoquée par la PDT est, à notre avis, le facteur principal limitant la PDT. Il est d’ailleurs fré- quent que les patients placent la PDT à 10/10 sur l’échelle de la douleur, et plus fréquent encore de les entendre dire : «… je ne referai plus jamais ce traitement». Les dou- leurs sont généralement plus intenses et leur survenue plus fréquente, a) dans le cas de traitement de larges régions et b) dans les zones richement innervées (scalp, visage, mains ou périnée).9,10 Malgré une antalgie cumulant paracétamol, ventilation froide et humidification à l’eau froide durant la séance, il est souvent difficile de calmer cette douleur. Les blocs nerveux, en particulier pour le traitement de larges zones de KA frontales, se sont montrés efficaces, mais sont rarement utilisés en pratique.11 L’utilisation d’anesthésique
topique lidocaïne/adrénaline n’est pas recommandée, car elle diminuerait l’efficacité de la PDT (notamment par diminution du flux artériel entraînant une diminution de l’oxygénation des tissus, essentielle à la toxicité de la PDT).
Enfin, si le MEOPA (mélange équimolaire oxygène-protoxyde d’azote) ou les blocs sont efficaces, leur utilisation limite l’intérêt d’une approche non chirurgicale (si le patient est au bloc opératoire, anesthésié, pourquoi alors ne pas exciser la lésion ?).
A l’heure actuelle, la daylight PDT s’offre comme une alternative reconnue (figure 1e). Au lieu d’un flux à longueur d’onde fixe, limité à quelques minutes, on envoie le patient pendant plusieurs heures au soleil. L’exposition est moins intense, mais elle couvre les cinq pics d’absorption de la pP-IX (405 nm, 505 nm, 540 nm, 580 nm, 635 nm), permettant son activation ralentie.12 Cette technique est loin d’être une nouveauté, mais son adoption a été longtemps retardée par une méfiance vis-à-vis de son efficacité. En effet, si le corps médical acceptait l’idée qu’un flux lumineux inférieur limite la douleur occasionnée par la PDT, beaucoup redou- taient que ceci ne se fasse aux dépens de son efficacité. En 2013, un consensus a été atteint sur la base d’une série de publications confirmant une efficacité égale par rapport à la PDT conventionnelle dans le contexte des KA multiples.13 On y montre que dans trois études contrôlées et randomi-
sées, la daylight-PDT montre une efficacité similaire à la PDT conventionnelle. Il faut rappeler cependant que les UV, in- dissociables de la daylight-PDT, sont un facteur de risque pour la sénescence et la carcinogenèse cutanée, et que le praticien doit en assumer les conséquences.
A ce jour, il n’existe pas de protocole unique de daylight PDT, chaque étude proposant une variation d’un thème : suite à une bonne préparation de la zone à traiter (vaseline salicylée, curetage évitant les saignements), on applique une crème solaire à composante chimique (non absorbante dans le spectre visible) sur toute la région exposée (lésionnelle et saine). Quinze minutes plus tard, on applique le MAL sur les lésions uniquement et 30 minutes plus tard le patient est invité à passer les trois prochaines heures au soleil.
L’avantage certain de cette technique est une très nette diminution de la douleur (par rapport à la PDT classique).
Dans la littérature, on la décrit parfois comme indolore, bien que dans notre expérience elle s’accompagne plutôt de douleurs à 3-4/10 (sur l’échelle de la douleur). Un autre avantage est qu’elle occasionne moins de déplacements au cabinet ou à l’hôpital, résultant en une économie de temps et d’argent. En revanche, cette technique souffre clairement d’un manque de contrôle sur la dose totale administrée, hautement dépendante du temps d’exposition mais égale- ment de la latitude, de la saison et des conditions climati- Figure 1. Sources de lumière en thérapie photodynamique
a) LED fixe : Aktilite ; b) LED «hand-held» : Akderm ; c) LED autocollant : Ambulight ; d) Spectres d’absorbance de la pP-IX et d’émission des LED en lumière visible ; e) Daylight PDT… Tentant non ?
ques, souvent difficiles à garantir sous nos latitudes. Une solution simple et élégante serait de remettre un luxmètre au patient, programmé pour lui annoncer l’exposition à une dose raisonnable de rayons lumineux (un tel appareil n’est toutefois pas encore commercialisé). Le nombre de joules minimum n’est toutefois pas encore clairement dé- fini, même si la plupart des spécialistes du sujet l’estiment à environ 10 J/cm2.
limites delathérapiephotodynamique etmiseen garde
Les nouveautés suscitées vont certainement permettre un élargissement de l’utilisation d’une technique efficace et élégante. Toutefois, il est important de rappeler ici que les taux de guérison, s’ils sont élevés, restent très inférieurs à ceux de la chirurgie. En effet, les récidives après chirurgie concernent moins de 2 à 4% des patients, contre 10 à 20%
des patients traités par PDT, soit un taux de récidives jus- Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
qu’à cinq fois plus élevé. Ceci est d’autant moins négligeable que les récidives sont souvent plus difficiles à diagnostiquer, et que tout retard de traitement peut compliquer considé- rablement leur prise en charge, qu’elle soit chirurgicale ou non. Peut-on systématiquement préférer une approche non chirurgicale en sachant le risque lié à cette technique, en mettant dans la balance un simple souci esthétique ? La ré- ponse est non, et impose donc à tous ceux désireux de re- courir à la PDT d’en maîtriser les limites. Il est donc de la responsabilité du praticien de toujours vérifier l’évolution cutanée des lésions après une PDT d’un cancer cutané, et de réaliser une biopsie au moindre signe de récidive, même subtil.
On ne commence un traitement non chirurgical d’un cancer de la peau que lorsqu’on sait en gérer l’échec.
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* à lire
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