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Activité physique et cancer du sein

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26 | La Lettre du Gynécologue • N° 400 - janvier-février 2016

DOSSIER

Femme et cancer

Activité physique et cancer du sein

Physical activity and breast cancer

S. Ranque-Garnier1, D. Ammar2, T. Bouillet3

1 Centre d’évaluation et de traite‑

ment de la douleur, CHU La Timone, (AP‑HM), Marseille.

2 Consultation d’évaluation et de traitement de la douleur, Institut Paoli‑Calmettes, Marseille.

3 Service d’oncologie médicale, CHU Avicenne, (AP‑HP), Bobigny.

L

a physiologie humaine est adaptée au mode de vie d’Homo sapiens, qui parcourait jusqu’à 30 km par jour il y a 25 000 ans. Notre mode de vie sédentaire dans les pays dits “développés”, avec moins de 3 MET/heure par semaine (tableau I), est le quatrième facteur de risque de mortalité au niveau mondial, impliqué dans de nombreuses pathologies chroniques telles que les maladies cardiovasculaires, le diabète ou l’obésité. L’Organisation mondiale de la santé préconise une pratique d’activité physique (AP) de 150 minutes par semaine, réparties en 2 à 5 fois, et la Haute Autorité de santé la reconnaît comme une thérapeutique non médicamenteuse à part entière depuis 2011. En effet, plusieurs travaux ont montré que l’AP améliore la prévention primaire du cancer du sein, diminue l’asthénie, améliore la qualité de vie, et modifie la survie ainsi que le risque de récidive (1-7).

Activité physique et qualité de vie

(figure 1)

Amélioration de l’asthénie liée au cancer et à ses traitements

Définie comme une “sensation subjective d’épuise- ment physique, émotionnel ou cognitif en relation

avec le cancer et ses traitements, non proportionnel à l’activité physique récente, qui ne cède pas au repos et qui interfère avec les gestes de la vie quo- tidiennes” par le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [3], l’asthénie, d’origine centrale et périphérique, est un problème majeur en cancé- rologie. Soixante-dix à 90 % des patients atteints de cancer en souffrent (4), et elle persiste des années après la fin des traitements chez 25 à 30 % d’entre eux (5-7), ce qui altère leur qualité de vie. Plusieurs facteurs de risque d’asthénie sont identifiés1, et les mécanismes physiopatho logiques étiologiques sont partiellement connus (voir “Mécanismes physio- pathologiques”).

L’asthénie peut être améliorée lorsqu’il existe une cause curable : troubles du sommeil, douleurs non contrôlées, anémie, hypothyroïdie, dénutrition, défaillance viscérale, insuffisance cardiaque, hypoten- sion orthostatique, diabète, médicaments (bêtablo- quants, opioïdes, corticoïdes, etc.) [8, 9]. Lorsqu’il n’existe pas de cause curable, seule l’AP a fait la preuve de son efficacité (grade A) dans les méta-ana- lyses (10-12) des études publiées, dont 70 % ont inclus des patientes atteintes d’un cancer du sein. De ce fait, l’AFSOS (13) et le NCCN (14) recommandent sa pratique régulière et précoce. D’autres thérapies non médicamenteuses (cognitivo comportementales,

1 – Facteur de risque d’asthénie : perte de poids de 5 % dans les 6 derniers mois, recours à des opioïdes ou à plus de 10 médicaments, altération de l’état général , tumeur pulmonaire, antécédents de dépression.

– Facteur de risque d’asthénie prolongée après rémission : antécé‑

dents de dépression, persistance d’un mauvais état général, recours à des antalgiques, surcharge pondérale, inactivité, troubles du sommeil, anti aromatase.

Tableau I. On mesure la dépense énergétique en MET/heure : “Metabolic Equivalent of Task during 1 hour”. 1 MET/heure correspond à la dépense d’énergie assis pendant 1 heure (3,5 ml O2/kg/mn), soit le métabolisme de base. American College of Sports Medicine. ACSM’s Guidelines for Exercise testing and prescription, 8th edition.

Intensité d’effort % de la fréquence

cardiaque maximale Intensité (MET/heure) Exemples d’AP (MET/heure)

Faible < 50 % < 3 • Repassage (1,8)

• Cuisiner (2)

• Ménage (2,5)

Modérée 50-70 % 3 à 6 • Yoga, marche (3)

• Natation (6)

• Jardinage (4)

Intense > 70 % > 6 • Vélo (6,8)

• Football (7)

• Médiété (9)

• Squash (12)

© Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition 2015;10(XIX)10:290-6.

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Activité physique et sportive

Masse musculaire

Capacités cardiorespiratoires

Fonctions physiques

Autonomie Image et schéma

corporel Réinsertion :

– sociale – familiale – professionnelle

Cercle vertueux

Pendant ou après traitement

du cancer

QUALITÉ DE VIE

Fatigue DouleurIMC Sommeil Humeur Transit Figure 1. Activité physique et qualité de vie.

» L’AP est reconnue comme seul traitement contre l’asthénie liée au cancer. Elle améliore, à tous les stades du cancer du sein, les fonctions physiques, d’autres symptômes (sommeil, image de soi, schéma corporel, dépression, douleur) et la qualité de vie des patientes.

Qualité de vie Survie

Highlights

»Physical activity (PA) is adapted to each patient, unlike sport, forcing practitioners to adapt themselves to its rules.

It differs from rehabilitation, while remaining complemen- tary. Prescribed by the physi- cian with a specified dosage (intensity, type, duration, fre- quency), it is framed by trained sports educators. Performed under safe conditions and fun,the benefices begin from 150 minutes a week, divided into 3 to 5 times, with a mod- erate to high intensity for at least 6 months.

»Studies on AP and breast cancer shows that it improves specific cancer fatigue, sleep disturbances, body image, depression, pain, physical function and quality of life at all stages of the disease.

Keywords

Physical activity Breast cancer Fatigue Quality of life Survival gestion du sommeil et des efforts) ont probablement

aussi une action sur la fatigue liée au cancer, ce qui n’est pas le cas des traitements pharmaco logiques (méthylphénidate, modafinil, etc.), qui n’ont pas fait la preuve de leur efficacité, hormis en cas de maladies métastatiques. Le ginseng et la vitamine D donnent des résultats hétérogènes et non probants.

Amélioration de l’IMC et des fonctions physiques

L’AP permet d’améliorer de nombreux paramètres physiologiques : réduction de l’indice de masse cor- porelle (IMC) [− 0,4 ; p < 0,01], du poids (− 1,1 kg ; p < 0,01), perte de graisse viscérale, stabilisation, voire augmentation, de la masse musculaire, amélioration de la force musculaire et des capacités cardiorespiratoires (mesurées lors du test de 6 minutes de marche et de la VO2 max) [15, 16].

Amélioration du sommeil, des douleurs et des répercussions psychologiques On observe, avec la pratique de l’activité physique, une amélioration de l’image corporelle et de la qualité

du sommeil, ainsi qu’une diminution du syndrome dépressif, avec un effet objectivable sur la diminution de la consommation de psychotropes et d’opioïdes forts (17).

Amélioration du lymphœdème

La pratique d’une AP telle que l’haltérophilie (18), le dragon boat (19) ou la marche nordique (20) diminue le risque d’apparition et d’aggravation d’un lymphœdème après curage ganglionnaire.

Survie et taux de rechute

Huit études prospectives de cohorte concernant des patientes atteintes d’un cancer du sein loca- lisé et non évolutif (21-25) révèlent une asso- ciation significative entre l’AP et la diminution des décès liés à la maladie (RR = 0,66 ; IC95 : 0,57-0,77 ; p < 0,00001) ou à d’autres causes (RR = 0,59 ; IC95 : 0,53-0,65 ; p < 0,00001). L’analyse poolée (26) de 4 cohortes regroupant 13 302 femmes met en évidence qu’une AP d’au moins 10 MET/heure par semaine est corrélée à une réduction du taux de mortalité spécifique (RR = 0,75 ; IC95 : 0,65-0,85) et

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globale (RR = 0,73 ; IC95 : 0,66-0,82). Une méta-ana- lyse (27) des 8 cohortes précitées met en évidence qu’une AP au-delà de 8 à 9 MET/heure est associée à une réduction de près de 50 % du risque de décès, avec un bénéfice en termes de survie à 5 et 10 ans estimé respectivement à 4 et 6 %, quelle que soit la pratique d’AP antérieure au diagnostic. Cette méta-analyse montre aussi que l’AP est corrélée à une diminution du taux de rechute du cancer du sein (RR = 0,76 ; IC95 : 0,66-0,87 ; p = 0,00001) [tableau II].

Le bénéfice de l’AP sur la survie a été mis en évidence en cas d’IMC supérieur à 25 kg/m2 (RR = 0,53 ; IC95 : 0,35-0,81), mais pas en cas d’IMC inférieur à 25 kg/

m2. Il n’a été observé qu’en cas de cancer hormono- sensible (RR = 0,36 ; IC95 : 0,12-1,03 ; p = 0,06).

Ce gain de survie par l’AP est confirmé en analyse mul- tivariée, celle-ci intégrant des facteurs pronostiques tels que l’âge, le stade tumoral, la présence de récepteurs hormonaux, l’alcoolisme, le tabagisme, l’IMC, le statut hormonal de la patiente et son lieu de résidence.

Les études de cohorte n’apportent qu’un niveau de preuve faible du bénéfice de l’AP sur la survie et la récidive. Cependant, la taille des populations étudiées et les résultats des analyses multivariées plaident en faveur d’une efficacité de l’AP dans ce domaine. Pour confirmer le bénéfice probable de l’AP, des études randomisées contrôlées sont en cours de réalisation.

Mécanismes

physiopathologiques

Impact de l’IMC, du poids, de

la sarcopénie et de la graisse abdominale

Un IMC initial supérieur à 25, voire à 30, est associé à une surmortalité globale et spécifique, que les patientes soient ménopausées ou non. En outre, un IMC initial

élevé est associé à une diminution du taux de réponse histologique lors des chimiothérapies néoadjuvantes et à une augmentation de leurs effets indésirables de grade 3 ou 4 (28). Une prise de poids de l’ordre de 2 à 3 kg s’installe au cours des 2 premières années après le diagnostic, suivie d’une stabilisation du poids, avec, pour moins de 10 % des patientes, un retour au poids initial (29, 30). La prise de poids immédiate (dans l’année du diagnostic) ou retardée a un impact négatif sur la mortalité globale et spécifique (31). L’existence d’un syndrome métabolique est associée à une surmor- talité et à une augmentation du risque de récidive (32).

Les patientes ayant une quantité de graisse viscé- rale plus élevée, appréciée sur le tour de taille ou le rapport hanche/taille, ont une augmentation signifi- cative du risque de surmortalité spécifique (RR : 2 à 4) [33]. Or, il semble exister une augmentation de la graisse viscérale de 3 à 5 kg chez les femmes de poids normal lors du diagnostic de cancer du sein (34).

Sarcopénie : la majorité des femmes sous chimio- thérapie adjuvante perd 1,3 kg de masse musculaire en moyenne, et cette sarcopénie se majore à dis- tance du traitement. Or, la sarcopénie des patientes bénéficiant de traitements adjuvants (35) ou de celles atteintes d’un cancer du sein métastatique est asso- ciée à une diminution de leur survie (36). La sarco- pénie est aussi prédictive d’une augmentation des toxicités de grades 3 et 4 des chimiothérapies (37), et des complications postopératoires, comme cela a été démontré après résection colique (chimiothérapie hyper thermique intra-péritonéale – CHIP) [38].

Impact des cytokines tumoro-

inflammatoires et des adipokines (figure 2) L’augmentation de la graisse viscérale et la sarco- pénie sont influencées par les phénomènes Tableau II. Impact de l’activité physique sur la survie dans les cancers du sein.

Études Nb de patientes AP MET/h RR décès

par cancer du sein IC95 RR décès

toute cause IC95

NHS 2 987 9 0,50 0,31-0,82 0,59 0,44-0,84

WHEL 1 490 9 ND 0,56 0,31-0,98

HEAL 993 9 ND 0,33 0,15-0,73

CWLS 4 482 8 0,61 0,36-1,05 0,53 0,40-0,71

WHI 4 643 9 0,61 0,35-0,99 0,54 0,38-0,79

SBCSS 4 826 8,3 0,59 0,45-0,76 0,65 0,51-0,84

AP h/sem

LACE 1 970 > 6 NS 0,66 0,43-1,03

CTS 3 539 > 3 0,53 0,35-0,80

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Désadaptation Troubles du comportement

Fatigue Anomalies musculaires Anomalies hormonales

Prise de graisse par : - baisse AP - cortisol - TNFα - troubles alimentaires Cytokines

Sarcopénie/induction enzymes Lyse

Lymphocyte B Ig

Cytokines T CD4

NK Macrophage

Cellules dendritiques T CD28 Interleukines

Cytokines Troubles du comportement Fatigue Le muscle squelettique

Muscle squelettique

Nerfs et vaisseaux sanguins Faisceau de fibres

musculaires Myocytes

Figure 2. Trilogie sarcopénie, graisse viscérale, cellules tumorales.

infl ammatoires péritumoraux et la graisse abdo- minale (39) . Les cytokines sécrétées par les cellules tumorales et les cellules infl ammatoires (IL1, IL6, TNFα) provoquent par voie sanguine des modifi ca- tions du système nerveux central (modifi cation du fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophy- saire, modifi cations du cycle du cortisol et relar- gage de 5-HT) [40, 41] . La sécrétion précoce de ces cytokines est responsable de troubles du comporte- ment, d’une asthénie, d’une faiblesse musculaire et de troubles du sommeil avant même le diagnostic de cancer (42, 43) . Ces cytokines entraînent une sarco- pénie précoce par l’activation du système NF-κB, qui active des enzymes de dégradation des myofi brilles (fi gure 2) . L’intensité de ces symptômes est propor- tionnelle aux taux des cytokines tumoro-infl amma- toires dans le cancer du sein, les leucémies aiguës

myéloblastiques (LAM) et les cancers de l’ovaire.

Les taux de ces cytokines augmentent pendant la radiothérapie, en particulier pour les cancers du sein et de la prostate, et sont proportionnels au niveau de fatigue mesuré en cours de soins (16) . L’élévation prolongée de L’IL6, du TNFα et de l’IL1β, liée à un polymorphisme génétique, provoque une asthénie tardive et prolongée observée chez 25 à 30 % des patients en rémission (tableau III, p. 30) [44] . Les tissus graisseux sont à l’origine de la sécrétion d’adipokines telles que la leptine et l’adiponectine.

La leptine favorise la formation de graisse, facilitant l’insulinorésistance, et possède un effet antiapopto- tique sur les cellules tumorales du cancer du sein (45) . L’adiponectine, dont le taux sérique est inversement proportionnel au poids, favorise le captage du glucose et l’oxydation des acides gras par les muscles. Elle a un

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effet anti-inflammatoire, diminue le taux d’estrogènes sériques, réduit le poids et a un effet pro-apoptotique sur les cellules tumorales des cancers du sein (46).

Sous l’action des cytokines tumoro-inflammatoires, les tissus adipeux libèrent des acides gras libres, qui stimulent, par voie sanguine, au sein du parenchyme hépatique, la synthèse des triglycérides et la néo- glucogenèse hépatique, accroissant la glycémie.

Au niveau musculaire, ces cytokines provoquent une compétition entre la consommation des acides gras et celle du glucose. Les acides gras y sont oxydés, pro- duisant des acétyl-coenzymes A (acétyl-CoA) qui inhi- bent en retour la glycolyse musculaire (47). Il existe donc à la fois une diminution de la quantité de glucose utilisée par les muscles et une augmentation de la quantité de glucose produite par le foie, aboutissant à une hyperglycémie qui induit une augmentation de la sécrétion d’insuline par le pancréas. Or, l’insuline agit comme facteur de croissance tumorale (48).

Son taux élevé est un facteur de mauvais pronostic pour le cancer du sein (49).

Impact de l’activité physique

L’AP favorise la sécrétion de plusieurs myokines (50), sous-groupes de cytokines produites, entre autres, par le muscle, qui entraînent :

une augmentation de la masse musculaire par action locale de la décorine sécrétée par les micro- tubes, surtout lors des exercices contre résistance en anaérobie ;

une diminution de la masse grasse abdominale favorisée par la sécrétion d’irisine et d’IL15 ;

une régulation du taux d’acides gras par la myo- nectine via les adipocytes et les hépatocytes ;

une modification du métabolisme énergétique à court terme par la sécrétion d’IL6 ;

une action locale, mais aussi centrale, au niveau de l’hippocampe avec l’action du BDNF (Brain-De- rived Neurotrophic Factor).

Immédiatement après l’AP et pendant 36 à 72 heures, il existe une augmentation de la sécrétion d’adiponectine, ainsi qu’une diminution des taux de leptine, de TNFα et d’insuline (51), ce qui réduit le taux d’estrogènes, surtout en cas d’activité contre résistance (tableau III).

L’activité physique en pratique : comment la prescrire ?

Qu’est-ce que l’AP ?

L’AP se définit par tout mouvement corporel produit par la contraction des muscles squeletti- ques et entraînant une augmentation de la dépense d’énergie par rapport à la dépense de repos. Elle peut s’effectuer au domicile, au travail, lors de déplacements de loisirs, etc. Ainsi, l’AP préconisée s’adapte aux impératifs des patients, alors que le sport impose ses règles aux pratiquants. Elle se différencie de la rééducation, tout en restant com- plémentaire à cette dernière.

Quand et à qui la prescrire ?

Dès le diagnostic du cancer, l’AP est utilisée par certaines équipes en préadaptation des traite- ments. Elle est indiquée durant les traitements de la maladie, ainsi que chez les patientes en rémission ou en phase métastatique. On peut la proposer à toutes les phases de la maladie à tout patient, quels que soient le stade, les antécédents sportifs et l’âge (tableau IV).

Tableau III. Mécanismes d’action de l’AP.

Activité physique et cancer du sein : comment ça marche ? Œstrogènes totaux et libres (Alberta Trial)

Insuline (élévée = mauvais pronostic, aromatase) IGF-1 (prolifération cellulaire RH+) [Yale Study]

TNFα, IL1, myostatine

Score de HOMA (insulinorésistance), adipokines (Alpha Study) Leptine (mitogène)

Myokines (IL1ra, IL10, IL6, IL15, BDNF, décorine, irisine, myonectine) Peptide C (HEAL Study)

Adiponectine (pro-apoptose) [Petersen, 2005]

Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) [Alberta Trial]

À partir de 150 mn/sem. (20 mn ≥ 36 à 72h d’effets)

Tableau IV. Prescription AP et cancer.

Pour qui ? Quand ? Comment ? Proposer à :

Tout patient au cours ou décours du traitement anticancer Quel que soit le type de cancer

Quels que soient l’âge et le niveau sportif Quel que soit le moment du parcours de soins Régulièrement

Pour > 6 mois, 150 mn/sem, > 9 MET/h/sem.

Type : adapté aux goûts, en sécurité Attention aux injonctions normatives, mais attention à la loi !

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La Lettre du Gynécologue • N° 400 - janvier-février 2016 | 31 Qui la prescrit ?

Le médecin prescrit l’AP après avoir vérifié l’absence de contre-indication (situation oncologique, comor- bidités, etc.). La prise en charge doit être individua- lisée pour chaque patiente selon une évaluation biomécanique et psychologique précise qui peut être réalisée par des professionnels du sport spéci- fiquement formés en oncologie.

Qui encadre la pratique ?

Des éducateurs sportifs formés aux bonnes pratiques de l’AP en oncologie (titulaires d’un diplôme universi- taire “Sport et cancer”) peuvent en assurer la sécurité et l’attrait. Une évaluation individuelle des conditions de pratique, des progrès et de la motivation des patientes améliore les résultats. Les programmes doivent être individualisés en prenant en compte le stade de la maladie, les traitements prévus, les capacités phy- siques du sujet, ses goûts et son état psychologique.

À quelle intensité, à quelle fréquence, durant combien de temps, avec quels types d’exercices ? (tableau V)

Les différentes méta-analyses ne précisent pas les modalités pratiques et les objectifs de l’activité phy- sique. Les bases d’un entraînement physique sont pour- tant codifiées afin d’obtenir un effet précis au sein d’une population donnée (52). Ces critères d’efficacité sont multiples : une spécificité de l’exercice pour un travail musculaire donné, la progressivité de l’intensité de l’exercice, une intensité d’exercice supérieure à celle des activités usuelles pratiquées, l’évaluation du niveau initial des capacités et le suivi des progrès et du retour à l’état initial lors de l’arrêt de l’activité physique.

La crainte des patientes qu’une activité physique soit responsable de douleurs, de blessures et de fatigue favorise dès le diagnostic une démotivation qui ren- force un cercle vicieux fatigue-réduction des activités physiques-amyotrophie-douleur. Cette peur du mou- vement est mesurable par la Modified Tampa Scale of Kinesiophobia-Fatigue (53), qui permet d’orienter les actions pertinentes à mettre en œuvre dès la prise en charge intiale pour améliorer la compliance et la motivation à suivre ces programmes d’AP.

Dans la plupart des cas, il est recommandé de prescrire des séances d’au moins 30 minutes (durée idéale de 45 à 60 mn progressivement atteinte), 3 à 5 fois par semaine, avec une intensité modérée à soutenue (8 à

9 MET/heure), associant des activités en aérobie (marche, vélo, etc.), en résistance (en anaérobie), et ce pendant au moins 6 mois. La diversité des activités proposées semble favoriser l’adhésion des patients.

Conclusion

L’AP fait partie intégrante des soins de support dans la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein dès le diagnostic, durant les traitements et en phase de rémission, du fait de l’amélioration de l’asthénie et de leur qualité de vie, et du bénéfice en termes de survie globale pour la plupart des patientes. Une activité physique suffisamment intense en cas de cancer localisé en phase curative est nécessaire pour dépasser les seuils de dépense énergétique et de durée en deçà desquels il n’existe aucun bénéfice. Cependant, cela implique dans un premier temps de définir le contexte de prise en charge de ces patientes, avec, d’une part, une véri- table prescription d’une forme d’activité physique pour un état clinique et une patiente donnés, et, d’autre part, le recours à des professionnels de l’AP en oncologie pour mettre en application cette pres- cription ; ceux-ci doivent avoir été spécifiquement formés aux problématiques des patients atteints d’un cancer, tant sur le plan des soins et de la psy- cho-oncologie que des aptitudes physiques après traitement. La structuration de programmes de soins coordonnés intégrant des prises en charge nutrition- nelle, psychologique et physique, organisés en lien étroit avec l’équipe oncologique, est nécessaire pour en optimiser l’efficacité et en garantir l’accessibilité

et la sécurité (54). Stéphanie Ranque-Garnier déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Tableau V. Prescription selon la “règle des 3 R” du Pr Rivière : AP Régulière, Raisonnée, Rai- sonnable.

Exemple de prescription

Classique (médicament) Activité physique

Nom du médicament Nature (type)

Aérobie, anaérobie, étirements, corps entier, variée

Posologie Intensité

Modérée à intense (> 9 MET/h/sem.) Durée du traitement Durée des séances

150 mn/sem. ; 20 mn minimum, idéal : 45 à 60 mn/séance Fréquence des prises Fréquence

3 à 7 fois/sem. : régularité Contexte de prise Contexte de pratique

Sécurité, ludique, adapté à l’état, aux goûts.

Avec un éducateur spécialisé

QSP QSP

> 6 mois - 12 mois

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Références bibliographiques (suite de la page 31)

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