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Diabétologie
JORNAYVAZ, François
Abstract
The field of diabetes is constantly evolving, with numerous new molecules reaching the market in the treatment of type 2 diabetes. Paradoxically, this drug jungle is difficult for the primary care physician and can lead to therapeutic inertia. After the beneficial effect of empagliflozin on cardiovascular outcomes in the EMPA REG Outcome trial in 2015, liraglutide also shows cardiovascular benefits in high risk patients with type 2 diabetes. Therefore, these two studies, led to new recommendations by the Swiss Society for Endocrinology and Diabetes, by notably favouring the prescription of these molecules to type 2 diabetic patients in secondary prevention, after metformin.
JORNAYVAZ, François. Diabétologie. Revue médicale suisse , 2017, vol. 13, no. 544-545, p.
41-44
PMID : 28703534
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:99474
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Nouveautés eN médeciNe 2016
Diabétologie
La diabétologie est une discipline en pleine évolution, notam- ment suite à l’apparition sur le marché de nombreuses nouvelles molécules qui enrichissent la panoplie des traitements possibles dans le diabète de type 2. Ceci s’accompagne paradoxalement d’une plus grande difficulté pour le médecin traitant à se retrou- ver dans cette jungle thérapeutique, ce qui peut mener à une cer- taine inertie thérapeutique. Après l’étude EMPA REG Outcome en 2015, qui a montré un bénéfice cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire pour l’empa- gliflozine, une autre molécule, le liraglutide, a elle aussi montré un bénéfice cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque. Ainsi, ces deux études ont mené à de nou- velles recommandations sur le plan suisse.
News in diabetology 2016
The field of diabetes is constantly evolving, with numerous new mole
cules reaching the market in the treatment of type 2 diabetes. Parado
xically, this drug jungle is difficult for the primary care physician and can lead to therapeutic inertia. After the beneficial effect of empa
gliflozin on cardiovascular outcomes in the EMPA REG Outcome trial in 2015, liraglutide also shows cardiovascular benefits in high risk patients with type 2 diabetes. Therefore, these two studies, led to new recommendations by the Swiss Society for Endocrinology and Diabetes, by notably favouring the prescription of these molecules to type 2 diabetic patients in secondary prevention, after metformin.
IntroductIon
Dans cet article, nous allons présenter les faits les plus mar- quants dans le domaine de la diabétologie en 2016. Au vu de l’évolution rapide de la diabétologie, notamment dans l’appa- rition de nouvelles molécules et de nouvelles études, entre autres sur la sécurité cardiovasculaire, il devient difficile pour le médecin de premier recours de s’y retrouver, ce qui peut mener paradoxalement à une inertie thérapeutique. Le but de cet article est donc de présenter les nouveautés 2016 et d’aider le praticien à s’orienter dans la prise en charge de ses patients diabétiques de type 2. Le tableau 1 résume les mécanismes d’action, ainsi que les avantages et désavantages des différentes molécules antidiabétiques.
nouvelle Étude de sÉcurItÉ cardIovasculaIre
L’année 2016 a vu la publication de l’étude LEADER, qui s’inté- resse à la sécurité cardiovasculaire du liraglutide, un analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) qui s’administre 1 x par
jour en injection sous-cutanée. Cette étude en double aveugle a randomisé plus de 9000 patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire (âgés de 50 ans ou plus, avec au moins une comorbidité cardiovasculaire ; ou âgés de 60 ans ou plus avec au moins un facteur de risque cardio vasculaire). Le critère d’évaluation principal était un composite de mortalité de cause cardiovasculaire, infarctus myocardique non fatal et AVC non fatal. Sur un suivi médian de 3,8 ans, le critère d’évaluation prin- cipal est survenu chez significativement moins de patients dans le groupe liraglutide que dans le groupe placebo.1 Pour les décès de cause cardiovasculaire, la réduction du risque relatif était de 22 % dans le groupe liraglutide. Dans les analyses de sous- groupes, la réduction du critère d’évaluation principal était significativement plus importante chez les patients qui avaient une insuffisance rénale (eGFR compris entre 30 et 60 ml / min) et chez les patients avec maladie cardiovasculaire avérée lors de leur inclusion dans l’étude. A noter qu’il n’y avait pas de diffé- rence significative entre les groupes traités par liraglutide et placebo pour ce qui est des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, contrairement à l’étude EMPA REG Outcome qui révélait un bénéfice sur ce point pour l’empagliflozine.2 Ainsi, à l’heure actuelle, l’empagliflozine et le liraglutide sont les deux seules molécules ayant montré un bénéfice cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovas- culaire (la majorité en prévention secondaire). Ces études ont dès lors mené à de nouvelles recommandations suisses dans la prise en charge des patients diabétiques de type 2.
A noter qu’un autre analogue du GLP-1, qui n’est pas encore sur le marché suisse, le lixisénatide, n’a pas montré de bénéfice cardiovasculaire, mais une neutralité, chez des patients dia- bétiques de type 2 avec syndrome coronarien aigu récent. Dès lors, il se peut qu’il ne s’agisse pas d’un effet de classe (les ana- logues du GLP-1), mais d’un effet lié à la molécule. En effet, il est possible que seuls les analogues du GLP-1 de longue durée d’action tels que le liraglutide, présentent un bénéfice cardio- vasculaire. D’ailleurs récemment, le séma glutide, un analogue hebdomadaire du GLP-1, non disponible sur le marché suisse, a montré lui aussi une réduction de la mortalité cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque.3
donnÉes rÉnales de l’Étude eMPa reG outcoMe
L’année 2016 a aussi vu la publication des données rénales de l’étude EMPA REG Outcome.4 Le critère d’évaluation principal était la survenue ou la péjoration d’une néphropathie (progres- sion vers la macroalbuminurie, doublement de la créatinine sérique, initiation d’une thérapie de remplacement rénal, ou mortalité de cause rénale) et l’incidence d’albuminurie. L’étude a montré une réduction du risque relatif de 39 % dans le groupe empagliflozine pour le critère d’évaluation principal. Il n’y avait pas de différence entre les groupes empagliflozine et placebo Dr FRANÇOIS R. JORNAYVAZ a
Rev Med Suisse 2017 ; 13 : 41-4
a Service d’endocrinologie, diabétologie, hypertension et nutrition, HUG, 1211 Genève 14
francois.jornayvaz@hcuge.ch
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Classe Composé(s) Mécanisme(s)
cellulaire(s) Action(s) physiologique(s) primaire(s)
Avantages Désavantages
Biguanides • Metformine Active AMP-kinase
Inhibe mGPD
• ↓ Production hépatique du glucose
• Grande expérience
• Pas d’hypoglycémie
• ↓ événements CV (UKPDS)
• Effets secondaires gastro-intestinaux (diarrhée, douleurs abdominales)
• Risque d’acidose lactique (rare)
• Carence en vitamine B12
• Multiples contre-indications : CKD, acidose, hypoxie, déshydratation, etc.
Sulfonylurées • Gliclazide*
• (Glyburide / glibenclamide)
• (Glipizide)
• (Glimépiride)
Ferment les canaux KatPsur
les membranes plasmatiques des cellules β
• ↑ Sécrétion d’insuline
• Grande expérience
• ↓Risque microvasculaire (UKPDS, ADVANCE)
• Hypoglycémie
• ↑ Poids
• Prédisposition à l’ischémie myocardique ?
• Durée d’action limitée dans le temps Glinides • Répaglinide
• Natéglinide Ferment les canaux KatPsur
les plasmatiques des cellules β
• ↑ Sécrétion d’insuline
• ↓ Glucose postprandial
• Flexibilité de dosage
• Hypoglycémie
• ↑ Poids
• Prédisposition à l’ischémie myocardique ?
• Courte durée d’action, nombreuses prises Glitazones • Pioglitazone Active PPAR-γ • ↑ Sensibilité
à l’insuline
• Pas d’hypoglycémie
• ↑ HDL-C
• ↓Triglycérides (pioglitazone)
• ↓ Evénements CV (étude PROactive)
• ↑ Poids
• Insuffisance cardiaque / œdèmes
• Fracture osseuses
• ↑ Œdème maculaire
• ↑ Cancer de la vessie ?
• Utilisation durant max 2 ans selon le Compendium suisse des médicaments Inhibiteurs
de la DDP-4
• Sitagliptine
• Vildagliptine
• Saxagliptine
• Linagliptine
• Alogliptine
Inhibent l’activité de la DDP-4, augmen- tation des concentra- tions postprandiales d’incrétines (GLP-1, GIP)
• ↑ Sécrétion d’insuline (glucose- dépendant)
• ↓ Sécrétion du glucagon (glucose- dépendant)
• Pas d’hypoglycémie
• Bien tolérés
• Œdème veineux / urticaire et autres effets dermatologiques immunitaires
• ↑ Hospitalisations pour insuffisance cardiaque (saxagliptine ; alogliptine ?)
• ↑ Pancréatite aiguë ?
Inhibiteurs des SGLT2
• Canagliflozine
• Dapagliflozine
• Empagliflozine
Inhibent le SGLT2 dans le néphron proximal
• Bloquent la réabsorption du glucose par le rein, et augmentent la glucosurie
• Pas d’hypoglycémie
• ↓ Poids
• ↓Tension artérielle
• ↓ Mortalité CV, hospitalisation pour IC et progression atteinte rénale (empagliflozine)
• Efficace dans toutes les étapes du T2DM
• Infections urogénitales
• Polyurie
• Hypovolémie / hypotension / étourdissement
• ↑ LDL-C
• ↑ Créatinine (transitoire)
• ↑ Kaliémie (canagliflozine) ?
• Atteinte osseuse (canagliflozine ; dapagliflozine ?)
Analogues du GLP-1
• Exénatide
• Exénatide à libération prolongée
• Liraglutide
• Dulaglutide
Activent les récepteurs du GLP-1
• ↑ Sécrétion d’insuline (glucose- dépendant)
• ↓ Sécrétion du glucagon (glucose- dépendant)
• Ralentissent la vidange gastrique
• ↑ Satiété
• Pas d’hypoglycémie
• ↓ Poids
• ↓ Glucose postprandial
• Injection hebdomadaire (exénatide à libération prolongée, dulaglutide)
• ↓ Mortalité CV (liraglutide)
• Effets secondaires gastro-intestinaux (nausées / vomissements / diarrhée)
• ↑ Rythme cardiaque
• Hyperplasie des cellules C / tumeurs médullaires de la thyroïde chez les animaux
• Injectable
• Enseignement nécessaire
Insuline X Analogues à action rapide
– Lispro
– Aspart
– Glulisine
• Action de durée moyenne
– NPH
• Analogues de longue durée d’action
– Glargine (U100, U300)
– Détémir
– Dégludec
• Insulines prémélangées (plusieurs types)
Activent les récepteurs de l’insuline
• ↑ Captation périphérique du glucose
• ↓ Production hépatique de glucose
• Théoriquement efficacité illimitée
• ↓ Risque microvasculaire (UKPDS)
• Hypoglycémie
• Prise de poids
• Effets mitogènes ?
• Injectable
• Réticence des patients
• Enseignement nécessaire
Tableau 1 Principales molécules antidiabétiques, leurs mécanisme(s) d’action, avantages et désavantages
CKD : chronic kidney disease ; CV : cardiovasculaire ; GIP : glucose-dependant insulinotropic peptide ; HDL-C : HDL cholestérol ; LDL-C : LDL cholestérol ; mGPD : isoforme mitochondriale de la glycérophosphate déshydrogénase ; PPAR-γ : peroxisome proliferator-activated receptor γ ; PROactive : prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events ; T2DM : diabète de type 2 ; UKPDS : UK prospective diabetes study ; * : à privilégier parmi les sulfonylurées.
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sur l’incidence de l’albuminurie. Ainsi, cette étude montre que chez des patients diabétiques de type 2 à haut risque cardio- vasculaire, l’empagliflozine était associée à un ralentissement de la progression de la maladie rénale par rapport au placebo.
D’autres données avec d’autres inhibiteurs des SGLT-2 sem- blent indiquer qu’il s’agit possiblement d’un effet de classe pour cet aspect de protection rénale.
nouvelles recoMMandatIons suIsses Pour le traIteMent du dIabÈte de tyPe 2
Fin août 2016, la Société suisse d’endocrinologie et de diabéto- logie (SSED) a donc publié sur son site internet des nouvelles recommandations sur la prise en charge pharmacologique des patients atteints de diabète de type 2.5 Comme mentionné, ceci fait suite à la publication des études EMPA REG et LEADER.
Pour résumer, il s’agit, après la metformine, de favoriser la pres- cription d’un inhibiteur des SGLT-2 (données publiées et vali- dées uniquement pour l’empagliflozine) ou d’un analogue du GLP-1 (données publiées et validées uniquement pour le li- raglutide) chez les patients diabétiques de type 2 en prévention secondaire. Cependant, il faut faire attention à ne pas faire de raccourci en pensant qu’en prescrivant un inhibiteur des SGLT-2 ou un analogue du GLP-1 on pourrait diminuer la mor- talité cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 à bas risque. En effet, il n’existe pas d’étude qui prouve cette pos- sibilité. Ainsi, en prévention primaire, les autres catégories mé- dicamenteuses restent tout à fait d’actualité, mais on peut bien entendu prescrire un inhibiteur des SGLT-2 ou un analogue du GLP-1. Au final, il faut surtout tenir compte du profil individuel de chaque patient et des effets propres à chaque molécule anti- diabétique, en évitant au maximum les effets indésirables (essentiellement les hypoglycémies et la prise pondérale). En cas d’altération de la fonction rénale, notamment de stade 3b et plus, il reste à disposition l’insuline et les inhibiteurs de la DPP-4.
Par ailleurs, il ne faut pas oublier que l’utilisation d’un analogue du GLP-1 peut se faire uniquement si l’index de masse corpo- relle au moment de l’instauration du traitement est ≥ à 28 kg / m2. Finalement, l’association d’un inhibiteur des SGLT-2 et d’un analogue du GLP-1 n’est pas prise en charge par les caisses ma- ladie et il faut donc faire la demande au préalable. A noter ce- pendant qu’une étude récente, l’étude DURATION-8, a montré que cette com binaison pouvait être bénéfique sur le plan du contrôle gly cémique et de la perte pondérale.6 Cependant, les issues cardiovasculaires d’une telle association ne sont pas connues à l’heure actuelle. D’autres études sont en cours.
autres nouveautÉs en 2016
Finalement, l’année 2016 a vu l’apparition sur le marché suisse d’un nouvel appareil de mesure de la glycémie, le FreeStyle Libre (Abbott). Cet appareil est considéré comme un flash
glucose monitoring (FGM), proche d’un système de mesure en continu de la glycémie (continuous glucose monitoring, CGM), à la différence près que le patient doit lui-même rapprocher le lecteur du capteur pour obtenir les informations sur sa glycé- mie. Lorsqu’il scanne son capteur, il obtient non seulement la glycémie interstitielle du moment, mais aussi les valeurs des 8 dernières heures enregistrées dans le capteur. Le système étant étalonné à l’usine, il ne nécessite aucune calibration sup- plémentaire, contrairement au CGM. Ce système ne bénéficie cependant que de peu d’études publiées. De plus, il n’est actuellement pas remboursé par toutes les caisses maladie, la firme est en train d’effectuer des démarches en ce sens. Il con vient donc de suivre l’évolution de cet appareil qui peut apporter un bénéfice à certains patients.
conclusIon
L’année 2016 est donc essentiellement marquée par la publica- tion de l’étude LEADER, qui montre un bénéfice cardiovascu- laire pour le liraglutide chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire. De plus, l’étude EMPA REG, qui avait montré un bénéfice cardiovasculaire en 2015 chez des pa- tients relativement similaires à l’étude LEADER, rapporte cette année un bénéfice en termes de protection rénale pour l’empa- gliflozine. Ces différentes études ont donc conduit à de nou- velles recommandations suisses sur la prise en charge de la glycémie chez des patients atteints de diabète de type 2. Au vu de la rapide évolution dans le domaine de la diabétologie, il conviendra de rester attentif aux nouvelles études à venir, notamment dans le domaine de la sécurité cardiovasculaire.
Conflit d’intérêts : L’auteur n’a déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
Ce que l’on savait déjà : la metformine constitue le premier pilier pharmacologique du traitement du diabète de type 2 en l’absence de contre-indications, après les mesures hygiéno-diététiques qu’il ne faut pas négliger.
Ce qui est nouveau : le liraglutide diminue la mortalité cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire, tout comme l’empagliflozine.
L’empagliflozine a de plus montré une diminution de la progression de la maladie rénale. Ces nouvelles données ont donc conduit à de nouvelles recommandations suisses en matière de traitement pharmacologique du patient diabétique de type 2.
Ce que l’on ne sait toujours pas : ces bénéfices cardiovasculaires sont valables pour l’empagliflozine et le liraglutide chez
des patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire.
Des questions subsistent cependant : s’agit-il d’un effet classe ou d’un effet molécule ? Qu’en est-il de la protection cardiovasculaire de ces molécules en prévention primaire ?
1 * Marso sP, daniels GH, brown-Frand- sen K, et al. liraglutide and cardiovascu- lar outcomes in type 2 diabetes. n engl J Med 2016;375:311-22.
2 Zinman b, Wanner c, lachin JM, et al.
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3 Marso sP, bain sc, consoli a, et al.
semaglutide and cardiovascular out- comes in patients with type 2 diabetes.
n engl J Med 2016 ; epub ahead of print.
4 * Wanner c, Inzucchi se, lachin JM, et al. empagliflozin and progression of kid- ney disease in type 2 diabetes. n engl J Med 2016;375:323-34.
5 ** http://sgedssed.ch/fileadmin/files/6_
empfehlungen_fachpersonen/61_richtli- nien_fachaerzte/sGed_empfehlung_bZ- Kontrolle_t2dM_Finale_version_fr.pdf 6 Frias JP, Guja c, Hardy e, et al. exena- tide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes
inadequately controlled with metformin monotherapy (duratIon-8): a 28 week, multicentre, double-blind, Phase 3, ran- domised controlled trial. lancet diabetes endocrinol. 2016 ; epub ahead of print.
* à lire
** à lire absolument
