196 | La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXIII - n° 5 - septembre-octobre 2018
MISE AU POINT
Allergies aux antibiotiques
Antibiotics allergy
L. Ung*, P. Demoly*,**, A.M. Chiriac*,**
* Département de pneumologie et addictologie, hôpital Arnaud-de- Villeneuve, CHU de Montpellier.
** Équipe épidémiologie des maladies allergiques et respiratoires, UMR S 1136, Inserm, institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de santé publique, Sorbonne universités, Paris.
Prévalence et physiopathologie
Les allergies médicamenteuses représentent jusqu’à un tiers des effets indésirables des médicaments.
Leurs mécanismes physiopathologiques sont définis par 4 types de réactions selon la classification de Gell et Coombs, mise à jour dernièrement selon les nouvelles connaissances physiopathologiques (tableau I) [1].
Certaines réactions peuvent ressembler cliniquement à de l’allergie, sans qu’il s’agisse pour autant d’une vraie allergie. On les qualifie d’“hypersensibilité médicamenteuse non allergique”. Ces réactions sont de mécanismes divers, dont les plus fréquents sont :
➤ l’histamino-libération non spécifique : certains médicaments peuvent favoriser la dégranula-
tion directe des mastocytes (opiacés, produits de contraste iodés, vancomycine, quinolones, etc.) ;
➤ l’accumulation de bradykinine, la cause iatro- génique la plus fréquente, chez les patients sous inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) et sartans ;
➤ la perturbation du métabolisme de l’acide ara- chidonique, lors de la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Le concept d’“interaction pharmacologique avec les récepteurs immunitaires (concept p-i)” suggère que les médicaments peuvent interagir directement avec les récepteurs immunitaires (récepteurs des cellules T ou des molécules HLA du complexe majeur d’histocompatibilité [CMH]) et ainsi activer les cellules T en modifiant la structure du sillon de liaison du CMH (par exemple, l’abacavir se lie sur
Tableau I. Réactions d’hypersensibilité médicamenteuse (1).
Type Réponse immune Physiopathologie Signes cliniques Chronologie typique de la réaction
1 IgE Dégranulation
des mastocytes et basophiles
Choc anaphylactique, œdème de Quincke, urticaire,
bronchospasme
1 à 6 heures après la dernière prise du médicament 2 IgG et complément Cytotoxicité
dépendante des IgG et du complément
Cytopénie 5 à 15 jours après le début du traitement médicamenteux
3 IgM ou IgG et
complément ou FcR Dépôts de complexes immuns
Maladie sérique,
urticaire, vascularite 7 à 8 jours pour une maladie sérique/
urticaire, 7 à 21 jours après le début du traitement médicamenteux
pour les vascularites
4a Th1 (IFNγ) Inflammation
monocytaire Eczéma 1 à 21 jours après le début
du traitement médicamenteux 4b Th2 (IL-4 et IL-5) Inflammation
éosinophilique Exanthèmes
maculopapuleux, DRESS 1 à plusieurs jours après le début du traitement médicamenteux
pour l’EMP, 2 à 6 semaines après le début du traitement médicamenteux pour le DRESS 4c Cellules T
cytotoxiques (perforine, granzyme B, FasL)
Cellules T cytotoxiques
(perforine, granzyme B, FasL)
Exanthèmes maculopapuleux, SJS ou NET, exanthème
pustuleux
1 à 2 jours après le début du traitement médicamenteux pour l’érythème pigmenté fixe, 4 à 28 jours après le début du traitement médicamenteux
pour le SJS ou la NET 4d Cellules T
(IL-8/CXCL8) Inflammation
neutrophilique Pustulose exanthématique
aiguë généralisée 1 à 2 jours après le début du traitement médicamenteux (mais le délai peut être plus long) DRESS : drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ; SJS : syndrome de Stevens-Johnson ; NET : nécrolyse épidermique toxique ; EMP : exanthème maculo-papuleux.
© La Lettre du Pneumologue 2018;
21(3):170-5.
0196_LIF 196 31/10/2018 10:56
La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXIII - n° 5 - septembre-octobre 2018 | 197 clinique, permettant d’administrer à nouveau en toute sécurité un médicament suspecté.
» Les vraies allergies médicamenteuses multiples représentent < 1 % de ceux qui consultent, ce pourcen-
tage atteint 20 % dans des réactions retardées sévères (par exemple, DRESS). Bilan allergologique
Highlights
»Allergic reactions are classi- fied in four classes, and require different allergy work-up.
»The allergy work-up is usually performed 4 to 6 weeks after the complete healing of the reaction (except for severe cutaneous adverse reactions, where it is ideally performed later).
»Currently, diagnostic algo- rithms for drug allergy, based on clinical history only, are not sensitive enough to ensure safe re-administration of a suspected drug without allergy work-up.
»Multiple drug allergy repre- sent <1% of patients referred to the drug allergy consulta- tion, the percentage raises up to 20% in case of severe cutaneous adverse reactions (e.g., DRESS).
Keywords
Drug allergy Antibiotic Allergy work-up le HLA-B *5701) [1]. Ici, le terme “allergie”, pour la
facilité de lecture, englobera également les réactions d’hypersensibilité non allergiques. En effet, même si les mécanismes peuvent en être différents, la conclu- sion pour le patient reste la même : il ne peut pas recevoir le médicament à des posologies normales, en l’absence de réaction (si ce n’est éventuellement via un protocole d’induction de tolérance).
Il existe des facteurs favorisants, comme l’âge (les adultes étant, en règle générale, deux fois plus aller- giques que les enfants), des prédispositions géné- tiques (démontrées seulement pour un nombre restreint de médicaments, mais pas pour les molé- cules les plus impliqués dans les allergies, notam- ment les β-lactamines et les anti-inflammatoires non stéroïdiens). L’atopie ne serait pas un facteur favo- risant, mais serait liée à des réactions plus sévères.
Cas clinique
Mme M., 45 ans, doit être traitée pour une pneumo- pathie à pneumocoque. Elle rapporte une suspicion d’allergie aux pénicillines et à la moxifloxacine.
Interrogatoire et signes cliniques
Chronologiquement, on recherchera le délai d’ap- parition des symptômes par rapport à la prise ini- tiale à J1, mais aussi par rapport à l’heure de la dernière prise du médicament : une anaphylaxie peut apparaître après 3 semaines de traitement dans l’heure suivant la dernière prise d’antibiotique, et une réaction retardée peut survenir 48 heures après l’arrêt du traitement.
Les signes de gravité pouvant engager le pronostic vital à rechercher systématiquement sont les suivants :
➤ lors d’une réaction immédiate de type 1 : une anaphylaxie (atteinte de 2 organes parmi les sys- tèmes cardiovasculaire, respiratoire, digestif, cutané) ou un malaise évoquant un choc anaphylactique ; une dyspnée inspiratoire, une dysphonie,une hyper- sialorrhée évoquant un angiœdème laryngé ;
➤ lors d’une réaction retardée de type 4 : une atteinte muqueuse, une douleur cutanée, un décol-
lement cutané avec signe de Nikolsky (décollement cutané provoqué par le frottement appuyé de la peau saine), des lésions cutanées atypiques, des bulles avec extension, des lésions purpuriques ou nécrotiques, des adénopathies, de la fièvre. On recherchera également une atteinte d’organe ou de lignée hématopoïétique (hépatite, néphrite, cytopénies, éosinophilie), objec- tivée par un prélèvement sanguin. En effet, ces signes s’inscrivent dans certaines toxidermies telles que la nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Lyell (NET) [30 % de mortalité], le syndrome de Stevens- Johnson (5 %), le Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) et la pustulose exanthé- matique aiguë généralisée (PEAG) [1, 2].
Concernant les pénicillines, notre patiente décrit une éruption cutanée survenue dans l’enfance sans précision de chronologie ; elle ne connaît pas le nom du médicament. S’agissant de la moxifloxacine, elle a présenté dans l’heure suivant la prise, à J1, une urticaire généralisée avec gêne respiratoire et toux, traitée par antihistaminiques et corticoïdes oraux, lesquels ont permis une résolution rapide. Cela évoque une réaction immédiate de type anaphylactique (atteinte concomitante cutanée et respiratoire).
Bilan allergologique
Ce bilan ne doit être réalisé ni trop tôt ni trop tard, idéalement entre 4 et 6 semaines (parfois entre 3 et 6 mois, en cas de réactions retardées sévères) après la guérison complète de la réaction, de façon à éviter le risque de faux positifs ou de faux négatifs.
Il n’existe pas actuellement d’algorithmes diagnos- tiques suffisamment sensibles, fondés sur les données cliniques ou biologiques, permettant d’admi nistrer à nouveau en toute sécurité un médicament suspecté d’avoir causé une réaction allergique. Les algorithmes de pharmacovigilance sont insuffisamment précis si on les applique à l’allergie médicamenteuse.
Des travaux consacrés spécifiquement à l’allergie médicamenteuse montrent une faible sensibilité (inférieure à 50 %) [3], la difficulté réside dans la diversité des cas et la collecte rétrospective de données concernant la réaction allergique.
Les tests cutanés, effectués pour la plupart en milieu hospitalier, sont standardisés (prick-tests,
0197_LIF 197 30/10/2018 17:03
198 | La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXIII - n° 5 - septembre-octobre 2018
MISE AU POINT
Amoxicilline
Aminopénicillines Amino-
céphalosporines Radical R1 Radical R2
Pénicillines Céphalosporines
Pénicilline G Amoxicilline Ampicilline
Ampicilline
Céfadroxil Céfatrizine Céfalexine Céfaclor
Figure 1. Comparatif des formules chimiques des pénicillines (7).
Allergies aux antibiotiques
intra dermoréactions [IDR], patch-tests), et per- mettent d’explorer les réactions immédiates et retardées. S’ils sont négatifs, et en l’absence de contre- indication, ils sont suivis d’un test de pro- vocation protocolisé réalisé en milieu hospitalier (1) : il s’agit d’une administration progressive, par paliers, du médicament jusqu’à obtenir une dose complète quotidienne, en un ou plusieurs jours selon le type et la sévérité de réaction.
À ce jour, avec les outils dont nous disposons, l’apport de la biologie (avec le dosage des IgE spécifi ques) n’est pertinent que pour un nombre restreint d’allergènes médicamenteux (curares, chlorhexidine). En cas de réaction anaphylactique, le dosage de la tryptase (à H0, H2, H24) permet d’apporter un argument supplémen- taire pour faire la part entre une allergie dépendante des IgE et une réaction d’histamino -libération non spé- cifi que ou, encore, de soupçonner la présence d’une masto cytose (en cas de tryptasémie basale élevée).
Dans ces cas, un dosage de la tryptase au moment de la réaction (H0), puis 2 heures après (H2) aide à affi rmer ou infi rmer le caractère allergique de la réaction par rapport à une tryptase dosée à distance de l’incident.
En cas d’allergie retardée, la présence de signes cliniques de sévérité impose de réaliser des dosages biologiques à la recherche d’une atteinte d’organe ou d’une lignée hématopoïétique : numération- formule sanguine (éosinophilie, hyperlymphocytose, cyto pénies), bilan hépatique (cytolyse) et rénal (glomérulo néphrite). D’autres recherches biologiques plus poussées (virémies de virus du groupe herpès, bilan hydroélectrolytique) sont indiquées lors de réactions particulièrement sévères (DRESS, NET).
Allergie aux β-lactamines
Pour les pénicillines, les tests cutanés de Mme M. sont négatifs en immédiat et en retardé (sur- veillance des tests pendant 7 jours après leur réa- lisation). Le test de provocation est négatif. Il ne s’agit donc pas d’une vraie allergie, et la patiente est déclarée tolérante à la β-lactamine testée, notam- ment l’association amoxicilline + acide clavulanique.
La suspicion d’allergie aux β-lactamines est le principal motif de consultation pour allergies médicamenteuses, quel que soit l’âge. Environ un quart seulement des réactions sont réellement des allergies, les autres diagnostics les plus probables étant une infection, une histaminolibération non spécifi que et une allergie alimentaire (4) .
Tous les types de réactions immunologiques peuvent être induits par les β-lactamines : l’allergie immédiate
dépendante des IgE est la forme la plus commune ; viennent ensuite les réactions d’hyper sensibilité retardée (5, 6) .
Des réactions croisées entre toutes les β-lactamines sont théoriquement possibles, via des structures communes. Ainsi, certains profi ls allergiques ont été identifi és : allergies au noyau β-lactame (commun à toutes les β-lactamines) [fi gure 1] ou aux chaînes latérales des aminopénicillines et aminocéphalo- sporines (fi gures 1 et 2) . Il existe d’autres profi ls singuliers, ne respectant pas les raisonnements fondés sur la structure.
En cas de suspicion d’allergie à une β-lactamine, le patient est considéré comme potentiellement allergique à l’ensemble des β-lactamines jusqu’au bilan allergologique, qui spécifi era lesquelles sont administrables.
Allergie aux fl uoroquinolones
Pour la moxifl oxacine, les tests cutanés étaient néga- tifs, mais lors du test de provocation, à la deuxième dose (dose cumulée de 6 mg) , Mme M. présente une urticaire avec bronchospasme. C’est une anaphylaxie ; elle reçoit de l’adrénaline.
Les quinolones sont surtout responsables de réactions anaphylactiques immédiates ; la plus fréquemment impliquée est la moxifl oxacine, dans les expériences française et espagnole (8, 9) .
0198_LIF 198 30/10/2018 17:03
La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXIII - n° 5 - septembre-octobre 2018 | 199
Céphalosporines
de 1re génération Radical R1 Radical R2
Céphalosporines
de 2e génération Radical R1 Radical R2 Céfazoline
Céfalotine
Céfuroxime Céfamandol
Céfoxitine Céfaclor Céphalosporines
de 3e génération Radical R1 Radical R2 Ceftriaxone
Céfotaxime
Ceftazidime
Figure 2. Comparatif des radicaux R1 et R2 des céphalosporines (7).
Elles sont également souvent responsables d’une histamino-libération non allergique.
Des réactions croisées entre quinolones ont été décrites, ce qui impose l’éviction de l’ensemble de ces antibiotiques jusqu’à ce que des alternatives soient trouvées, car il ne s’agit pas d’une allergie de classe. Les réactions croisées avec les autres quinoléines sont possibles. Les fl uoroquinolones sont des médicaments photosensibilisants : il faut donc préconiser l’éviction solaire le temps du traitement.
Autres allergies aux antibiotiques
Il existe des profi ls de réactions allergiques plus fréquents selon les antibiotiques (tableau II) .
Allergies médicamenteuses multiples
Un tiers des patients se présentant à la consultation d’allergie médicamenteuse déclarent des réactions à plusieurs médicaments, sans parenté structurelle ni pharmacologique.
Parmi les patients ayant présenté des réactions non sévères à ces médicaments, ceux présentant de vraies allergies médicamenteuses multiples repré- sentent seulement moins d’1 % des patients consul- tants. En revanche, chez les patients ayant présenté des allergies retardées sévères (type DRESS), la pré- valence de l’allergie médicamenteuse multiple peut atteindre jusqu’à 20 % (10) , étant donné la stimu- lation immunitaire prolongée.
Les antituberculeux
Ces antibiotiques sont responsables de réactions immédiates (type 1), mais également de réac- tions retardées de type 3 ou 4, parfois sévères (11) [DRESS, par exemple]. La diffi culté est ici de déter- miner le médicament responsable, car 4 molé- cules différentes sont administrées en même temps. Dans ce cas, en l’absence de contre-indi- cation, une induction de tolérance peut être indi- quée, sans aucune exploration ou sans qu’aucun examen supplémentaire ne soit nécessaire, puisque l’indication thérapeutique reste forte.
Tableau II. Réactions allergiques les plus fréquemment rencontrées selon l’antibiotique.
β-lactamines Quinolones Macrolides Rifamycine Pyrazinamide Isoniazide
Choc anaphylactique +++ +++ + +
Urticaire, œdème de Quincke +++ +++ + + + +
Éruptions maculopapuleuses +++ + + + + +
Cytopénies +++ + +++
Éosinophilie + + + +
Vascularites, maladie sérique, fi èvre + + + +
Néphropathies, hépatites + + + +
1. Demoly P, Adkinson NF,
Brockow K et al. International Consensus on drug allergy.
Allergy 2014;69(4):420-37.
2. Bircher AJ. Symptoms and
danger signs in acute drug hypersensitivity. Toxicology 2005;209(2):201-7.
3. Chiriac AM, Wang Y, Schri-
jvers R et al. Designing predic- tive models for beta-lactam allergy using the drug allergy and hypersensitivity database.
J Allergy Clin Immunol Pract 2018;6(1):139-148.e2.
4. Rubio M, Bousquet PJ,
Gomes E, Romano A, Demoly P.
Results of drug hypersensitivity evaluations in a large group of children and adults. Clin Exp Allergy 2012;42(1):123-30.
5. Blanca M, Romano A, Torres
MJ et al. Update on the evalua- tion of hypersensitivity reac- tions to betalactams. Allergy 2009;64(2):183-93.
6. Macy E. Penicillin allergy:
optimizing diagnostic pro- tocols, public health impli- cations, and future research needs. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2015;15(4):308-13.
7. Galera C, Kacimi D, Jolivet A, Bousquet PJ, Demoly P.
Allergie aux céphalosporines : intérêt des tests cutanés. Rev Fr Allergol 2010;50(4):398-405.
8. Manfredi M, Severino M, Testi S et al. Detection of specifi c IgE to quinolones. J Allergy Clin Immunol 2004;113(1): 155-60.
Références bibliographiques
0199_LIF 199 31/10/2018 10:56
222 | La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXIII - n° 5 - septembre-octobre 2018
MISE AU POINT
Allergies aux antibiotiques
9. Doña I, Moreno E, Pérez-Sánchez N, Andreu I, Hernández Fernandez de Rojas D, Torres MJ. Update on quinolone allergy. Curr Allergy Asthma Rep 2017;17(8):56.
10. Chiriac AM, Demoly P. Multiple drug hypersensitivity syndrome. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2013;13(4):323-9.
11. Allouchery M, Logerot S, Cottin J, Pralong P, Villier C, Ben Saïd B. Antituberculosis
drug-associated DRESS: a case series. J Allergy Clin Immunol Pract 2017 Dec 20. [Epub ahead of print]
16. Trautmann A, Benoit S, Goebeler M, Stoevesandt J. “Treating Through” decision and follow-up in antibiotic therapy-associated exanthemas. J Allergy Clin Immunol Pract 2017;5(6):1650-6.
Références bibliographiques (suite de la page 199)
0222_LIF 222 31/10/2018 10:56
L. Ung, P. Demoly et A.M. Chiriac déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en rapport avec ce travail.
Prise en charge
Pour une réaction immédiate sans signes de gravité, un traitement par antihistaminique H1 de deuxième génération (absence d’effet sédatif) ou corticoïdes (oraux le plus souvent) est suffisant pour soulager les symptômes.
Si l’antihistaminique agit préférentiellement sur les réactions immédiates, les corticoïdes topiques sont utiles devant une réaction retardé.
Dans les réactions immédiates sévères (anaphylaxie, choc anaphylactique), le traitement de première intention est l’adrénaline intramusculaire, associée au remplissage vasculaire.
En phase aiguë, les outils diagnostiques ne permettent pas de distinguer une réaction allergique d’une mani- festation non allergique. La balance bénéfice/risque peut être en faveur de la poursuite du traitement antibiotique. Ce dernier pourrait être maintenu si la réaction ne comporte pas de signes de gravité et si la surveillance du patient peut être assurée plu- sieurs fois par jour, pour en suivre l’évolution, avec avis de l’allergologue. Ce concept est appelé “treating through”, c’est-à-dire “traiter à travers la réaction”, sans savoir si elle est d’origine allergique, et sans arrêter le médicament [16], permettant ainsi de ne pas l’incriminer systématiquement à tort. Néanmoins, la plupart du temps, les médicaments sont arrêtés, et le patient adressé en allergo logie à distance. Une
“désensibilisation” ou une “induction de tolérance”
peut éventuellement être effectuée. ■
À retenir
• Le bilan allergologique sert à prouver ou infirmer la réalité de la réaction allergique, mais aussi à trouver une molécule alternative dans la même famille (en cas d’allergie démontrée), qui pourra être prescrite. Il ne doit pas être réalisé de façon prédictive chez un patient n’ayant jamais présenté de réaction évocatrice d’allergie à un médicament, contrairement aux allergies respiratoires ou alimentaires.
• Des profils de réactions croisées au sein de la même classe médicamenteuse sont décrits, mais imprévisibles.
• En cas de réaction immédiate : traiter et, s’il y a réaction anaphylactique, doser la tryptasémie, puis rechercher l’allergène (médicaments, aliments) et adresser à distance.
• En cas de réaction retardée : rechercher systématiquement les signes de gravité.
Selon la clinique, réaliser un bilan biologique (numération-formule sanguine, bilan hépatique et rénal), et adresser en consultation d’allergologie. Cela permettra de classer les lésions et de réaliser une biopsie si nécessaire.
• Dans tous les cas, prendre des photographies qui permettront de classer les lésions.
• Demander un avis allergologique en aigu pourrait permettre d’opter pour le “treating through”, si votre patient est sous surveillance médicale.
www.edimark.fr/lettre-infectiologue/fi/sur-vif www.edimark.fr/lettre-infectiologue/fi/sur-vif
S I T E R É S E R V É A U X P R O F E S S I O N N E L S D E S A N T É
Rendez-vous régulier pour tout savoir de l’actualité dans le VIH
Cas clinique/quiz Environnement Paroles d’experts Revue de presse Relation patient Actualités congrès
Experts scientifiques : Dr Jean-Luc Meynard (Paris) Pr Gilles Pialoux (Paris)
Avec le soutien institutionnel de
0200_LIF 200 30/10/2018 17:03
