1
Année 2017 N°
Thèse
Pour le
DOCTORAT EN MEDECINE
Diplôme d’État par
Alexandre CINAUD
Né le 25 mars 1989 à SAINT-MAURICE (94)
Efficacité de la cyclosporine A pour prévenir les lésions d’ischémie reperfusion myocardique : revue systématique et méta-analyse d’études contrôlées randomisées.
Présentée et soutenue publiquement le 11 septembre 2017 devant un jury composé de :
Président du Jury : Professeur Dominique Babuty, Cardiologie, Faculté de Médecine - Tours Membres du Jury : Docteur Bernard Desveaux, PH, CHU - Tours
Directeurs de thèse :
Professeur Denis Angoulvant, Cardiologie, Faculté de médecine – Tours
Professeur Theodora Angoulvant, Pharmacologie clinique, Faculté de médecine – Tours
2
29/11/2016
UNIVERSITE FRANCOIS RABELAIS FACULTE DE MEDECINE DE TOURS
DOYEN
Pr. Patrice DIOT
VICE-DOYEN Pr. Henri MARRET
ASSESSEURS
Pr. Denis ANGOULVANT, Pédagogie Pr. Mathias BUCHLER, Relations internationales Pr. Hubert LARDY, Moyens – relations avec l’Université
Pr. Anne-Marie LEHR-DRYLEWICZ, Médecine générale Pr. François MAILLOT, Formation Médicale Continue
Pr. Patrick VOURC’H, Recherche
SECRETAIRE GENERALE Mme Fanny BOBLETER
********
DOYENS HONORAIRES Pr. Emile ARON (†) – 1962-1966 Directeur de l’Ecole de Médecine - 1947-1962
Pr. Georges DESBUQUOIS (†)- 1966-1972 Pr. André GOUAZE - 1972-1994 Pr. Jean-Claude ROLLAND – 1994-2004
Pr. Dominique PERROTIN – 2004-2014
PROFESSEURS EMERITES Pr. Catherine BARTHELEMY
Pr. Philippe BOUGNOUX
Pr. Etienne DANQUECHIN-DORVAL
Pr. Loïc DE LA LANDE DE CALAN
Pr. Noël HUTEN
Pr. Olivier LE FLOCH
Pr. Yvon LEBRANCHU
Pr. Elisabeth LECA
Pr. Gérard LORETTE
Pr. Roland QUENTIN
Pr. Alain ROBIER
PROFESSEURS HONORAIRES
P.ANTHONIOZ – A.AUDURIER – A.AUTRET – P.BAGROS – G.BALLON –P.BARDOS – J.L.BAULIEU –C.
BERGER – JC. BESNARD – P.BEUTTER – P.BONNET – M.BROCHIER – P.BURDIN – L.CASTELLANI – B.
CHARBONNIER –P.CHOUTET –J.P.FAUCHIER –F.FETISSOF –J.FUSCIARDI –P.GAILLARD –G.GINIES – A.GOUAZE –J.L.GUILMOT –M.JAN –J.P.LAMAGNERE –F.LAMISSE –J.LANSAC –Y.LANSON –J.LAU- GIER –P.LECOMTE –G.LELORD –E.LEMARIE –G.LEROY –Y.LHUINTRE –M.MARCHAND –C.MAURAGE
–C. MERCIER –J.MOLINE – C.MORAINE –J.P. MUH –J.MURAT –H. NIVET –L.POURCELOT –P.RAY- NAUD –D.RICHARD-LENOBLE –M.ROBERT –J.C.ROLLAND –A.SAINDELLE –J.J.SANTINI –D.SAUVAGE – B.TOUMIEUX –J.WEILL
3
PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS
ALISON Daniel ... Radiologie et imagerie médicale ANDRES Christian ... Biochimie et biologie moléculaire ANGOULVANT Denis ... Cardiologie
ANGOULVANT Theodora... Pharmacologie clinique
ARBEILLE Philippe ... Biophysique et médecine nucléaire AUPART Michel ... Chirurgie thoracique et cardiovasculaire BABUTY Dominique ... Cardiologie
BALLON Nicolas ... Psychiatrie ; addictologie BARILLOT Isabelle ... Cancérologie ; radiothérapie BARON Christophe ... Immunologie
BERNARD Louis ... Maladies infectieuses et maladies tropicales BODY Gilles ... Gynécologie et obstétrique
BONNARD Christian ... Chirurgie infantile BONNET-BRILHAULT Frédérique ... Physiologie
BRILHAULT Jean ... Chirurgie orthopédique et traumatologique BRUNEREAU Laurent ... Radiologie et imagerie médicale
BRUYERE Franck ... Urologie BUCHLER Matthias ... Néphrologie
CALAIS Gilles ... Cancérologie, radiothérapie CAMUS Vincent ... Psychiatrie d’adultes CHANDENIER Jacques... Parasitologie, mycologie CHANTEPIE Alain ... Pédiatrie
COLOMBAT Philippe ... Hématologie, transfusion CONSTANS Thierry ... Médecine interne, gériatrie CORCIA Philippe ... Neurologie
COSNAY Pierre ... Cardiologie
COTTIER Jean-Philippe ... Radiologie et imagerie médicale COUET Charles ... Nutrition
DE TOFFOL Bertrand ... Neurologie DEQUIN Pierre-François ... Thérapeutique DESTRIEUX Christophe ... Anatomie DIOT Patrice ... Pneumologie
DU BOUEXIC de PINIEUX Gonzague ... Anatomie & cytologie pathologiques DUCLUZEAU Pierre-Henri ... Endocrinologie, diabétologie, et nutrition DUMONT Pascal ... Chirurgie thoracique et cardiovasculaire EL HAGE Wissam ... Psychiatrie adultes
EHRMANN Stephan ... Réanimation FAUCHIER Laurent ... Cardiologie
FAVARD Luc ... Chirurgie orthopédique et traumatologique FOUQUET Bernard ... Médecine physique et de réadaptation FRANCOIS Patrick ... Neurochirurgie
FROMONT-HANKARD Gaëlle ... Anatomie & cytologie pathologiques GOGA Dominique ... Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie GOUDEAU Alain ... Bactériologie-virologie, hygiène hospitalière GOUPILLE Philippe ... Rhumatologie
GRUEL Yves ... Hématologie, transfusion
GUERIF Fabrice ... Biologie et médecine du développement et de la reproduction GUYETANT Serge ... Anatomie et cytologie pathologiques
GYAN Emmanuel ... Hématologie, transfusion HAILLOT Olivier ... Urologie
HALIMI Jean-Michel ... Thérapeutique HANKARD Régis ... Pédiatrie
HERAULT Olivier ... Hématologie, transfusion HERBRETEAU Denis ... Radiologie et imagerie médicale LABARTHE François ... Pédiatrie
LAFFON Marc ... Anesthésiologie et réanimation chirurgicale, médecine d’urgence LARDY Hubert ... Chirurgie infantile
LARIBI Saïd ... Médecine d’urgence LARTIGUE Marie-Frédérique ... Bactériologie-virologie
LAURE Boris ... Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie LECOMTE Thierry ... Gastroentérologie, hépatologie
LESCANNE Emmanuel ... Oto-rhino-laryngologie LINASSIER Claude ... Cancérologie, radiothérapie MACHET Laurent ... Dermato-vénéréologie
4
MAILLOT François ... Médecine interne MARCHAND-ADAM Sylvain ... Pneumologie
MARRET Henri ... Gynécologie-obstétrique MARUANI Annabel ... Dermatologie-vénéréologie
MEREGHETTI Laurent ... Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière MORINIERE Sylvain ... Oto-rhino-laryngologie
MOUSSATA Driffa ... Gastro-entérologie MULLEMAN Denis ... Rhumatologie ODENT Thierry ... Chirurgie infantile OUAISSI Mehdi ... Chirurgie digestive
PAGES Jean-Christophe ... Biochimie et biologie moléculaire
PAINTAUD Gilles ... Pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique PATAT Frédéric ... Biophysique et médecine nucléaire
PERROTIN Dominique ... Réanimation médicale, médecine d’urgence PERROTIN Franck ... Gynécologie-obstétrique
PISELLA Pierre-Jean ... Ophtalmologie
QUENTIN Roland ... Bactériologie-virologie, hygiène hospitalière
REMERAND Francis ... Anesthésiologie et réanimation, médecine d’urgence ROINGEARD Philippe ... Biologie cellulaire
ROSSET Philippe ... Chirurgie orthopédique et traumatologique
ROYERE Dominique ... Biologie et médecine du développement et de la reproduction RUSCH Emmanuel ... Epidémiologie, économie de la santé et prévention
SAINT-MARTIN Pauline ... Médecine légale et droit de la santé SALAME Ephrem ... Chirurgie digestive
SALIBA Elie ... Biologie et médecine du développement et de la reproduction SANTIAGO-RIBEIRO Maria ... Biophysique et médecine nucléaire
SIRINELLI Dominique ... Radiologie et imagerie médicale THOMAS-CASTELNAU Pierre ... Pédiatrie
TOUTAIN Annick ... Génétique
VAILLANT Loïc ... Dermato-vénéréologie VELUT Stéphane ... Anatomie
VOURC’H Patrick ... Biochimie et biologie moléculaire WATIER Hervé ... Immunologie
PROFESSEUR DES UNIVERSITES DE MEDECINE GENERALE LEBEAU Jean-Pierre
LEHR-DRYLEWICZ Anne-Marie
PROFESSEURS ASSOCIES
MALLET Donatien ... Soins palliatifs POTIER Alain ... Médecine Générale ROBERT Jean ... Médecine Générale
MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS BAKHOS David ... Physiologie
BARBIER Louise ... Chirurgie digestive BERNARD-BRUNET Anne ... Cardiologie
BERTRAND Philippe ... Biostatistiques, informatique médical et technologies de commu- nication
BLANCHARD Emmanuelle ... Biologie cellulaire
BLASCO Hélène ... Biochimie et biologie moléculaire
CAILLE Agnès ... Biostatistiques, informatique médical et technologies de commu- nication
DESOUBEAUX Guillaume... Parasitologie et mycologie
DOMELIER Anne-Sophie ... Bactériologie-virologie, hygiène hospitalière DUFOUR Diane ... Biophysique et médecine nucléaire
FOUQUET-BERGEMER Anne-Marie ... Anatomie et cytologie pathologiques GATAULT Philippe ... Néphrologie
GAUDY-GRAFFIN Catherine ... Bactériologie-virologie, hygiène hospitalière GOUILLEUX Valérie ... Immunologie
GUILLON Antoine ... Réanimation
5
GUILLON-GRAMMATICO Leslie ... Epidémiologie, économie de la santé et prévention HOARAU Cyrille ... Immunologie
HOURIOUX Christophe ... Biologie cellulaire IVANES Fabrice ... Physiologie
LE GUELLEC Chantal ... Pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique MACHET Marie-Christine ... Anatomie et cytologie pathologiques
PIVER Éric ... Biochimie et biologie moléculaire ROUMY Jérôme ... Biophysique et médecine nucléaire PLANTIER Laurent ... Physiologie
SAMIMI Mahtab ... Dermatologie-vénéréologie
TERNANT David ... Pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique ZEMMOURA Ilyess ... Neurochirurgie
MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES
AGUILLON-HERNANDEZ Nadia ... Neurosciences DIBAO-DINA Clarisse ... Médecine Générale LEMOINE Maël ... Philosophie
MONJAUZE Cécile ... Sciences du langage - orthophonie PATIENT Romuald ... Biologie cellulaire
RENOUX-JACQUET Cécile ... Médecine Générale
CHERCHEURS INSERM - CNRS - INRA
BOUAKAZ Ayache ... Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 CHALON Sylvie ... Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 COURTY Yves ... Chargé de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 DE ROCQUIGNY Hugues ... Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 966 ESCOFFRE Jean-Michel ... Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 GILOT Philippe ... Chargé de Recherche INRA – UMR INRA 1282 GOUILLEUX Fabrice ... Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 GOMOT Marie ... Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 HEUZE-VOURCH Nathalie... Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 KORKMAZ Brice ... Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 LAUMONNIER Frédéric ... Chargé de Recherche INSERM - UMR INSERM 930 LE PAPE Alain ... Directeur de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 MAZURIER Frédéric ... Directeur de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 MEUNIER Jean-Christophe ... Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 966 PAGET Christophe ... Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 RAOUL William ... Chargé de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 SI TAHAR Mustapha ... Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 WARDAK Claire ... Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930
CHARGES D’ENSEIGNEMENT Pour l’Ecole d’Orthophonie
DELORE Claire ... Orthophoniste GOUIN Jean-Marie ... Praticien Hospitalier MONDON Karl ... Praticien Hospitalier PERRIER Danièle ... Orthophoniste Pour l’Ecole d’Orthoptie
LALA Emmanuelle ... Praticien Hospitalier MAJZOUB Samuel ... Praticien Hospitalier Pour l’Ethique Médicale
BIRMELE Béatrice ... Praticien Hospitalier
SERMENT D’HIPPOCRATE
E n présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condisciples
et selon la tradition d’Hippocrate,
je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,
et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira
pas
à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants
l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert d’opprobre
et méprisé de mes confrères
Remerciements
Aux membres du jury,
A Monsieur le Professeur Dominique BABUTY,
Pour me faire l’honneur de présider cette thèse et de juger mon travail. J’espère que celui-ci sera à la hauteur de vos attentes. Je suis honoré d’avoir pu apprendre la cardiologie à vos côtés et au sein de votre équipe.
A Monsieur le Professeur Denis ANGOULVANT,
Pour avoir accepté de diriger ce travail, pour votre aide, aussi bien pour cette thèse que pour mon avenir profes- sionnel. Je vous en suis très reconnaissant et espère que ce travail sera à la hauteur de vos attentes.
A Madame le Professeur Theodora ANGOULVANT,
Pour votre disponibilité et l’aide précieuse que vous m’avez apporté pour élaborer ce travail. Je vous en suis très reconnaissant et espère que ce travail vous fera honneur.
A Monsieur le Docteur Bernard DESVEAUX,
Pour votre gentillesse, votre sagesse et vos précieux conseils qui m’ont permis d’évoluer tout au long de mon internat. Je vous remercie de juger mon travail et espère qu’il sera à la hauteur de vos attentes.
Aux médecins que j’ai côtoyé durant mon internat,
Au Professeur Laurent FAUCHIER,
Pour m’avoir enseigné la rigueur, pour vos conseils tout au long de mon internat et au cours de la rédaction du mémoire de DES. Je suis honoré d’avoir pu travailler avec vous sur ce projet.
Aux Docteurs Christophe Saint-Etienne, Laurent Quilliet, Fabrice Ivanes, Gérard Pacouret, Nicolas Clémenty, Bertrand Pierre, Fanny Dion et Professeur Anne Bernard pour votre disponibilité et votre enseignement.
A mes chefs, Docteurs Sophie Coulibaly, Nazih Benhenda, Clémentine André, Raphael Philippart, Romain Per- rault, Blandine Aupy, Bruno Garcia et Arthur Charbonnier.
Au Docteur Thibaud Genet pour ton encadrement, ta disponibilité et tes conseils durant ce dernier semestre en USCI.
Au Docteur Lang et son équipe du CH Blois, Docteurs Deturck, Petitjean et Bréard, pour mes premiers pas en cardiologie et à l’équipe paramédicale.
Au Docteur Kalfon et son équipe du CH Chartres, l’inépuisable Docteur Ben Salah, aux Docteurs Audibert- Souaid, Conia, Gontier, Hamrouni, Ouchenir et Lherm pour m’avoir enseigné les bases de la réanimation et pour m’avoir fait confiance très tot au cours du stage. A l’équipe paramédicale et aux trois représentantes de la
« chambre des secrets » pour ce super stage.
Aux Docteurs Carole Bazzi, Céline Gaudout et à Virginie Tarigh du CHR Orléans pour m’avoir enseigné et inté- ressé au Doppler vasculaire.
A mes co-internes, en particulier Ambroise (du premier au dernier jour d’internat !), Julien, Gérôme, Carl, Flavie, Alexandre, Farid, Pascal, Thibault et Vincent. J’espère que nous garderons contact à l’avenir malgré la distance.
A la team Blois 1, team Blois 2 et la team réa Chartres.
A mes amis de Paris, Johann, Paul, Fanny, Fatima, Emmanuelle, Julie et spécialement Rémy, pour ton soutien sans faille depuis le CE2 et tes précieux conseils.
Au Docteur Alain Leclerc pour votre gentillesse, pour m’avoir inspiré dès mon plus jeune age et pour votre sou- tien en début d’internat.
A mes parents et ma sœur Diane, pour m’avoir toujours soutenu et pour m’avoir donné les moyens de réussir.
J’espère que ce travail, aboutissement de ces dix années d’études, vous fera honneur.
A Maeva, merci d’être là pour moi, pour ton soutien quotidien et pour ton amour.
Table des matières
Introduction……….10
Article original………19
- Abstract………..19
- Introduction………22
- Material and method………22
- Results………24
- Discussion………..27
Discussion et conclusion………..31
Références……….32
Figures et tableaux………36
Annexes………..50
- Search strategy………50
- Reasons of exclusions………53
Introduction
Épidémiologie
Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans le monde, avec 7,4 millions de décès liés à l’infarctus du myocarde en 2012, selon l’Organisation Mondiale de la Santé (1).
En France, l’infarctus du myocarde touche 120 000 personnes par an et est responsable de 18 000 décès par an.
Malgré l’amélioration de sa prise en charge, le taux de mortalité à 1 an reste élevé, autour de15%, lié aux morbi- dités induites par l’infarctus du myocarde (insuffisance cardiaque, troubles du rythme ventriculaire).
Physiopathologie
En anatomopathologie, l’infarctus du myocarde est défini par une mort cellulaire myocardique liée à une ischémie prolongée.
La nécrose du myocarde, irréversible, débute dès la 20ème minute d’ischémie à l’étage sous-endocardique, puis le front de nécrose s’étend vers l’épicarde après 2 à 4 heures d’ischémie, pour toucher en 12 heures l’ensemble du myocarde concerné par le territoire coronaire occlut.
L’extension de la nécrose va être influencée par la zone à risque (étendue de myocarde ischémique), la persis- tance ou non de l’occlusion coronaire (durée d’ischémie), la présence d’une circulation collatérale, l’existence éventuelle d’un conditionnement ischémique et la demande myocardique en oxygène et nutriments.
En l’absence de reperfusion, la nécrose myocardique étendue est responsable d’un remodelage ventriculaire gauche, à l’origine d’insuffisance cardiaque et de trouble du rythme ventriculaire. L’étendue de la nécrose myo- cardique est un facteur pronostique majeur au décours de la phase aiguë
Définition de l’infarctus du myocarde
Selon la 3ème définition universelle de l’infarctus du myocarde (2), la preuve d’une nécrose myocardique dans une situation clinique compatible avec un syndrome coronarien aigu définit l’infarctus du myocarde.
La preuve d’une nécrose myocardique peut être apportée :
- Sur le plan électrocardiographique, par une modification du segment ST nouvelle ou présumée nouvelle, l’apparition d’un bloc de branche gauche ou d’une onde Q de nécrose.
- Sur le plan biologique, par une élévation de troponine.
- Par la preuve en imagerie, d’une perte de viabilité ou d’une anomalie de cinétique segmentaire du myocarde.
L’infarctus du myocarde peut donc être le résultat de plusieurs mécanismes différents de nécrose myocardique, classé en 5 types :
- Type 1 : infarctus du myocarde spontané, le plus fréquent, lié à une rupture, ulcération, fissure, érosion ou dissection d’une plaque d’athérome et aboutissant à la formation d’un thrombus occlusif intra-coronaire.
- Type 2 : secondaire à un déséquilibre ischémique.
- Type 3 : suivi d’un décès lorsque les biomarqueurs ne sont pas disponibles.
- Type 4 : suivant une angioplastie ou une thrombose de stent.
- Type 5 : suivant un pontage coronaire.
Définition de l’infarctus du myocarde
Infarctus du myocarde type 1 et 2 : mécanisme
Traitement
L’objectif du traitement est de lever l’occlusion de l’artère coronaire coupable le plus précocement possible dans les 12 heures suivant l’occlusion, pour limiter l’étendue de la nécrose myocardique et prévenir ainsi les complica- tions graves : décès et insuffisance cardiaque.
Pour l’infarctus du myocarde de type 1, cette reperfusion coronaire peut être mécanique, par angioplastie percu- tanée, ou pharmacologique, par thrombolyse intra veineuse. Elle s’accompagne habituellement en cas de succès d’une sédation des douleurs et d’une régression plus ou moins complète du sus-décalage du segment ST.
Le remodelage ventriculaire gauche
Dans les suites d’un infarctus du myocarde, le ventricule gauche subit un remodelage ventriculaire qui intervient- dans les semaines qui suivent la phase aiguë.
La zone cicatricielle est le siège d’une expansion systolique et les segments sains d’une hypertrophie accompa- gnée de dilatation ventriculaire adaptative.
En fonction de l’étendue de la nécrose myocardique en partie modulée par la précocité de la reperfusion, on peut observer en imagerie une altération de la fraction d’éjection du ventricule gauche plus ou moins persistante et une dilatation du ventricule gauche plus ou moins marquée.
L’importance du remodelage ventriculaire gauche est un facteur prédictif de mortalité et de morbidité (insuffi- sance cardiaque, trouble du rythme ventriculaire) dans les suites d’un infarctus du myocarde.
Les lésions d’ischémie-reperfusion
Si la restauration précoce de la reperfusion coronaire est le principal objectif de la prise en charge de l’infarctus du myocarde pour limiter la taille finale de l’infarctus, elle n’en est pas le seul déterminant (3).
La levée de l’ischémie permet de limiter la taille de l’infarctus à un niveau déterminé par la fin de l’ischémie. Ce- pendant, la reperfusion elle-même peut être à l’origine d’une extension des lésions cellulaires pouvant contribuer pour près de 50% de la taille finale de l’infarctus dans les modèles animaux (4) : c’est le concept de lésion d’ischémie-reperfusion.
L’ischémie prolongée induit une nécrose des cardiomyocytes par défaut d’apport d’oxygène et de nutriments. La reperfusion, par l’induction brutale de changements biochimiques et métaboliques, est responsable de la perte additionnelle de myocytes cardiaques par des phénomènes d’apoptose et de nécrose (3).
Actuellement, aucune thérapie visant à prévenir les lésions d’ischémie-reperfusion n’a montré de bénéfice chez l’homme.
Mécanisme de l’ischémie-reperfusion
Taille de l’infarctus du myocarde sans reperfusion, avec reperfusion et avec reperfusion et cardioprotec-
tion
Bénéfice de la reperfusion et de la cardioprotection sur la taille de l’infarctus du myocarde
Quatre formes de lésions de reperfusion myocardique sont reconnues (3) :
- Les arythmies ventriculaires induites par la reperfusion myocardique
- La sidération myocardique (stunning)
- La dysfonction micro-vasculaire (no-reflow)
- Les lésions létales de reperfusion, définies par la nécrose (induites par la reperfusion) de cardiomyocytes viables à la fin de l’ischémie.
Les arythmies ventriculaires induites par la reperfusion myocardique et la sidération myocardique sont des mé- canismes réversibles. La dysfonction micro-vasculaire et les lésions létales de reperfusion sont irréversibles.
Les lésions létales de reperfusion sont liées aux changements brusques biochimiques et métaboliques causés par la reperfusion myocardique.
Quatre facteurs contribuent aux lésions létales de reperfusion :
- Le stress oxydatif
- La surcharge intra-cellulaire en calcium
- L’hypercontractilité désordonnée des cardiomyocytes
- La dysfonction mitochondriale et l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial (mPTP).
À l’échelle cellulaire, en condition normoxique, la mitochondrie est responsable :
- De la production de l’adénosine tri-phosphate (ATP) via les chaînes respiratoires des crêtes mitochondriales, source d’énergie pour le cardiomyocyte.
- De la régulation de la mort cellulaire en maintenant fermé le pore de transition de perméabilité mitochondrial.
- Du maintien de l’homéostasie calcique via la pompe Na+-Ca++ membranaire.
- De la régulation de la production de radicaux libres de l’oxygène (ROS)
En condition ischémique, il existe un déséquilibre entre l’apport d’oxygène et de nutriments, diminué, et les be- soins myocardiques, augmentés. L’hypoxie cellulaire entraîne la diminution de la production d’ATP et l’activation de la glycolyse anaérobie. Celle-ci produit une accumulation de lactate et provoque une acidose intra-cellulaire.
Acidose intra-cellulaire et diminution de production d’ATP provoquent une accumulation de calcium intra-
cellulaire en inversant le fonctionnement de la pompe Na+/Ca++ et en diminuant le fonctionnement de la pompe Ca++ ATPase. La surcharge calcique intra-cellulaire est responsable de l’hypercontractilité puis de la mort des cardiomyocytes.
Lors de la reperfusion myocardique, l’apport brutal d’oxygène, la formation massive de ROS, la normalisation brutale du PH intra-cellulaire et une surcharge calcique cytosolique et mitochondriale aboutissent à l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial. L’ouverture du pore mPTP est responsable d’une rupture méca- nique de la membrane mitochondriale par oedème lié à l’entrée d’eau et de libération de calcium dans le cytosol.
Le relargage calcique et la libération des cytochromes c de la membrane mitochondriale sont des signaux létaux responsables d’apoptose.
Ce sont principalement les lésions létales de reperfusion qui vont être la cible des thérapies visant à limiter les lésions d’ischémie-reperfusion myocardique.
La cardioprotection
La cardioprotection désigne toutes les stratégies visant à atténuer les lésions d’ischémie reperfusion afin de limi- ter la taille d’infarctus et d’améliorer le pronostic des patients.
L’atténuation des lésions d’ischémie reperfusion peut être obtenue expériementalement par divers procédés : le conditionnement ischémique et le conditionnement pharmacologique. Le conditionnement ischémique qui con- siste à réaliser de brèves séquences d’ischémie reperfusion peut être réalisé sur le myocarde et/ou à distance.
Le conditionnement pharmacologique consiste à injecter un médicament induisant la cardioprotection au moment de la reperfusion du myocarde.
Le conditionnement ischémique du myocarde peut être réalisé avant l’ischémie c’est le préconditionnement ischémique et/ou après l’ischémie c’est le le postconditionnement ischémique.
Le préconditionnement ischémique décrit par Murry (4) en 1986 consiste en la réalisation de brefs épisodes d’ischémie-reperfusion par de courtes occlusions coronaires reversibles immédiatement avant une ischémie pro- longée. Cette technique efficace pour réduire la taille de l’infarctus en condition expérimentale est inapplicable en pratique clinique, car elle supposerait l’induction de brefs épisodes d’ischémies reperfusion en amont d’un acci- dent coronaire habituellement imprévisible.
Physiopathologie de l’ischémie- reperfusion myocar- dique
Le postconditionnement ischémique mécanique reprend le principe d’induction de brefs épisodes d’ischémie- reperfusion coronaire, mais après la levée de l’ischémie prolongée responsable d’un infarctus du myocarde, dans les toutes premières minutes de la reperfusion. Cette technique en condition expérimentale réduisait la taille de l’infarctus d’environ 50% (5).
Les premières études appliquant le postconditionnement mécanique à l’homme (Staat et al. 2005 (6), Thibault et al. 2008 (7), Touboul et al. 2015 (8)) ont montré le même bénéfice sur la taille d’infarctus estimé par les biomar- queurs. Cependant, le postconditionnement mécanique est contraignant et n’est applicable qu’aux patients reper- fusés par angioplastie puisqu’il nécessite de réaliser plusieurs inflations et déflations successives de ballon d’angioplastie dans la coronaire qui vient d’être désoccluse en phase aiguë d’IDM. Le conditionnement à distance est plus flexible et séduisant car il consiste par exemple à réaliser de brèves séquences d’ischémie reperfusion d’un membre immédiatement avant la reperfusion myocardique. L’objectif étant de provoquer un signal (cyto- kines, peptides, système nerveux autonome) en provenance du membre conditionné qui va induire une cardio- protection contre les lésions d’ischémie-reperfusion. Une méta analyse récente suggère le bénéfice de cette stra- tégie dans divers situations d’ischémie-reperfusion myocardique (Lepage et al. (9))
Le post-conditionnement pharmacologique apparait comme la stratégie a plus simple à réaliser et la plus suscep- tible de répondre aux diverses situations cliniques : infarctus reperfusés par angioplastie ou par thrombolyse, chirurgie cardiaque, transplantation, …Plusieurs agents pharmacologiques ont fait l’objet d’études d’efficacité pour le postconditionnement pharmacologique : adénosine, érythropoietine, nicorandil, peptide natriurétique atrial et cyclosporine A. Nous avons choisi de réaliser une revue systématique et méta analyse sur la cyclosporine A car c’est la molécule qui avait donné les meilleurs résultats sur les études de phase 2 justifiant la réalisation de plusieurs étude de phase 3.
La cyclosporine A
La cyclosporine A est polypeptide cyclique de 11 résidus d’acides aminés naturel produit par un champignon.
La cyclosporine A, habituellement utilisée en tant qu’immunosuppresseur en prévention des rejets après greffe d’organe, possède également une propriété intéressante pour le postconditionnement pharmacologique : c’est un puissant inhibiteur de l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial, étape finale des facteurs responsables des lésions létales de reperfusion.
La cyclosporine A bloque l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial en empêchant la tran- slocation dans la membrane mitochondriale de la cyclophyline D, activé durant l’hypoxie.
Plusieurs études expérimentales montrent que la cyclosporine A peut limiter les lésions d’ischémie-reperfusion (Nazareth et al. 1991 (10); Griffiths and Halestrap 1995 (11); Di Lisa et al. 2001 (12)).
Même si ces résultats sont inconstant (13) dans les modèles expérimentaux, l’étude « preuve de concept » de Piot et al. en 2008 (14) montre pour la première fois chez l’homme la possibilité de réduire la taille d’IDM par l’utilisation de cyclosporine.
Cet essai clinique randomisé, en simple aveugle, incluant 58 patients présentant un infarctus du myocarde de moins de 12 heures, a montré que l’administration d’un bolus intra-veineux de cyclosporine A dans les minutes suivant la reperfusion par angioplastie permettrait de réduire un marqueur de taille de l’infarctus du myocarde : l’aire sous la courbe de la Créatine Kinase était significativement diminuée dans le groupe cyclosporine A compa- ré au groupe contrôle.
L’étude de suivi d’un sous-groupe de ces patients par Mewton et al. (15) a permis de montrer une réduction de la taille de l’infarctus mesurée en IRM à 6 mois dans le groupe cyclosporine A.
Cibles potentielles du post-conditionnement ischémique
Des études cliniques dans d’autres situations à risque d’ischémie-reperfusion (chirurgie cardiaque avec circula- tion extra corporelle) ont été réalisées (Chiari et al. 2014 (16)), Hausenloy et al 2014 (17)). Ces études ont mon- tré un effet bénéfique du postconditionnement ischémique par cyclosporine A (aire sous la courbe de la troponine significativement moins importante dans le groupe cyclosporine pour l’étude de Chiari et al, une réduction de l’élévation de troponine de 0,03 ng/ml toutes les 10 minutes dans le groupe cyclosporine pour les patients avec une durée prolongée de chirurgie pour l’étude d’Haussenloy et al.).
Bien que la cyclosporine A semble diminuer les lésions d’ischémie de reperfusion, ses effets bénéfiques cliniques dans la prise en charge de l’infarctus du myocarde n’ont pas été démontrés dans les études de morbi-
mortalité (Ghaffari et al. 2013 (18), CIRCUS 2015 (19), CYCLE 2016 (20)).
À ce jour, trois méta-analyses d’essais cliniques randomisés sur la cyclosporine et les lésions d’ischémie de re- perfusion ont été publiées. Deux ont évalué les effets cliniques de la cyclosporine dans l’infarctus du myocarde (21, 22). Aucun bénéfice clinique ou échographique de la cyclosporine n’a été démontré. La troisième a évalué l’effet de la cyclosporine sur la taille de l’infarctus dans la prévention des lésions d’ischémie-reperfusion myocar- dique (23), mais n’incluait pas les essais de grande taille comme CIRCUS (19) et CYCLE (20) (plus de 100 pa- tients) et ne s’intéressait qu’au pic de troponine, CK et CK-MB.
Ces biomarqueurs de nécrose myocardique (troponine, CK, CK-MB) sont bien corrélés à la taille de l’infarctus (24) et au pronostic des patients (25). Cependant, le pic de biomarqueur peut être imprécis si un nombre suffisant de dosage n’est pas effectué. Le calcul de l’aire sous la courbe de ces biomarqueurs est une alternative plus contraignante à réaliser mais plus précise que le pic enzymatique pour estimer la taille d’IDM(26).
L’objectif principal de notre méta-analyse est d’étudier l’effet de la cyclosporine sur la réduction des biomarqueurs de nécrose myocardique (CK, CK-MB, troponine) dans les situations à risque de lésions d’ischémie reperfusion.
Cyclosporine to prevent myocardial reperfusion-injuries: a systematic review and meta-analysis of ran- domized controlled trials
Background
Both ischemia and reperfusion injuries contribute to the final infarct size, which is correlated to mortality and sub- sequent heart failure. If reperfusion is recognized as the most effective therapy to reduce infarct size, damages due to reperfusion injuries should not be neglected as they can contribute up to 50% of the final infarct size. Up to now, there is no effective treatment for reperfusion injuries reduction. Cyclosporine A appears to be a potential effective cardio-protective therapy to reduce myocardial reperfusion injuries but its clinical benefits remain uncer- tain.
Objectives
The aim of this meta-analysis is to provide an up-to-date synthesis on efficacy of cyclosporine A on surrogate markers of myocardial injuries. Primary outcome was the effect of cyclosporine A on biomarkers of myocardial injuries: troponin and CK AUC, troponin and CK peak and CK-MB peak. Secondary outcome were ST-segment resolution, LVEF and LVEDV estimated by MRI or echography and major adverse cardiovascular events.
Design
Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.
Data sources
Pubmed, Cochrane library, Web of Science and Embase databases.
Study selection
Randomized controlled trials that evaluated the efficacy of cyclosporine A compared to placebo or standard care in any situation at risk of myocardial reperfusion injuries: myocardial infarction, acute coronary syndrome, cardiac surgery and cardiac arrest with successful resuscitation.
Results
Seven studies were selected totaling 1677 patients with acute myocardial infarction, aortic valve replacement or coronary artery bypass graft with or without cyclosporin A intra-veinous bolus injection at the time of myocardial reperfusion. Cyclosporine A was not associated with troponin AUC (SMD -0.44, 95%CI [-0.93, 0.05]; p = 0.08), troponin peak (SMD -0.30, 95%CI [-0.72, 0.13]; p = 0.17), CK AUC (SMD-0.75 CI95%[-2.41, 0.91]; p = 0.37), CK peak (SMD -0.09 95%CI [-0.37, 0.20]; p = 0.56) or CK-MB peak (SMD -0.20 95%CI[-0.50, 0.09]; p = 0.18) reduc- tion in a random-effect model. Cyclosporine A was associated with a long-term LVEDV increase of borderline significance in a fixed-effect model (SMD 0.11 CI95% [-0.00, 0.23]; p = 0.05).
Conclusions
Cyclosporine A was not associated with reduction of cardiac biomarkers in situations at risk of myocardial reper- fusion injuries. Cyclosporine A was also not associated with ST-segment resolution, LVEF improvement or better clinical outcomes in acute myocardial infarction and may even by associated with short and long-term LVEDV increase.
Key words
cyclosporine - reperfusion injuries - myocardial infarction - coronary artery bypass graft - valvular replacement – troponin - CK - CK-MB - left ventricular end-diastolic volume
Abbreviations
95%C: 95% confidence intervals AUC: Area under the curve
CABG: Coronary arteries bypass grafting CK: creatine kinase
CK-MB: creatine kinase-myocardial band ICTRP: International Clinical Registry Platform LVEDV: left ventricular end-diastolic volume LVEF: left ventricular ejection fraction MRI: magnetic resonance imaging RR: risk ratio
SMD: standard mean difference
STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction
Introduction
In the setting of myocardial infarction, the final infarct size is correlated to mortality and subsequent heart failure.
Both ischemia and reperfusion injury contribute to infarct size. If reperfusion is recognized as the most effective therapy to reduce ischemia duration, damages due to reperfusion injury should not be neglected as they can con- tribute up to 50% of the final infarct size (3).
Up to now, there is no effective treatment recommended to prevent reperfusion injuries. Cardio-protective effect of cyclosporine A on infarct size reduction was observed in experimental models (10-12), however with some discrepancies between studies and species (13). Its efficacy to reduce infarct size was demonstrated in human for the first time in the Piot et al. pilot study (14). This single-blinded prospective randomized control trial included 58 patients with acute myocardial infarction and showed a significant CK-AUC and infarct size (assessed by MRI) reduction in the cyclosporine A group compared to control group, treated with placebo (saline injection). Cyclo- sporine A benefits on troponin-AUC reduction in situation of elective cardiac surgery was demonstrated in the study by Chiari et al. (16).
Although, cyclosporine A appears to have cardio-protective efficacy on surrogate markers in myocardial ische- mia-reperfusion situations, its clinical benefits remain uncertain as large clinical trials like CIRCUS (19) or CYCLE (20) showed no efficacy on major cardiovascular adverse event. The aim of this systematic review and meta- analysis was to provide an up-to-date synthesis of the benefits and risks of cyclosporine A in ischemia - reperfu- sion injuries situations.
Methods
This is a systematic review and meta-analysis following PRISMA guidelines. There is no registered or available protocol for this review.
Eligibility criteria
Inclusion PICOS criteria were: 1) studies including any situations exposed to reperfusion injury defined as myo- cardial infarction, acute coronary syndrome with positive troponin, cardiac surgery and cardiac arrest with suc- cessful resuscitation; 2) studies comparing cyclosporine A to placebo or no treatment (control group); 3) studies evaluating one or more surrogate markers of myocardial injury; 4) randomized controlled trials.
Information sources and search strategies
Pubmed, Cochrane, Web of Science and Embase databases were screened until August 10th, 2017, by one au- thor (AC), without language restriction. Following key words were used: “cyclosporine”, “cyclosporine”, “ciclospor- in”, “cyclosporine”, “myocardial infarction”, “acute coronary syndrome”, “heart arrest”, “myocardial reperfusion”,
“coronary artery bypass”, “CABG”,” heart arrest”, “cardiac arrest”, “out-of-hospital cardiac arrest”,” resuscitated heart arrest”, “heart valve disease”, “valvular disease”, “valvular replacement”, “clinical trial” and “randomized controlled trial”.
Ongoing and unpublished trials were searched for by consulting clinicaltrials.gov and International Clinical Regis- try Platform (ICTRP) on August 10th 2017.
Reference lists of published meta-analysis and selected trials were screened manually for any relevant studies that met inclusion criteria.
Study selection
Electronics searches were downloaded in the reference-management software. Duplicates were removed.
A first screening of eligible studies based on title and abstract was done by one author (AC). Only studies re- stricted to human and randomized clinical trials assessing cyclosporine A were selected.
Full texts of potentially relevant studies were collected and final eligibility was done independently by two authors (AC and DA), with disagreements resolved by consensus between these two authors. All articles reporting the results from the same study were identified and considered as one study.
Data extraction
Data were extracted by one author (AC) and verified independently by a second author (TBA).
The following variables were extracted for each study: first author, year of publication, journal of publication, study identification number (if registered), funding source, conflict of interest, main PICOS characteristics and consid- ered outcomes. Missing or additional data were collected by communicating directly with the investigator when possible, and otherwise extracted from graphs with AUC being calculated using trapezoidal rule.
Outcomes and comparisons
The primary outcome was the effect of cyclosporine A on surrogate markers of myocardial injury, troponin,CK and CK-MB, estimated by AUC and peak. Secondary outcomes were ST-segment resolution, LVEF and LVEDV esti- mated by MRI or echography, and major adverse cardiovascular events.
Risk of bias assessment
Two investigators (AC and TBA) independently assessed the risk of bias in the included studies. Disagreements were resolved by discussion and consensus. Methodological quality of the selected trials was assessed accord- ing to the Cochrane risk of bias criteria. The following criteria were considered: random sequence generation (selection bias), allocation concealment (selection bias), blinding of participants and personnel (performance bi- as), blinding of outcome assessment (detection bias) and incomplete outcome data (attrition bias).
Statistical analysis
Statistical analyses were performed using Revman software (version 5.3). Because of the anticipated heteroge- neity arising from differences in participant characteristics, primary outcomes measurement methods and clinical context, we analyzed the data using random-effects models. For dichotomous data, risk ratios (RR) were reported with their corresponding 95% confidence intervals (95% CI) and calculated with the Mantel-Haenszel method. For continuous data, standard mean differences (SMD) were reported with their corresponding 95% CI using the in- verse variance method. Statistical heterogeneity across trials was assessed by means of Chi-squared, I²and Tau² statistics. The statistical test of heterogeneity was considered significant if the p value was <0.10. Heteroge- neity was considered moderate if I²>25 % and high if I² >50 %. In the presence of significant heterogeneity, a sub-group analysis was done. In case of persistent heterogeneity, a sensitivity analysis by excluding one study at a time was performed. The following sub-groups were considered: clinical context (elective cardiac surgery ver- sus acute myocardial infarction), study quality, and study size (<100 versus >100 patients). Publication bias was assessed by visual inspection of funnel plot; statistical test of asymmetry was irrelevant due to the small number of included studies (less than ten).
Results
The number of studies identified at each stage of the systematic review is shown in the flow diagram (Figure 1).
314 articles were identified until August 10th 2017 using the search strategy previously described. After removing duplicate references, 225 articles were screened. We retained 25 full-text articles after screening based on title and abstract. 18 records were excluded: 2 did not assess biomarkers of myocardial injury, 2 were preliminary results of published trials included in the review, 5 were not clinical randomized trials, 5 were ongoing studies, 1 was terminated because the primary investigator left the institution, 1 was terminated due to difficulties to include patients, 1 was not yet recruiting and 1 was withdrawn prior to enrollment with no results available.
Six studies were finally included in this review. The study by Mewton et al. (15) being a long-term follow-up of a sub-group of the Piot et al. study (14), data of these two studies were considered as only one study.
Main characteristics of patients of the included studies are presented in Table 1a and 1b. A total of 1677 patients, 831 randomized in the cyclosporine group and 846 in the control group were included in the analysis, predomi- nantly men (80%). Four studies included 1538 patients with acute myocardial infarction, mean age 60.7 years, predominantly men (81%), treated by urgent PCI (3 studies, 1437 patients) or by thrombolysis (1 study, 101 pa- tients). Two studies included 139 patients undergoing elective cardiac surgery, mean age 65.5 years, predomi- nantly men (70%), treated by coronary artery bypass grafting (1 study, 78 patients) or aortic valve surgery (1 study, 61 patients).
The most frequently used protocol for cyclosporine A administration was a 2,5 mg/kg intra-venous bolus injection performed immediately before coronary reperfusion by urgent PCI or thrombolysis for patients with acute myo- cardial infarction (4 studies) or aortic unclamping for patient with cardiac surgery (1 study). In the second study including patients with elective cardiac surgery, cyclosporine A administration was done after induction of anes- thesia but prior to sternotomy. All studies used the same cyclosporine A formulation, Sandimmun® (Novartis), except one study (19) that used Ciclomulsion® (NeuroVive Pharmaceutical).
Reported data in the included studies are summarized in Table 2a and 2b. All included studies provided at least partial data on surrogate markers of myocardial injury. In 3 studies (14, 17,19) troponin AUC or CK AUC were calculated using trapezoidal rule from data provided in the article and in 3 other studies (14,16,20) data had to be extracted from graphs. Authors were contacted by email to obtain the exact number of patients with more than 70% ST-segment regression at 90min after successful PCI in the CIRCUS trial.
Risk of bias assessment
The risk of bias summary is presented in Table 3. None of the selected studies were judged at low risk of bias for all the considered domains, while 3/6 (50%) were considered to be at high risk of bias due to performance and/or attrition bias.
Myocardial injury biomarkers Troponin AUC
Cyclosporine A was not associated with a significant reduction in troponin AUC in four studies in random-effect model (SMD -0.44, 95%CI [-0.93, 0.05]; p = 0.08), with high heterogeneity (Chi² = 17.49, p = 0.0006; I² = 83%;
Tau² = 0.20) (Figure 3a). Troponin AUC reduction was significant in subgroup of patients undergoing elective cardiac surgery (2 studies) (SMD -0.76, 95%CI [-1.23, -0.39]; p = 0.001) with moderate heterogeneity (Chi² = 1.82, p = 0.18; I² = 45%; Tau² = 0.05). No benefits of cyclosporine A on troponin-AUC was observed in acute myocardial infarction subgroup (2 studies) (SMD -0.11, 95%CI [-0.47, 0.26]; p = 0.56) with moderate heterogenei-
ty (Chi² = 1.82, p = 0.16; I² = 50%; Tau² = 0.04). No specific study was identified in sensitivity analysis to explain this heterogeneity. The use of different troponin isoform in these studies might have participated to this observed heterogeneity.
Troponin peak
Cyclosporine A was not associated with significant reduction in troponin peak in random-effect (SMD -0.30, 95%CI [-0.72, 0.13]; p = 0.17) in five studies (6 comparisons), with high heterogeneity (Chi² = 36.41, p = <0.0001;
I² = 86%; Tau² = 0.24) (Figure 3b). In elective surgery subgroup (2 studies), cyclosporine A was associated with significant reduction in troponin peak in both fixed (SMD -0.96, 95%CI [-1.31, -0.60.06]; p = <0.0001) and random effect model (SMD -1.04, 95%CI [-1.94, -0.15]; p = 0.02) with high heterogeneity (Chi² = 6.02, p = 0.01; I² = 83%;
Tau² = 0.35). No reduction in troponin peak was observed in acute myocardial infarction subgroup (3 studies, 4 comparisons) (SMD 0.09 95%CI [-0.08, 0.26]; p = 0.30) in random-effect model, with no heterogeneity in this subgroup (Chi² = 3.13, p = 0.37; I² = 4%; Tau² = 0.00). After sensitivity analysis, no specific trial was identified to explain this heterogeneity. Heterogeneity within elective cardiac surgery subgroup may be explained by differ- ence in the nature of the surgical procedure and use of different troponin isoform (troponin I in the Chiari et al.
study (16) versus troponin T in the Haussenloy et al. study (17)).
CK AUC
Cyclosporine A was not associated with significant reduction in CK AUC (SMD-0.75 CI95%[-2.41, 0.91]; p = 0.37) in two studies, both performed in patients with acute myocardial infarction, with high heterogeneity (Chi² = 29.47, p < 0.00001; I² = 97%; Tau² = 1.39) in random-effect model (Figure 4a).
CK peak
Cyclosporine A was not associated with significant reduction in CK peak (SMD -0.09 95%CI [-0.37, 0.20]; p = 0.56) in three studies (4 comparisons), with high heterogeneity (Chi² = 9.67, p = 0.02; I² = 69%; Tau² = 0.05) in random effect model (Figure 4b). Because peak levels of CK were normalized by upper limit of normal of each site, we normalized Piot an al. (14) and Cung et al. (19) peak levels of CK by upper limit of normal of Beckman- Coulter kit (used in the Piot et al. study (14)). Results were identical after normalisation by CK peak levels upper limit of normal (SMD -0.09 95%CI [-0.37, 0.20]; p = 0.56).
When considering studies with more than 100 patients, no significant reduction in CK peak was observed in fixed or random-effect model (SMD 0.00, 95%CI [-0.28, 0.27]; p = 0.98), with high heterogeneity (Chi² = 5.98, p = 0.05;
I² = 67%; Tau² = 0.04). No specific study was identified as the responsible of heterogeneity after sensitivity analy- sis.
CK-MB peak
Cyclosporine A was not associated with significant reduction in CK-MB peak (SMD -0.20 95%CI [-0.50, 0.09]; p = 0.18) in two studies, with no heterogeneity (Chi² = 0.57, p = 0.45; I² = 0%; Tau² = 0.00) (Figure 5).
Secondary outcomes
ST-segment regression >50 to >70%
Cyclosporine A was not associated with more than 50 to 70% of ST-segment resolution 90min after myocardial infarction reperfusion in three studies (RR 1.04, 95%CI [0.95, 1.13]; p = 0.45), with no heterogeneity (Chi² = 0.00, p = 0.95, I² = 0%) in fixed-effect model (Figure 6).
Left ventricular ejection fraction (LVEF)
Cyclosporine A was not associated with significant short-term improvement of LVEF in three studies in both fixed (SMD -0.02 CI95% [-0.19, 0.14]; p = 0.77) and random-effect model (SMD -0.01 CI95%[-0.20, 0.17], p = 0.87), with no heterogeneity (Chi² = 2.16, p = 0.34; I² = 7%) (Figure 7). Cyclosporine A was also not associated with
significant long-term improvement of LVEF in three studies in both fixed (SMD 0.03 CI95% [-0.08, 0.15]; p = 0;57) and random-effect model (SMD 0.25 CI95% [-0.16, 0.66]; p = 0.23), with high heterogeneity (Chi² = 16.90, p = 0.0002; I² = 88%) (Figure 7). In this subgroup, the sensitivity analysis identified the study by Piot et al. (14) as being responsible for this heterogeneity. In this study, cyclosporine administration was associated with marked echographic improvement of LVEF.
Left ventricular end-diastolic volume (LVEDV)
Cyclosporine A was associated with a non-significant short-term LVEDV increase in both fixed (SMD 0.10 CI95%
[-0.01, 0.21]; p = 0.08) and random-effect model (SMD 0.08 CI95% [-0.10, 0.26]; p = 0.40) in three studies, with moderate heterogeneity (Chi² = 3.51, p = 0.17; I² = 43%; Tau² = 0.01). In studies with more than 100 patients, cyclosporine A was associated with a short-term LVEDV increase of borderline significance in both fixed and random-effect model (SMD 0.12 CI95% [0.00, 0.23]; p = 0.05) in 2 studies, with no heterogeneity (Chi² = 0.00, p = 0.97; I² = 0%; Tau² = 0.00) (Figure 8).
Cyclosporine A was associated with a borderline significant long-term LVEDV increase in fixed-effect model (SMD 0.11 CI95% [-0.00, 0.23]; p = 0.05) but not in random-effect model (SMD 0.10 CI95% [-0.07, 0.27]; p = 0.25) in three studies, with moderate heterogeneity (Chi² = 3.08, p = 0.21; I² = 35%; Tau² = 0.01). In studies with more than 100 patients, cyclosporine A was significantly associated with a long-term LVEDV increase in both fixed and random-effect model (SMD 0.13 CI95% [0.01, 0.25]; p = 0.03) in 2 studies, with no heterogeneity (Chi²
= 0.02, p = 0.90; I² = 0%; Tau² = 0.00) (Figure 8). Sensitivity analysis identified the Piot and. al study (14) as the responsible of heterogeneity.
Major Adverse cardiovascular events
Cyclosporine A was not associated with significant reduction of the following major adverse cardiovascular events (Figure 9):
- all cause mortality in 3 studies (RR 0.99 CI95% [0.69, 1.41]; p = 0.95), with no heterogeneity (Chi² = 0.56, p = 0.76; I² = 0%; Tau² = 0.00);
- cardiovascular mortality in 2 studies (RR 1.27 CI95% [0.67, 2.41]; p = 0.47), with no significant heterogeneity (Chi² = 1.30, p = 0.25; I² = 23%; Tau² = 0.07);
- rehospitalization in 3 studies (RR 1.03 CI95% [0.72, 1.46]; p = 0.89), with no heterogeneity (Chi² = 1.96, p = 0.38); I² = 0%; Tau² = 0.00);
- short-term heart failure in 2 studies (RR 0.50 CI95%[0.08, 3.01]; p = 0.45), with high heterogeneity (Chi² = 3.11, p = 0.08; I² = 68%; Tau² = 1.23); long-term heart failure in 2 studies (RR 1.02 CI95% [0.80, 1.29]; p = 0.90), with no heterogeneity (Chi² = 0.24, p = 0.63; I² = 0%; Tau² = 0.00);
- cardiogenic shock in 2 studies (RR 22 CI95% [0.74, 2.01]; p = 0.44), with no heterogeneity (Chi² = 0.54, p 0.46;
I² = 0%; Tau² = 0.00);
- major arrhythmia in 2 studies (RR 0.78 [0.37, 1.63]; p = 0.50), with no heterogeneity (Chi² = 0.02, p = 0.89; I² = 0%; Tau² = 0.00);
- recurrent myocardial ischemia in 2 studies (RR 0.73 CI95% [0.35, 1.51]; p = 0.39), with no heterogeneity (Chi² = 0.74, p = 0.39); I² = 0%; Tau² = 0.00).
