Comme chaque année, rendez-vous était pris

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EASD 2012 La sélection

Dossier coordonné par le Dr Saïd Bekka (Chartres)

1 Insulinorésistance chez le sujet âgé � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 292 2 Microbiote intestinal et métagénome � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 296 3 Le traitement intensifié par pompe à insuline � � � � � � � � � � � � � � � p� 299 4 Organisation de l’ETP au Royaume-Uni � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 301 5 Chirurgie bariatrique � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 302 6 Neuropathie diabétique � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 303 7 Diabète gestationnel � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 305 8 Environnement prénatal � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 306 9 Agonistes du GLP-1 � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 307

 Nouvelles insulines � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 309

 Impact de l’hyperglycémie sur le cerveau � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 310

 ORIGIN � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 315

C

omme chaque année, rendez-vous était pris pour une moisson de savoirs et de connais- sances à l’EASD. Pour cette fin d’été, c’est Berlin qui accueillait les délégations internationales de diabé- tologues avec un programme dense et très complet.

Que l’on soit chercheur, clinicien, polyvalent ou mono- maniaque d’une mutation génétique, les conférences, lectures, posters, ont offert à chacun la possibilité de s’informer, découvrir voire d’échanger auprès d’experts mondiaux. Pour l’occasion, l’équipe de Diabète & Obé- sité souhaitait vous offrir la quintessence de ce congrès en vous proposant une série de résumés rédigés, en

toute indépendance, par des diabétologues. Ce numé- ro “collector” préfigure les mises au point, les avancées, les questionnements, qui vont animer la planète “dia- bète” pendant plusieurs années…

Très bonne lecture !

La rédaction de Diabète & Obésité remercie chaleu- reusement les Drs Yassine Hadjali, Ghislaine Hochberg, Dominique Tsirsikolou, Françoise Lorenzini, Hélène Mosnier-Pudar, Michel Grandmottet, Eric Marsaudon de leur implication, leur rigueur et leur professionna- lisme pour la rédaction de ces articles.

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DOSSIER

292 Diabète & Obésité • Novembre 2012 • vol. 7 • numéro 63

Glucose Insuline Acide

gras

GLUT4

ROS

Lipides

Dysfonction mitochondriale IKK-NFkB

MAPKs PKCs

FA CoA

PI3-K

PIRSP P P P

RôLE DES

MITOChONDRIES

Le rôle des mitochondries dans la résistance à l’insuline et dans la survenue d’un diabète est connu depuis plusieurs années.

défaut de capacité oxydative Plusieurs travaux portant sur le vieillissement et la résistance à l’insuline ont démontré, chez la personne âgée, un défaut de la phosphorylation oxydative ainsi qu’une diminution de l’oxydation des substrats énergétiques et de la synthèse d’ATP, aux niveaux musculaire et hépatique (1, 2).

Ces anomalies sont à l’origine d’une accumulation de lipides in- tracellulaires (acylCoA et diacyl- glycérol) entraînant une perturbation des voies de signalisation

de l’insuline et favorisant donc l’installation d’une insulinorésis- tance par un effet d’inhibition des transporteurs du glucose insulino- dépendants.

Par ailleurs, l’activité des enzymes impliquées dans l’oxydation des acides gras est diminuée chez le diabétique en excès de poids.

Enfin, l’âge et le style de vie vont également influer sur les capacités oxydatives des mitochondries, du fait d’atteintes répétées de l’ADN mitochondrial par surexposition aux radicaux libres (ROS) générés lors de la phosphorylation oxydative et par le stress oxydatif ainsi induit, entraînant une suracti- vation des voies de signalisation potentiellement impliquées dans l’insulinorésistance (IKK/NFkB, MAP kinases, PKC) et l’activation de cytokines altérant la signalisation insulinique et à potentiel pro- inflammatoire (Fig. 1).

jeunes vs âgés

L’orateur a présenté une étude réa- lisée chez des sujets en bonne san-

xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx

Figure 1 - Modèle de l’insulinorésistance au cours du vieillissement�

Les seniors sont de plus en plus concernés par la maladie diabétique et les anomalies de la tolérance au glucose. Ainsi, une personne de plus de 65 ans sur deux serait diabétique ou prédiabétique.

Les raisons pour lesquelles l’incidence du diabète augmente avec l’âge sont assez bien connues ; l’une des principales est l’insulinorésistance même si, parallèlement, une diminution de l’insulinosécrétion par les cellules bêta y est associée.

Cette insulinorésistance est liée à 4 causes évidentes :

• la sarcopénie (réduction de la masse musculaire),

• la diminution de l’activité physique,

• l’augmentation de l’adiposité viscérale,

• la moindre action de l’insuline au niveau musculaire.

Introduction

1 Insulinorésistance chez le sujet âgé

“Quand papy fait de la résistance !”

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DOSSIER

té et sans antécédent personnel ou familial de diabète, sédentaires, vivant en résidence communau- taire. Tous ont eu un dépistage par épreuve d’HGPO et ont été répar- tis en 2 groupes : sujets jeunes avec HGPO normale (18-30 ans) et sujets plus âgés avec HGPO normale (O 65 ans). Lors de ce scree- ning, une première différence était évidente : 95 % des sujets jeunes testés ont présenté une réponse normale à l’HGPO et 5 % une réponse de type « intolérance au glucose », tandis que parmi les sujets de plus de 65 ans testés, 60 % avaient une réponse normale, 30 % une réponse de type « intolé- rance au glucose » et 10 % ont été dépistés comme diabétiques.

Les caractéristiques des 2 groupes sont résumées dans le tableau 1. Les différences étaient significatives sur l’âge, la glycémie à jeun (tout en restant normale), la clai- rance métabolique de l’insuline, la VO₂max et le taux d’IL-6.

Un programme d’activité physique en aérobie a été proposé à tous les sujets normotolérants au glucose, avec des séances d’inten- sité et fréquence croissantes sur 15 semaines.

évolution des profils après 15 semaines d’exercice

Les résultats ont été évalués sur biopsie musculaire et ont montré un déficit de production d’ATP avant exercice chez les sujets de plus de 65 ans et une augmentation significative après exercice physique en aérobie sur 15 semaines, atteignant même des niveaux de production de pyru- vate et de malate comparables aux sujets de moins de 30 ans.

Quels facteurs impliQués ? Différents facteurs impliqués dans la biogenèse mitochondriale ont été mesurés (Fig. 2) et

Tableau 1 - Caractéristiques des patients�

Groupe “jeunes” Groupe “âgés”

Age (années) 25,5 ± 1,0 73,8 ± 2,1*

IMC (kg/m²) 23,5 ± 0,7 24,1 ± 1,0

Glucose à jeun (mg/dl) 77,6 ± 3,6 88,4 ± 2,0*

Insuline à jeun (mU/ml) 4,4 ± 0,7 6,9 ± 1,1

FFA à jeun (mmol/l) 0,41 ± 0,05 0,53 ± 0,05

MCR (ml/kg FFM.min) 8,17 ± 0,69 5,7 ± 0,45*

Masse maigre (kg) 48 ± 2 48 ± 2

VO₂max (ml/kg.min) 27,6 ± 2,4 16,5 ± 0,7*

IL6 (pg/ml) 1,24 ± 0,26 2,1 ± 0,2*

TNFa (pg/ml) 1,14 ± 0,25 1,7 ± 0,3

*p < 0,05 vs groupe des plus jeunes

on constate une augmentation significative de ces facteurs après exercice physique (PGC1, NRF1, TFAM).

A l’opposé, certains des marqueurs de perturbation du signal insulinique sus-cités intervenant dans le modèle d’insulinorésistance liée à l’âge (IKK/NFkB, JKK) ont été retrouvés significativement plus élevés dans le groupe « sujets âgés » avant exercice et n’ont pas significativement diminué après 15 semaines d’exercice.

Concernant la production de

“ROS”, les auteurs ont été surpris par des résultats initiaux objec- tivant un plus faible taux dans le groupe “sujets âgés” et une augmentation significative après exercice dans ce même groupe.

Mais, après normalisation sur le taux de production d’ATP, le ratio ROS/ATP reste constant.

PERTE DE

LA MASSE MUSCULAIRE ET SéDENTARITé

L’orateur a tenté, à travers sa com- munication, de démontrer que

TFAM

mtDNA mRNA PGC-1

NRF-1 TFAM

MITOCHONDRIE NOYAU

Biogenèse mitochondriale

Figure 2 – Facteurs de transcription impliqués dans la biogenèse mitochondriale du muscle�

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DOSSIER

294 Diabète & Obésité • Novembre 2012 • vol. 7 • numéro 63

l’insulinorésistance (IR) chez le sujet âgé est plus en rapport avec la perte de la masse musculaire et la sédentarité qu’avec l’âge per se.

rappels sur les liens entre insulinorésistance et âge Il a rappelé plusieurs travaux évo- quant les liens entre l’IR et l’âge.

Ainsi, le taux d’utilisation du glucose est diminué à partir de l’âge de 60 ans (3) ; l’activité physique aérobie améliore la sensibilité à l’insuline et les capacités oxydatives du muscle (4) et il est admis qu’il existe une dysfonction mitochondriale chez le sujet âgé (5).

Mais la question reste posée : l’IR est-elle une conséquence de l’âge ou de la réduction de l’activité physique ? Autrement dit, est-ce une conséquence inévitable du fait du vieillissement ou est-il possible de la prévenir ?

rôle de la distribution de la masse grasse

D’autres travaux ont démontré le rôle majeur de la distribution de la masse grasse dans la diminution de la sensibilité à l’insuline et de la tolérance au glucose avec l’âge.

L’obésité abdominale est un fac- teur prédictif d’IR, de même que le taux de masse adipeuse. La rela- tion est en revanche inversement proportionnelle avec la VO₂max (6). Dans la publication de P.-J.

Coon, les différences de sensibi- lité à l’insuline sont significatives entre les sujets jeunes et les sujets âgés, mais cette différence ne l’est plus après ajustement sur le WHR (waist/hip ratio, rapport taille/

hanche), sur le taux de masse adipeuse ou sur la VO₂max.

La même conclusion est obtenue par d’autres travaux (7).

endurance ou résistance ? I. Lanza a ensuite évoqué une question importante : quelle acti-

vité physique est la plus à même de réduire l’IR ? Endurance ou résistance ? Il cite l’exemple de deux sportifs de haut niveau ayant poursuivi une activité physique jusqu’à un âge avancé (Johnny Kelley, marathonien, décédé à l’âge de 97 ans et Jack Lalanne, bodybuilder, décédé à l’âge de 96 ans). Lequel de ces deux ath- lètes a été le moins insulinorésis- tant ou le plus insulinosensible. Il n’y a pas de réponse absolue, mais les effets métaboliques de l’activité physique selon le mode d’exercice sont toutefois à présent assez bien connus (Tab. 2), les activités en résis- tance se démarquant surtout par une plus nette augmentation de la masse musculaire.

sur le plan

physiopathologiQue

❚chez l’animal

Effet de l’augmentation de PGC1 a

Sur le plan physiopathologique, un travail intéressant a montré l’effet paradoxal de l’augmentation de PGC1a sur la fonction mitochondriale musculaire et le métabolisme musculaire insuli- nodépendant du glucose (8). Le PPARgamma co-activator 1 alpha

(PGC1a) stimule la biogenèse mitochondriale, contrôle la thermo- genèse et la réponse hépatique au jeûne (néoglucogenèse) par l’in- teraction au récepteur nucléaire PPAR, HNF4 et MEF2s.

Dans cette étude animale, les souris transgéniques surexprimant le PGC1a produisent plus d’ATP et ont une meilleure oxydation mitochondriale. Paradoxalement, leur obésité n’est pas prévenue lorsqu’elles sont soumises à une diététique hypercalorique et elles apparaissent plus insulinoré- sistantes au niveau musculaire (diminution de la captation musculaire du glucose). Les auteurs apportent une explication repo- sant sur l’élévation du diacylglycé- rol entre la membrane cellulaire et le cytosol par augmentation rela- tive de la captation des acides gras et par réestérification excédant les capacités oxydatives mitochon- driales de ces mêmes acides gras, aboutissant à une augmentation de l’activation de la protéine ki- nase PKC θ et donc à une diminution du signal insulinique sur IRS1.

Inhibition de la myostatine musculaire

Un autre travail sur l’inhibition de la myostatine musculaire (mais Tableau 2 - Effets métaboliques de l’activité physique�

Endurance Résistance

Masse corporelle i ou n n

Masse musculaire h ou n hh

Masse grasse ii i ou n

Graisse viscérale ii i ou n

Graisse subQ abdominale ii i ou n

Biogenèse mitochondriale hh h ou n

Triglycérides i n

HDL h n

Pression sanguine i n

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DOSSIER

pas dans le tissu adipeux) montre une réduction de la masse grasse et une amélioration de la sensibi- lité à l’insuline chez la souris (9).

Ces travaux sur modèles murins vont dans le sens d’une améliora- tion de l’insulinosensibilité par des mécanismes mimant l’activité physique en résistance.

❚chez l’homme

Quant aux travaux chez l’homme, l’orateur a rappelé l’impact de l’exercice physique aérobie en endurance sur les modifications de l’insulinosensibilité et les capa- cités oxydatives musculaires dans une étude portant sur 90 sujets sé- dentaires âgés de 18 à 87 ans, sou- mis à 16 semaines d’exercice en aé- robie 4 jours par semaine, avec des séances de 40 minutes à 80 % de la FC max (10). Les auteurs avaient démontré une amélioration de la réponse mitochondriale équi- valente dans les 3 sous-groupes d’âge (jeune, moyen et âgé) mais sans amélioration de la sensibilité à l’insuline sauf dans le groupe des sujets les plus jeunes.

Dans un autre travail réalisé par son groupe de la Mayo Clinic (11), une comparaison a été réa- lisée entre des sujets sédentaires (moins de 30 minutes d’activité physique et moins de 2 fois par semaine) et des sujets entraînés (plus de 60 minutes par jour, au- moins 5 fois par semaine). Chaque

groupe était subdivisé en sujets jeunes (18 à 30 ans) et sujets âgés (59 à 76 ans). L’insulinosensibilité a été évaluée par clamp euglycé- mique hyperinsulinémique. Tous les sujets ont eu une biopsie musculaire pour apprécier différents marqueurs de production d’ATP et d’oxydation mitochondriale. Ce travail a retenu qu’une améliora- tion des capacités oxydatives peut être obtenue par une activité physique sur le long terme en endurance et que la sédentarité joue un rôle majeur dans la dysfonction mitochondriale liée à l’âge, alors même que certains marqueurs restent bas avec le vieillissement dans le groupe des sujets entraî-

nés. Enfin, aucune amélioration de la sensibilité à l’insuline par rapport à l’âge n’a été mise en évi- dence tandis qu’elle est améliorée chez les sujets entraînés.

Des travaux concernant l’exercice en résistance chez l’homme dé- montrent également une rapide augmentation de l’insulinosen- sibilité tant chez des sujets sains que chez des diabétiques de type

2 (12, 13). ⁿ

Dr Yassine Hadjali, d’après les inter- ventions de Nikolas Musi (Sarcopenia of aging and insulin resistance) et Ian R.

Lanza (Is age-related insulin resistance preventable?)

À retenir

n 1. Le vieillissement est associé à une réduction significative de la synthèse mitochondriale d’ATP, mais les mitochondries “âgées” produisent moins de ROS.

n 2. Le vieillissement est associé à une augmentation de l’expression de NFkB et de la phosphorylation de certaines MAP kinases (JKK).

n 3. L’activité physique aérobie inverse le phénotype des “vieilles” mitochon- dries tout en respectant les productions de ROS et d’ATP.

n 4. L’exercice physique n’affecte pas NFkB ni les MAP kinases.

n 5. L’activité physique en endurance protège et maintient certainement la sensibilité à l’insuline avec le temps.

n 6. Les études sur de courtes durées montrent que les activités en résistance ont un impact encore plus important sur la sensibilité à l’insuline.

n 7. Endurance ou résistance ? La question reste ouverte et des données comparatives « activités en endurance vs activités en résistance vs activités mixtes » sont encore nécessaires avec des études à mener sur le long terme pour y répondre.

1. Petersen KF, Befroy D, Dufour S et al. Mitochondrial dysfunction in the elderly: possible role in insulin resistance. Science 2003 ; 300 : 1140-2.

2. Petersen KF, Dufour S, Befroy D et al. Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2004 ; 350 : 664-71.

3. Fink RI, Kolterman OG, Griffin J, Olefsky JM. Mechanisms of insulin resis- tance in aging. J Clin Invest 1983 ; 71 : 1523-35.

4. Short KR, Vittone JL, Bigelow ML et al. Impact of aerobic exercise trai- ning on age-related changes in insulin sensitivity and muscle oxidative capacity. Diabetes 2003 ; 52 : 1888-96.

5. Petersen KF, Befroy D, Dufour S et al. Mitochondrial dysfunction in the elderly: possible role in insulin resistance. Science 2003 ; 300 : 1140-2.

6. Coon PJ, Rogus EM, Drinkwater D et al. Role of body fat distribution in the decline in insulin sensitivity and glucose tolerance with age. J Clin Endocrinol Metab 1992 ; 75 : 1125-32.

7. Kohrt WM, Kirwan JP, Staten MA et al. Insulin resistance in aging is rela- ted to abdominal obesity. Diabetes 1993 ; 42 : 273-81.

8. Choi CS, Befroy DE, Codella R et al. Paradoxical effects of increased expression of PGC-1{alpha} on muscle mitochondrial function and insulin-stimulated muscle glucose metabolism. PNAS 2008 ; 105 : 19926-31.

9. Guo, Juo W, Chanturiya T et al. Myostatin inhibition in muscle, but not adipose tissue, decreases fat mass and improves insulin sensitivity. PLoS One 2009 ; 4 : e4937.

10. Short KR, Vittone JL, Bigelow ML et al. Impact of aerobic exercise trai- ning on age-related changes in insulin sensitivity and muscle oxidative capacity. Diabetes 2003 ; 52 : 1888-96.

11. Lanza IR, Short DK, Short KR et al. Endurance exercise as a countermea- sure for aging. Diabetes 2008 ; 57 : 2933-42.

12. Holten MK, Zacho M, Gaster M et al. Strength training increases insulin- mediated glucose uptake, GLUT4 content, and insulin signalling in skeletal muscle in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004 ; 53 : 294-305.

13. Ishii T, Yamakita T, Sato T et al. Resistance training improves insulin sensitivity in NIDDM subjects without altering maximal oxygen uptake.

Diabetes Care 1998 ; 21 : 1353-5.

BiBliographie