MISE AU POINT
10 | La Lettre du Rhumatologue • N° 434 - septembre 2017
Facteurs prédictifs de succès et d’échec
de la viscosupplémentation
Predictive factors of success and failure of viscosupplementation
T. Conrozier*, F. Eymard**
* Service de rhumatologie, hôpital Nord Franche-Comté, Belfort.
** Service de rhumatologie, hôpital Henri-Mondor, Créteil.
Lors des auditions par la Commission natio- nale d’évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé (CNEDiMTS) des experts mandatés par les industriels pour défendre le remboursement de la viscosupplémentation, une question est revenue de façon récurrente : existe-t-il un profil type de patient répondeur à la visco supplémentation qui pourrait permettre de limiter les indications de remboursement à cette catégorie de malades ? Malheureusement, à l’heure actuelle, et malgré des avancées récentes dans les connaissances concernant les facteurs prédictifs de succès et d’échec de la viscosupplémentation, il est impossible de fournir une réponse claire du fait du peu d’études, spécifiquement construites pour répondre à cette interrogation. Toutefois, à partir de données éparses mais parfaitement validées, on peut déjà déterminer un certain nombre d’éléments prédictifs de réponse ou d’échec du traitement par viscosupplémentation.
On peut les classer en 2 catégories : les facteurs intrinsèques, liés au patient ou à sa pathologie, et les facteurs extrinsèques, liés au protocole et/ ou au mode d’administration du viscosupplément. Les premiers sont à prendre en compte au moment de la décision du traitement, en particulier dans un souci d’information du patient sur les chances de réussite. Les seconds sont facilement modifiables en homogénéisant les pratiques et en suivant les recommandations de posologie et de techniques d’injection, à partir des données de la médecine fondée sur les preuves.
Les facteurs intrinsèques de succès et d’échec
La sévérité anatomique de l’arthrose a été iden- tifiée depuis très longtemps comme un facteur
déterminant du résultat clinique. Dans la gonarthrose, les premières constatations de ce type remontent au début des années 2000 (1, 2). Des travaux plus récents, conduits à partir de cohortes de patients inclus dans des études contrôlées rando- misées, ont pu montrer que, en analyse multi variée, plusieurs facteurs étaient associés à un risque de résultat moindre. R.D. Altman et al. (3) ont ainsi montré qu’un niveau de douleur élevé au début du traitement (p = 0,001), le stade III Kellgren- Lawrence (p = 0,01), le sexe féminin (p = 0,02) et les antécédents d’injection de corticoïdes (p = 0,04) étaient associés à un moins bon résultat clinique 6 mois après 3 injections d’un acide hyaluronique (AH) linéaire de haut poids moléculaire (BioHA).
En revanche, l’âge plus avancé (p = 0,03), une arthrocentèse préalable (p = 0,03) et une arthrose bilatérale (p = 0,04) semblaient constituer des facteurs de meilleur pronostic. Dans cette étude, l’indice de masse corporelle (IMC) n’apparaissait pas comme un facteur prédictif, probablement du fait que la majorité des patients étaient obèses (IMC moyen de 32,6 kg/ m2), comme souvent dans les études américaines sur l’arthrose. Dans une popu- lation française dont l’IMC moyen était de 27,7, F. Eymard et al. (4) ont montré que les 2 facteurs qui influençaient négativement la réponse théra- peutique étaient l’obésité et le stade 3 radiologique de pincement. À un degré moindre, ils retrouvaient, en analyse multivariée, un âge plus avancé et la notion d’infiltration préalable de corticoïdes comme des facteurs indépendants d’échec de la visco- supplémentation. Le plus intéressant dans cette étude était la démonstration d’une corrélation entre le nombre de facteurs d’échec et le pourcentage de répondeurs. En l’absence de ces facteurs de risque, 87 % des patients étaient répondeurs. Ce taux passait à 58 % en cas de facteur de risque unique (obésité ou stade 3 selon la classification
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La Lettre du Rhumatologue • N° 434 - septembre 2017 | 11
Points forts
» Les facteurs prédictifs de succès ou d’échec de la viscosupplémentation commencent à être identifiés.
» Dans la gonarthrose, l’association d’une obésité et d’un stade radiologique avancé réduit considérablement les chances de succès de la viscosupplémentation.
» Dans la coxarthrose, un pincement articulaire débutant ou modéré et l’absence d’œdème sous-chondral de la tête fémorale sont des facteurs prédictifs de succès de la viscosupplémentation.
» Un acide hyaluronique linéaire nécessite toujours des injections répétées, quelle que soit l’articulation traitée, car seuls les viscosuppléments constitués d’acide hyaluronique réticulé ont démontré leur efficacité comparativement à un placebo lors d’un protocole en mono-injection.
» Un guidage radio- ou échographique améliore les performances de la viscosupplémentation en dehors du genou.
Mots-clés
Acide hyaluronique Viscosupplémentation Arthrose
Obésité
Facteurs prédictifs Stade radiologique
Highlights
»Predictive factors of success and failure of viscosupplemen- tation begin to be identified.
»In knee osteoarthritis, the combination of obesity and advanced X-ray grade dramati- cally decreases the success rate of viscosupplementation.
»In hip osteoarthritis, a mild to moderate joint space narrowing and the lack of bone marrow lesion of the femoral head are predictive success factors of the viscosupple- mentation.
»Linear hyaluronic acid always needs repeat injections, whatever the treated joint.
Only viscosupplements made of cross-linked hyaluronic acid have proved to be superior to a placebo using a single injection regimen.
»Imaging guidance (fluoro- scopy or ultrasounds) improves the viscosupplementation per- formances in non-knee osteo- arthritis.
Keywords
Hyaluronic acid Viscosupplementation Osteoarthritis Obesity Predictive factors X-ray grade de l’Osteoarthritis Research Society Inter national
[OARSI]) et tombait à 42 % chez les sujets obèses ayant une gonarthrose de stade 3. Dans cette étude, la douleur initiale n’influençait pas la réponse clinique à 6 mois. Un autre travail (5) a montré que, 6 mois après une injection unique d’un visco- supplément réticulé associé à du mannitol (Hanox- M-XL), les patients dont l’IMC était supérieur à 30 avaient significativement moins de chances d’avoir un état symptomatique acceptable (PASS) que les sujets non obèses (p = 0,03). Enfin, 3 autres facteurs prédictifs de bon résultat, 6 mois après 3 injections de hylane GF-20, ont été identifiés : la présence d’un épanchement de faible volume (< 5 ml), une atteinte fémorotibiale unicompartimentale et la présence d’une ménisco calcinose radiologique (2).
Dans la coxarthrose, les données concernant le stade radiologique sont encore plus convaincantes.
Dans un travail multicentrique, prospectif, visant à rechercher les facteurs prédictifs de réponse à une injection unique d’Hanox-M-XL, F. Eymard et al.
ont montré (6) que le taux de succès du traitement était directement lié au stade radiologique, et en parti culier au degré de pincement de l’interligne (p = 0,03). En effet, en l’absence de pincement, le taux de répondeurs était de 100 %. Chez les patients dont le pincement n’excédait pas un tiers de l’interligne initial, ce taux était de 59 %, peu différent de celui des patients dont le pincement était évalué entre le tiers et les deux tiers de la valeur de base (55 %). En revanche, il chutait à 41 % chez les sujets dont le pincement excédait les deux tiers de l’interligne. Dans une étude trans versale sur 191 patients traités par Hanox® M-XL (7), le taux de satisfaction n’était que de 25 % chez les patients en attente de chirurgie prothétique, pour lesquels la visco supplémentation avait été tentée comme le “traitement de la dernière chance”, avant l’opé- ration, alors qu’il atteignait 66,6 % chez les autres (p < 0,0001). Des résultats similaires ont été publiés dans une étude concernant un viscosupplément très hautement réticulé (Non- Animal-Stabilized Hyalu- ronic Acid [NASHA]) par le biais de 2 études, l’une concernant des sujets souffrant d’une coxarthrose débutante à modérée (8), chez lesquels l’amélio- ration était très significative, l’autre concernant des sujets en attente de chirurgie, chez lesquels
la visco supplémentation ne se différenciait pas du placebo (9). F. Eymard et al. (6) ont aussi montré que le phénotype de la coxarthrose semble jouer un rôle dans le résultat clinique, puisque le taux de succès de la viscosupplémentation était variable en fonction de la topographie du pincement arti- culaire : 49 % en cas de pincement supérolatéral versus 63 % en cas de pincement supéromédial ou axial (p = 0,008). Bien que non significative, il existait une tendance en faveur d’un taux de réponse moindre en cas de dysplasie (41 %) qu’en cas de conflit fémoro-acétabulaire (69 %) ou de coxa profund (62 %). Dans un travail encore non publié mais présenté au congrès de l’American College of Rheumatism et de la Société française de rhumatologie, l’équipe nancéenne de D. Loeuille a montré, après ajustement pour les valeurs confon- dantes, qu’un score IRM (Hip Inflammation MRI Scoring System [HIMRISS]) élevé, et en particulier l’absence d’un œdème médullaire de la tête fémo- rale, permettait de prédire le succès de la visco- supplémentation. Pour un HIMRISS < 15, 82 % des sujets étaient répondeurs, avec une valeur prédic- tive positive de 0,91 et une valeur pré dictive néga- tive de 0,64 (10). Dans l’omarthrose, les injections d’AH sont apparues plus efficaces chez les sujets à coiffe saine (11) que lorsqu’il existait une capsulite ou des lésions de la coiffe (12), mais d’autres études méritent d’être conduites pour affiner ces résultats.
Les facteurs de succès
et d’échec liés à la technique et au choix du protocole
À côté des facteurs intrinsèques, qui peuvent être identifiés par une analyse soigneuse de la clinique et de l’imagerie, avant de poser l’indi- cation de viscosupplémentation, les facteurs liés au choix du protocole et à la technique d’injection sont extrêmement importants à connaître pour le rhumatologue. Si plusieurs études et méta- analyses suggèrent que les AH de poids moléculaire élevé (> 1 MDa) pourraient être plus efficaces que les AH de poids moléculaire moindre (13, 14), très peu d’études de comparaison directe ont pu le démontrer. En revanche, le respect du protocole
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Facteurs prédictifs de succès et d’échec de la viscosupplémentation
d’utilisation de chaque visco supplément est essentiel pour obtenir le résultat escompté (15).
Par exemple, il n’existe aucune étude contrôlée permettant de justifier l’utilisation d’un AH linéaire selon un protocole de mono-injection, même si quelques études ouvertes suggèrent une certaine efficacité de ce choix d’admi nistration. La néces- sité de recourir à des produits réticulés si l’on opte pour un schéma en mono-injection s’explique par le fait que l’un des principaux facteurs limitant l’efficacité des injections d’AH est le très court temps de résidence intra-articulaire de ce dernier.
Il varie de 2 à 3 jours, tout au plus, pour les AH linéaires (16), et de 1 à 4 semaines pour les AH réticulés. Bien que cela n’ait jamais été véritable- ment démontré, il est tout à fait vraisemblable que l’efficacité de la visco supplémentation dépend au moins en partie du temps de contact entre l’AH injecté et les tissus affectés par l’arthrose (carti- lage et synoviale, principalement). C’est la raison pour laquelle le protocole thérapeutique proposé a été, dès leur introduction, de 5 injections pour les HA linéaires de poids moléculaire inférieur à 1 MDa, de 3 injections pour les AH linéaires de poids molé culaire intermédiaire (1-2 MDa), de 1 à 3 injections pour le hylane GF-20, et de 1 seule injection pour les produits fortement réticulés.
Augmenter le volume injecté ne permet pas d’augmenter le temps de résidence intra- articulaire du viscosupplément, ce qui explique la supériorité des 3 injections sur 1 seule injection d’un volume 3 fois supérieur, comme cela a été clairement démontré tant dans la gonarthrose (17) que dans l’arthrose de la cheville (18). La même tendance a été montrée dans la rhizarthrose, confirmant que le nombre d’injections nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique significatif ne dépend pas de l’articulation que l’on traite mais de la visco- supplémentation choisie, ou, plus simplement, que ce n’est pas parce que l’articulation est plus petite qu’elle nécessite moins d’injections. Les arguments issus de la littérature sont nombreux dans ce sens.
En effet, dans des coxarthroses légères à modérées, P. Richette et al. (19) n’ont pas mis en évidence de différence entre une injection de 2 ml d’un AH linéaire et un placebo. En revanche, dans une étude néanmoins ouverte, C. Eyigör et al. ont montré une amplitude d’effet beaucoup plus importante avec le même AH utilisé selon le protocole classique en 3 injections espacées de 1 semaine (20). Dans l’arthrose de la cheville, H. DeGroot et al. (21) n’ont pas trouvé de différence d’efficacité entre une injection de ce même AH et un placebo, alors
qu’une étude similaire, qui comparait 5 injections d’AH à du sérum salé, a montré une nette différence d’effica cité en faveur du premier (22).
Enfin, et cela peut paraître une lapalissade, pour que le traitement soit efficace, il faut qu’il soit admi- nistré ! Il est donc impératif que le visco supplément ait été injecté en intra- articulaire puisque, contrai- rement aux corticoïdes, il ne pourra pas agir par voie systémique. Y. Toda et N. Tsukimura (23) ont publié une intéressante étude durant laquelle les patients atteints de gonarthrose recevaient une visco supplémentation en 3 injections. Lors de celles-ci, une petite quantité de produit de contraste était injectée, puis une radiographie était effectuée pour voir si le traitement avait bien été injecté en intra- articulaire. Les patients ayant reçu 3 injections intra- articulaires (3/3) ont bénéficié de valeurs de l’indice de Lequesne nettement améliorées (−4,7 ± 4,1 ; p < 0,0001). Ces différences signifi- catives n’ont pas été observées chez les patients ayant reçu une ou plusieurs injections extra- articulaires (−1,3 ± 4,6 ; p = 0,14). La voie d’abord conseillée pour l’infiltration du genou est la voie latéropatellaire genou en extension, qui, dans la majorité des études, offre le plus grand pourcen- tage d’injections intra- articulaires, contrairement à la voie antéro médiale genou en flexion. La seule preuve absolue du positionnement intra- articulaire de l’aiguille étant l’obten tion de liquide synovial, y compris en quantité infime, on ne peut qu’insister sur la nécessité de toujours faire précéder l’injection du viscosupplément d’une aspiration. En cas de genou sec, l’injection facile et indolore est en faveur du caractère intra- articulaire de l’injection sans pour autant en apporter la preuve. Au moindre doute, seul un guidage, en particulier échographique, peut assurer que le traitement a été correctement administré. En dehors du genou, tous les travaux consacrés à la précision des injections intra- articulaires concluent à des taux d’échecs très élevés lorsque celles-ci ne sont pas radio- ou échoguidées, les chiffres pouvant atteindre de 40 à 80 %. Dans une étude transversale réalisée chez 50 sujets souf- frant d’arthrose talocrurale, M. Bossert et al. (24) ont pu montrer que le taux de succès était de 75 % parmi ceux injectés sous contrôle échographique ou fluoroscopique, contre seulement 50 % chez ceux traités sans contrôle d’imagerie (p = 0,02).
Il paraît donc raisonnable de conseiller aux prati- ciens de ne réaliser les injections d’AH en dehors du genou que sous contrôle échographique ou radio- logique afin d’optimiser les chances de succès du traitement (17).
MISE AU POINT
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Conclusion
Des facteurs prédictifs de réponse et d’échec de la viscosupplémentation commencent à être iden- tifiés grâce à des études spécifiquement conçues pour cela. Néanmoins, il reste beaucoup d’incerti- tude concernant les facteurs intrinsèques, dont l’analyse soigneuse et une meilleure connaissance
permettront dans un proche avenir de poser ou de réfuter l’indication thérapeutique. À côté de ces facteurs, encore imparfaitement connus et liés au patient lui-même, les chances de succès ou les risques d’échec du traitement sont hautement dépendants du praticien qui réalise les injections d’AH, par le biais du protocole choisi et de la
technique d’injection. ■
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T. Conrozier déclare avoir des liens d’intérêts
avec Labrha, Sanofi et Aptissen (consultant régulier)
et avec Genevrier, Expanscience, Bioventus (consultant occasionnel).
F. Eymard déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
