Proposition de prise en charge de
l’« allergie à la pénicilline » en médecine interne et de premier recours
La « notion d’allergie à la pénicilline » dans les dossiers des patients est une trouvaille assez fréquente (jusqu’à 10 %) et généralement erronée. Cette dernière peut mener à une sous-utilisation des bêta- lactamines avec des conséquences négatives sur l’émergence de germes résistants, la prise en charge et les coûts médicaux. D’un autre côté, il s’agit néanmoins d’un diagnostic à ne pas ignorer ni à banali- ser (notamment devant une anamnèse incomplète) étant donné la sévérité des réactions qu’une exposition pourrait occasionner. Cet article propose un résumé des connaissances actuelles des données épidémiologiques sur le sujet, et un algorithme de prise en charge en première intention des « notions d’allergie à la pénicilline ».
A first-line guide to the evaluation of « Penicillin Allergy » in general medical practice
« Penicillin allergy » is a common finding in patient’s medical files (up to 10 %). Although it is important not to neglect such records (due to the serious and life-threatening reactions an allergic patient may suffer from), most of the time these reported notions of allergy are wrong and lead to the unfortunate avoidance of all betalacta- mins. This in turn leads to increased risks of antibiotic resistance and increased health costs. This review aims to summarize the current knowledge on penicillin allergy epidemiologic data and proposes a first-line guide for general practitioners to the evaluation of the patient with a history of « penicillin allergy ».
INTRODUCTION
La « notion d’allergie à la pénicilline » est assez fréquente dans les dossiers médicaux.1 Sa réelle prévalence est bien moindre, bien que les réactions d’hypersensibilité soient un effet secondaire connu des bêtalactamines. La documentation erronée du dossier médical peut mener à leur éviction systé- matique et à l’utilisation d’alternatives antibiotiques, avec pour conséquences l’émergence de germes résistants et une augmentation des coûts de la santé.
BÊTALACTAMINES : DÉFINITION
Les pénicillines appartiennent à la classe des bêtalactamines, définie du point de vue moléculaire par la présence d’un noyau
bêtalactame (figure 1). Ce noyau constitue la partie active et bactéricide de la molécule via la liaison covalente avec la protéine de liaison aux pénicillines (PLP) et l’arrêt de synthèse du peptidoglycane de la paroi bactérienne. La famille des bêtalactamines comprend les pénicillines, les céphalosporines, les carbapénèmes, les monobactames et les clavames. Ce sont les antibiotiques les plus couramment prescrits.
HYPERSENSIBILITÉ AUX BÊTALACTAMINES : PHYSIOPATHOLOGIE ET TYPES DE RÉACTION
En cas d’hypersensibilité aux bêtalactamines, l’épitope recon- nu par le système immunitaire est un néoantigène formé suite à la réaction entre une protéine du soi (par exemple l’albu- mine) et la bêtalactamine, qui agit alors comme haptène. Le noyau bêtalactame est responsable de la liaison covalente entre la bêtalactamine et les protéines du soi.2
Les différentes formes d’hypersensibilité répondent à la classification de Gell et Coombs (tableau 1). Tous les types de réaction peuvent être observés avec les bêtalactamines.
Les types I et IV sont les plus fréquents. Les types II et III, bien qu’anecdotiques, sont souvent liés aux bêtalactamines.
Hypersensibilité de type I
L’hypersensibilité de type I est médiée par les mastocytes en réponse à la liaison d’un antigène sur les IgE de surface. Il s’agit de réactions immédiates survenant dans l’heure de la Drs SOPHIE VANDENBERGHE-DÜRR a, b, PETER JANDUS b, Pr JACQUES SERRATRICE a et Dr THOMAS HARR b
Rev Med Suisse 2020 ; 16 : 138-42
a Service de médecine interne générale (SMIG), HUG, 1211 Genève 14, b Service d’immunologie et allergologie (SIA), HUG, 1211 Genève 14
sophie.vandenberghe-durr@hcuge.ch | peter.jandus@hcuge.ch jacques.serratrice@hcuge.ch | thomas.harr@hcuge.ch
FIG 1 Principaux membres de la famille des bêtalactamines Le cycle bêtalactame est entouré en rouge.
R H
N H
HH N HH H H
O
R O
O NS S
CO2Na CO2–Na+ CO2Na
R1 R2 R1 S-R3
R2
O O N O N
HN
O O
O
N N
SO3Na
Pénicillines Céphalosporines Carbapénèmes
Monobactames Clavames
(Adapté de réf. 1).
prise, mais pouvant intervenir jusqu’à 10 jours en cas de pri- mo-sensibilisation. Ces réactions sont caractérisées par les symptômes d’anaphylaxie, et peuvent être classifiées en 4 stades selon Mueller, allant de l’urticaire au choc anaphylac- tique. Les bêtalactamines sont la première cause de réactions anaphylactiques médicamenteuses sévères.3
Hypersensibilité de type IV
L’hypersensibilité de type IV, de physiopathologie plus hétérogène, est médiée par des lymphocytes T spécifiques (CD8 cytotoxiques ou CD4 Th1/Th2). Le délai d’apparition est très variable, de quelques heures à quelques jours, voire semaines. Il en existe des formes limitées comme l’exan- thème maculopapuleux, l’érythème pigmenté fixe ou la dermatite de contact. Parmi les formes sévères, on retiendra le syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), la pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP). La nécrolyse épidermique sous-tend un continuum allant de l’érythème polymorphe parfois limité à des formes plus graves comme les syndromes de Steven- Johnson et Lyell.4
Hypersensibilité de type II
L’hypersensibilité de type II est induite par la liaison d’IgG ou d’IgM à des antigènes membranaires. Elle est la conséquence d’une lyse cellulaire médiée par le complément et a, après un délai de quelques jours, une expression clinique variable (par exemple anémies hémolytiques).
Hypersensibilité de type III
L’hypersensibilité de type III est médiée par des dépôts de complexes immuns dans les tissus générant, après 1 à 3 semaines, une atteinte inflammatoire plus ou moins spéci- fique d’organe selon la nature de l’antigène cible. La maladie sérique, associant éruption cutanée, fièvre, adénopathies et douleurs articulaires, est un exemple.
Outre les réactions d’hypersensibilité, les bêtalactamines induisent des effets indésirables pharmacologiques. Parmi les plus fréquents, on note les troubles digestifs ou les céphalées.
ÉPIDÉMIOLOGIE DE LA « NOTION D’ALLERGIE À LA PÉNICILLINE »
La prévalence de l’hypersensibilité vraie aux bêtalactamines reste difficile à établir en l’absence de données épidémiolo- giques solides sur le sujet. Elles sont, avec les AINS, parmi les médicaments les plus souvent incriminés dans les hypersen- sibilités médicamenteuses.5 Plusieurs raisons participent à cet effet : haute fréquence d’exposition dans la population, capacité à agir comme haptène, état inflammatoire au moment de l’exposition comme élément favorisant. Jusqu’à 10 % des dossiers médicaux mentionnent une « allergie à la pénicil- line ».1 Toutefois la documentation médicale est souvent peu précise sur le type, la date et la sévérité de la réaction.
Plusieurs études se sont intéressées à la prévalence réelle d’une hypersensibilité anamnestique. Une méta-analyse de 2016, étu- diant des dossiers ambulatoires, regroupe notamment 6 études portant sur 1200 patients adultes.6 Sur la base de tests cutanés, sanguins et de tests de provocation, moins de 8 % des patients présentent une sensibilisation réelle, soit plus de 90 % de pré- somptions erronées d’allergie. La prévalence d’une sensibilisa- tion réelle dans les cohortes pédiatriques est encore plus basse, à mettre en lien avec la plus forte proportion de réactions para-infectieuses/infectieuses. Une méta-analyse de 2017 portant sur 1000 patients adultes hospitalisés montre des résultats similaires avec 5 % de sensibilisations avérées chez les patients rapportant une allergie à une bêtalactamine.7 Dans cette étude, les auteurs ont analysé les conséquences d’un bilan allergolo- gique négatif. Dans 55 % des cas, lorsque l’hypersensibilité a été exclue, l’antibiothérapie a été modifiée au profit des pénicil- lines et céphalosporines, avec diminution de prescription de vancomycine et fluoroquinolones. Parmi ces 1000 patients, une seule réaction non fatale a été rapportée. Ceci illustre la nécessité d’une documentation la plus précise possible de la réalité d’une allergie, compte tenu de la réticence générale des praticiens à prescrire des bêtalactamines en cas de documen- tation d’hypersensibilité même non confirmée.
CONSÉQUENCES DU SURDIAGNOSTIC D’ALLERGIE À LA PÉNICILLINE
Les conséquences du surdiagnostic clinique sur l’émergence de germes résistants ont été évaluées dans plusieurs études.
Une première étude de cohorte de 2018, basée sur les registres d’assurances du Royaume-Uni, portant sur 300 000 patients suivis sur 6 ans, montre une élévation des infections (hazard ratio (HR)) à Clostridium spp (1,26 ; IC 95 % : 1,12-1,40) et SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méticilline) (1,69 ; IC 95 % : 1,64-2,06) chez les patients suspects d’allergie à la pénicilline.8 Chez ces patients, on note également une utili- sation préférentielle de tous les antibiotiques non bêtalacta- mines. Une autre étude rétrospective américaine de 2014 por- tant sur 50 000 patients montre des résultats similaires, avec une augmentation des odds ratio (OR) pour le SARM (1,14 ; IC 95 % : 1,071-1,317), Clostridium spp (1,234 ; IC 95 % : 1,156-1,317) et les ERV (entérocoques résistant à la vancomycine) (1,301 : IC 95 % : 1,125-1,504).9 Les raisons de cette association sont différentes selon les germes. Pour Clostridium spp, l’augmen- tation de prescription de clindamycine et fluoroquinolones Type Délai de réaction Médiateurs Manifestations
Type I Immédiat IgE
Histamine Anaphylaxie
Asthme Rhinoconjonctivite
Type II Retardé IgG, IgM
Complément Phagocytose
Anémie hémolytique Autres cytopénies Type III Retardé Complexes immuns Maladie sérique
Néphrite, Hépatite
Type IV Retardé Lymphocytes T DRESS, AGEP
SJS, Lyell
TABLEAU 1 Classification des hypersensibilités, adaptée selon Gell et Coombs Ig : immunoglobulines ; DRESS : drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ; AGEP : acute generalized exanthematous pustulosis ; SJS : Steven- Johnson syndrome.
lactamines en cas de notion d’allergie. Une explication pos- sible pour les SARM pourrait être l’augmentation de la durée d’hospitalisation chez ces patients,9 favorisant la contamina- tion nosocomiale. Pour les ERV, les données doivent encore être confirmées, mais l’augmentation de l’utilisation de van- comycine semble déterminante.
Plusieurs études indépendantes ont montré une augmentation des coûts, une durée d’hospitalisation prolongée, l’utilisation d’antibiotiques plus coûteux, l’augmentation des admissions aux soins intensifs, et l’utilisation d’antibiotiques IV, qui expliquent une augmentation globale estimée entre 1145 et 4254 dollars par patient.11 Le calcul des coûts relatifs d’un bilan allergologique comparés à ceux générés par l’augmenta- tion de la durée d’hospitalisation est de l’ordre de 1/9,5 aux États-Unis.9
Sur la base de ces données, il apparaît justifié de réaliser un bilan allergologique en cas de doute sur une allergie à la péni- cilline, tant sur le plan médical que financier.
ÉVALUATION ET DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS DE L’«ALLERGIE À LA PÉNICILLINE »
Plusieurs situations peuvent amener au surdiagnostic d’aller- gie à la pénicilline. Tout d’abord, du fait de la confusion avec des réactions indésirables, puis par la fréquence des réactions para-infectieuses/infectieuses en particulier chez les enfants comme l’éruption cutanée sur pénicillines lors d’infection à EBV (Epstein-Barr virus). Les patients ayant présenté une éruption cutanée aux pénicillines sur EBV ont toutefois un risque élevé de développer une réelle sensibilisation aux bêta- lactamines.12 L’hypersensibilité à d’autres traitements ou ali- ments synchrones doit être systématiquement recherchée.
De plus, plusieurs dermatoses peuvent être confondues avec des réactions d’hypersensibilité ou être favorisées par un état infectieux. Enfin, il est possible aussi qu’une hypersensibilité aux bêtalactamines puisse disparaître avec le temps ( jusqu’à 80 % après 10 ans selon certains auteurs).
RÉACTIONS CROISÉES LORS D’UNE SENSIBILISATION AVÉRÉE À UNE PÉNICILLINE
Lors d’une sensibilisation avérée à une pénicilline, des réactions croisées peuvent survenir vis-à-vis des autres bêtalactamines.
Les risques de réactions croisées diffèrent entre les classes de bêtalactamines et les types de sensibilisation (type I vs type IV).
Elles sont principalement médiées par les homologies entre les chaînes latérales R1 (70-90 %). D’autres sensibilisations existent, par exemple une sensibilisation à la structure pénicilline de base ou au noyau bêtalactame, qui donneront lieu à des tableaux de réactions croisées différents et pourront nécessiter des évictions plus strictes. Leur fréquence est résumée dans le tableau 2.
Céphalosporines
Surestimées jusque dans les années 1980 pour plusieurs rai- sons : absence d’études, instabilité des formulations, contami-
structure de leurs chaînes latérales R1, en particulier pour les céphalosporines de première génération et le céfaclor. Pour les céphalosporines de générations plus récentes, elles sont moins fréquentes mais aussi moins prévisibles. Les tests cuta- nés sont importants dans ces situations car ils permettent de distinguer les patients à risque en fonction de la positivité de ces tests et d’envisager des tests de provocation.13
Carbapénèmes
Les réactions croisées sont variables en fonction du type d’hypersensibilité. En cas de réaction immédiate, le risque est faible (< 1 %).14 Pour les réactions retardées, les résultats sont controversés. Une étude prospective de 2013 n’a pas montré de risques,15 néanmoins plusieurs séries de cas plus anciens ont montré des taux de réactions croisées jusqu’à 11 %.16 Finalement, le risque de réactions croisées entre pénicillines et monobactames est négligeable.
Autres
Au-delà des réactions croisées, il peut exister une hypersensi- bilité indépendante à plusieurs molécules. L’hypersensibilité à une pénicilline est un facteur de risque pour le développe- ment d’une autre hypersensibilité médicamenteuse, même sans relation structurelle.
Avant de proscrire toute la famille des bêtalactamines en cas d’hypersensibilité avérée à une pénicilline, un bilan complé- mentaire à la recherche d’alternatives doit être réalisé.
Les investigations allergologiques comprennent un interroga- toire détaillé, un examen clinique complet et des tests cuta- nés. Des tests sanguins spécifiques selon le type de réaction complètent l’exploration (IgE spécifiques, tests cellulaires in vitro) néanmoins avec une sensibilité limitée. En cas de tests cutanés et sanguins négatifs, des tests de provocation avec les molécules alternatives sont proposés, avec parfois le recours à un test de provocation en double aveugle (suspicion de composante somatoforme).
PRISE EN CHARGE EN MÉDECINE INTERNE DE PREMIER RECOURS ET EN MÉDECINE INTERNE HOSPITALIÈRE
L’état inflammatoire pouvant fausser les tests cutanés, le bilan initial reposera principalement sur une anamnèse ciblée (tableau 3) et une étude du dossier, en particulier sur les anti-
Pénicil lines Céphalo-
sporines Carbapénèmes Monobactames (aztréonam) Pénicillines Élevée
(12-60 %) Variable selon chaîne latérale (~génération)
Immédiat : Faible (< 1 %) Retardé : 5-11 %
Faible (< 1 %)
TABLEAU 2 Fréquence des réactions croisées en cas d’hypersensibilité avérée à
une pénicilline
biothérapies antérieures. On recherchera les signes de gravité pour une réaction immédiate (œdème du visage, dyspnée, dysphonie, instabilité hémodynamique) ou retardée (tableau 4) présageant alors des réactions sévères et pour lesquelles les recommandations seront plus restrictives. Sur la base de l’anamnèse, on pourra stratifier la suspicion d’allergie et son degré de sévérité potentielle qui orienteront vers les alterna- tives de traitement comme proposé dans la figure 2. Dans tous les cas, l’administration de la première dose de bêtalac- tamine se fait sous surveillance pendant au moins deux heures avec un contrôle à 48 heures pour les réactions retardées.
Nous proposons d’adresser en consultation d’allergologie tout patient suspect de réaction immédiate ou retardée, modérée ou sévère, et en priorité les patients pour lesquels le recours répété aux antibiotiques est probable (typiquement BPCO).
INDUCTION D’UNE TOLÉRANCE
L’induction d’une tolérance est utilisée en cas d’indication absolue à un traitement, sans autre alternative, lors d’une r éaction immédiate modérée ou sévère, avérée ou suspecte.
Elle est basée sur l’administration de doses croissantes d’un médicament en intervalles rapprochés sous surveillance (en général unité de soins continus). Après administration lente- ment croissante de la première dose IV, le médicament peut généralement être pris per os à la dose normale. Elle est couramment pratiquée dans les infarctus du myocarde en cas d’hypersensibilité à l’aspirine, mais peut aussi être nécessaire pour les bêtalactamines. La tolérance, à distinguer de la désensibilisation, est transitoire et doit être induite chaque fois que le traitement est interrompu durant plus de 2 à 3 jours. Ses mécanismes supposés sont divers (tableau 5).
CONCLUSION
Une « allergie à la pénicilline » est souvent documentée à tort dans les dossiers médicaux. Il s’agit toutefois d’un diagnostic à ne pas méconnaître en raison des conséquences sévères qu’une exposition pourrait occasionner chez un patient réel- lement sensibilisé. Une anamnèse ciblée permet parfois d’écarter cette suspicion, pour les autres un bilan allergolo- Signes de gravité d’une réaction retardée
• Atteinte des muqueuses (buccale, conjonctivale, génitale)
• Cutané : signe de Nikolsky, grande surface corporelle atteinte, purpura, lésions hémorragiques
• Fièvre, adénopathies
• Éosinophilie > 1,5 G/l
• Perturbation des tests hépatiques
• Insuffisance rénale
TABLEAU 4 Signes de gravité d’une réaction d’hypersensibilité retardée (type IV, liste non exhaustive)
Induction de tolérance : mécanismes hypothétiques
• Dégranulation contrôlée des mastocytes
• Activation chronique suboptimale des mastocytes
• Production de cytokines anti-inflammatoires
• Switch isotypique IgE J IgG4
• Internalisation des récepteurs FcεRI
TABLEAU 5 Mécanismes supposés sous-jacents à l’induction de tolérance
Anamnèse d’«allergie» à la pénicilline Anamnèse ciblée Risque bas/indéterminé
(intolérance, histoire peu évocatrice, très ancienne, reprise)
Risque intermédiaire – Réaction immédiate stade I-II – Réaction retardée limitée
Risque élevé
– Réaction immédiate sévère (stade III-Iv) – Réaction retardée sévère
Provocation/challenge Pénicilline ou autre bêtalactamine
Eviction absolue des pénicillines et céphalosporine de 1re génération A discuter selon état général, comorbidités,
indication du traitement et alternatives : Monobactames
Carbapénèmes Céphalosporines (≥ 2e génération)
Eviction des bêtalactamines
Consultation d’allergologie
FIG 2 Algorithme de prise en charge en présence d’une notion d’allergie à une pénicilline
Anamnèse ciblée Utilité
Date de la réaction Important si > 10 ans Nom du médicament Pénicilline vs autre antibiotique Autres médicaments/aliments au
moment de la réaction Hypersensibilité sur une autre origine
Circonstances de la réaction Infection bactérienne avérée vs autre cause (p.ex. EBV)
Reprise de traitements similaires Si repris entre-temps : allergie improbable
Chronologie de la réaction, délai de
guérison Type et sévérité de la réaction
Prise en charge de la réaction Type et sévérité de la réaction
TABLEAU 3 Anamnèse complémentaire en cas de notion d’allergie à
une pénicilline
mines (céphalosporines, carbapénèmes, monobactames).
Ceci permettra une meilleure utilisation des bêtalactamines avec un avantage évident pour le patient, mais aussi en termes de santé publique et de coûts.
Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
Plus de 90 % des notions d’hypersensibilité aux bêtalactamines sont erronées et mènent à une mauvaise utilisation des antibio- tiques avec des conséquences sur la santé individuelle et pu- blique (germes résistants, coûts)
Une anamnèse ciblée permet la plupart du temps de faire un tri conséquent entre les hypersensibilités vraies, probables et peu vraisemblables
En cas d’hypersensibilité avérée à une pénicilline, un bilan allergologique permet de sélectionner les alternatives à disposi- tion parmi les céphalosporines et les carbapénèmes
L’induction de tolérance est un traitement d’urgence réservé aux hypersensibilités immédiates modérées ou sévères, avérées ou suspectes, sans alternative thérapeutique, mais ne permet pas d’induire une tolérance à long terme
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