Résumé : Introduction : Elle est fréquente. Plusieurs avancées ont été réalisées dans la compréhension des mécanismes étiologiques et dans la prise en charge thérapeutique de cette affection. L’objectif est de préciser les particularités des thromboses révélatrices de ce groupe d’affections dans un service de médecine interne.
Patients et méthodes : Il s’agit d’une étude rétrospective portant sur sept cas de thromboses révélatrices d’un syndrome myéloprolifératif colligés durant la période allant de janvier 1995 à décembre 2005.
Résultats :Il s’agit de six hommes et une femme. L’âge moyen au diagnostic était de 46,1 ans (30-67 ans). Les manifestations thrombotiques étaient un priapisme dans trois cas, une thrombose portale dans deux cas et une nécrose distale dans deux cas. Les hémopathies retrouvées étaient une leucémie myéloïde chronique dans cinq cas et une thrombocythémie essentielle dans deux cas.
Le traitement était basé sur les antiagrégants plaquettaires dans tous les cas, les anticoagulants dans deux cas, l’hydroxyurée dans six cas et l’imatinib dans un cas. Il y avait une bonne évolution sans récidive dans tous les cas.
Discussion :La physiopathologie des manifestations thrombotiques dans les syndromes myéloprolifératifs n’est à ce jour pas clairement établie. Les deux principaux mécanismes incriminés sont un taux élevé d’hématocrite et de plaquettes. La fréquence des atypies cliniques souligne la nécessité de rechercher un syndrome myéloprolifératif devant toute thrombose même si la présentation clinique n’est pas évocatrice. La prévention des accidents thrombotiques passe d’une part par l’utilisation d’un traitement myélofreinateur efficace et d’autre part par la prise en charge et la correction des facteurs de risque cardio-vasculaires.
Mots-clés :Thrombose - syndrome myéloprolifératif
Thromboses révélatrices d’un syndrome myéloprolifératif
Thrombosis revealing myeloproliferative diseases
K. Serraj, M. Maamar, H. Harmouche, Z. Tazi Mezalek, M. Adnaoui , A. Mohattane, M. Aouni, A. Maaouni
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Abstract :Introduction :thrombosis is frequent in patients with myeloproliferative diseases. Great advances were made in the comprehension of pathogenesis and management of this affection. The aim of this study was to determine characteristics of thrombosis revealing myelopriliferative diseases in an internal medicine department.
Patients and methods :it was a retrospective study of seven cases of thrombosis revealing myeloproliferative syndrome colliged between january 1995 and december 2005
Results : There were six male and one female patients. Mean age at diagnosis was 46,1 years (30-67 years). Thrombotic manifestations were priapism in three cases, portal thrombosis in two cases and distal necrosis in two cases. Five patients had chronic myeloid leukemia (CML) and two had essential thrombocythemia. Treatment was based on anti-platelet agents in all of cases, heparin in two cases, hydroxyurea in six cases and imatinib in one patient. The outcome was good in all patients with regression of thrombotic manifestations without relapse.
Discussion :The physiopathology of thrombosis in myeloproliferative diseases is not clearly established. The two principal mecanisms are the elevation of hematocrit and platelet levels. The presence of some atypical presentations at diagnosis emphasizes the necessity of researching systematically myeloproliferative disease in the patients who presents thrombosis of unknown origin even with atypical clinical and paraclinical symptoms. The prevention of thrombotic events needs the prescription of efficient cytoreductive therapy associated to aspirin and, in the other hand, the management of cardiovascular risk factors.
Key-words :thrombosis - myeloproliferative disease.
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Tiré à part : K. Serraj. Service de Médecine A. Hôpital Ibn Sina - Rabat - Maroc.
Introduction
Les syndromes myéloprolifératifs représentent un groupe étiologique fréquemment incriminé dans la genèse des thromboses [1]. Les avancées réalisées récemment dans la compréhension des mécanismes étiopathogéniques des thromboses secondaires à ces derniers ont permis de connaître de nouvelles cibles thérapeutiques et donc d’améliorer la prise en charge et le pronostic de ces affections [1]. L’objectif de ce travail était de mettre le point sur les connaissances physiopathologiques, clinques et thérapeutiques actuelles des thromboses au cours des syndromes myéloprolifératifs et d’en préciser les particularités dans un service de médecine interne.
Matériel et Méthodes
Il s’agit d’une étude rétrospective portant sur les cas de syndromes myéloprolifératifs colligés durant la période allant de janvier 1995 à décembre 2005.
Les critères d’inclusion étaient la présence d’une manifestation thrombotique veineuse ou artérielle comme motif principal d’hospitalisation et dont le bilan étiologique a révélé par la suite l’existence d’un syndrome myéloprolifératif. Tous les patients chez qui le diagnostic de syndromes myéloprolifératifs était connu au moment de la survenue de la thrombose ont été exclus de l’étude.
Les données recueillies à partir des dossiers étudiés étaient l’âge, le sexe, le type des manifestations thrombotiques, les autres manifestations cliniques associées, les paramètres initiaux de l’hémogramme, les résultats du myélogramme et/ou de la biopsie ostéo-médullaire, les résultats de l’étude cytogénétique, les différents traitements utilisés et la nature de l’évolution sous traitement.
Résultats
De janvier 1995 à décembre 2005, il y avait 94 cas de syndromes myéloprolifératifs, dont 62 cas de leucémie myéloïde chronique, 12 cas de polyglobulie primitive, 10 cas de thrombocythémie essentielle et 10 cas de myélofibrose primitive. Sept patients avaient des manifestations thrombotiques révélatrices soit un pourcentage de 7,4% de l’ensemble des cas de SMP. Six patients étaient de sexe masculin et un de sexe féminin (sex ratio H/F = 6). L’âge médian au diagnostic était de 46,1 ans (30–67 ans). Les manifestations thrombotiques étaient un priapisme dans trois cas (43%), une thrombose portale dans deux cas (28,5%) et une nécrose distale dans deux cas (28,5%). La splénomégalie a été retrouvée dans six cas (85,7%) (Tableau I).
L’étude de l’hémogramme a montré une hyperleucocytose dans cinq cas avec une médiane de 183000/mm3 (18600–225000/mm3) et une thrombocytose dans deux cas (1200000 – 1500000/mm3). Le bilan étiologique a révélé une leucémie myéloïde chronique dans cinq cas (71,4%) et une thrombocythémie essentielle chez deux patients (28,6%). L’étude cytogénétique a été réalisée chez quatre patients et s’était révélée positive dans trois cas.
Aucun cas de polyglobulie ni de myélofibrose n’a été retrouvé. Au plan thérapeutique, le traitement de la thrombose était basé sur les antiagrégants plaquettaires chez tous les patients et sur les anticoagulants dans les deux cas de thrombose portale. Un traitement cytoréducteur par hydroxyurée a été administré chez six patients (85,7%). Un seul malade présentant une leucémie myéloïde chronique a bénéficié d’un traitement par Imatinib Mesylate.
Le recul moyen était de cinq ans. Une bonne évolution a été notée dans tous les cas sans récidive. L’évolution de l’hémopathies était stable dans trois cas (deux cas thrombocythémie essentielle et un cas de leucémie myéloïde chronique). Une transformation aiguë est survenue dans deux cas de leucémie myéloïde chronique après un délai moyen de quatre ans. Deux patients ont été perdus de vue.
Discussion
Les thromboses constituent une complication fréquente au cours des syndromes myéloprolifératifs notamment dans la polyglobulie primitive et la thrombocythémie essentielle avec une incidence de 6,6/100 patients/an versus 1,2% dans la population générale soit un risque relatif de 5,7 [1,2].
Tableau I :Caractéristiques cliniques, paracliniques et évolutives des patients
AAP : Antiagrégants plaquettaires Hep : Héparinothérapie
En effet, 11 à 25% des cas de polyglobulie primitive et de thrombocythémie essentielle sont révélés par des thromboses inaugurales et 12 à 39% se compliquent de thrombose au cours de l’évolution [1]. Ces taux restent beaucoup plus élevés pour ces deux entités en comparaison avec la leucémie myéloïde chronique et la myélofibrose primitive [2]. Dans notre série, et contrairement aux données de la littérature, la pathologie la plus fréquemment retrouvée était la leucémie myéloïde chronique suivie par la thrombocythémie essentielle. Par ailleurs, Il n’y a eu aucun cas de polyglobulie primitive. Ce constat peut être expliqué par le biais de recrutement lié à la fréquence de la leucémie myéloïde chronique dans le service (62 cas) et qui est largement supérieure à celle de toutes les autres entités colligées durant la même période (42 cas).
En tant que mode de présentation, la thrombose est restée beaucoup moins fréquente que le mode classique à savoir la splénomégalie (11% versus 85%). Il est important de noter également la présentation clinique et paraclinique inhabituelle chez certains patients avec une splénomégalie discrète dans deux cas, absente dans un cas et une hyperleucocytose minime dans un cas (18600/mm3). Ceci souligne l’importance d’évoquer et de rechercher systématiquement le diagnostic de syndrome myéloprolifératif devant toute thrombose même si le contexte clinico- biologique est atypique. Il est important également de noter que dans certains cas, la thrombose peut précéder de plusieurs mois voire années l’apparition des signes évocateurs de syndrome myéloprolifératif. Ce dernier reste de ce fait inapparent au moment de la thrombose et ne peut être diagnostiqué à ce stade par la simple pratique du myélogramme ou de la biopsie ostéo-médullaire. Cette problématique a fait l’objet de plusieurs recherches qui ont permis de grandes avancées dans le diagnostic précoce des syndromes myéloprolifératifs occultes et que sont la recherche du chromosome Philadelphie mais aussi, et surtout la mise en évidence de la pousse spontanée des progéniteurs médullaires et de la présence d’une mutation de la protéine kinase JAK 2. Cette mutation très spécifique de la polyglobulie primitive est considérée actuellement comme étant l’équivalente du chromosome Philadelphie dans la leucémie myéloïde chronique [3].
Les manifestations thrombotiques des syndromes myéloprolifératifs sont polymorphes. Tous les vaisseaux peuvent en effet être atteints quel que soit leur calibre, leur nature artérielle ou veineuse ou encore leur localisation [1]. Cependant, il a été constaté une plus grande fréquence des atteintes cérébrales, cardiaques et intra-abdominales dans la polyglobulie, plus d’atteintes micro-circulatoires dans la thrombocythémie essentielle et classiquement plus d’atteintes du corps caverneux dans la leucémie myéloïde chronique [4-6]. Le profil de notre série ne se démarque
pas de ces données puisqu’on a eu une atteinte du corps caverneux dans 60% des cas qui se sont avérés des leucémies myéloïdes chroniques et une atteinte digitale d’origine microvasculaire dans l’un des deux cas de thrombocythémie essentielle.
La physiopathologie des thromboses dans les syndromes myéloprolifératifs est très complexe et peu élucidée. En ce qui concerne la polyglobulie primitive, le rôle de l’hématocrite par le biais de l’hyperviscosité sanguine est actuellement établi. A ce mécanisme s’ajoute le ralentissement du débit sanguin secondaire à l’augmentation de la teneur sanguine en oxygène avec augmentation du risque de stase vasculaire et de thrombose [7,8]. Dans la thrombocythémie essentielle, le rôle de la thrombocytose dans la genèse des thromboses n’est pas aussi clair. En effet, il n’a pas été démontré à ce jour de corrélation significative entre le degré de la thrombocytose et l’incidence des thromboses. Par contre, plusieurs études ont mis en évidence une diminution significative de l’incidence des thromboses lorsque le taux des plaquettes est ramené au dessous de 400000/mm3 [9,10]. Dans la leucémie myéloïde chronique, le rôle de l’hyperleucocytose est encore moins évident. Seuls des arguments indirects sont disponibles comme la présence plus importante des marqueurs d’activation leucocytaire chez les patients ayant une thrombose secondaire à une leucémie myéloïde chronique. L’existence in vitro chez ces patients de plus d’agrégats leucocyto-plaquettaires et qui serait associée à une plus grande fréquence des complications thrombotiques vient à l’appui du rôle de l’hyperleucocytose dans les phénomènes de thrombogenèse [11,12]. Ces différents constats montrent l’intérêt d’une cytoréduction dans le traitement curatif et préventif des thromboses au cours des syndromes myéloprolifératifs en association avec les traitements antithrombotiques habituels.
A côté des facteurs liés à l’hémopathie elle-même, des études réalisées ces deux dernières décennies ont prouvé l’existence d’une influence non négligeable du terrain sur le risque thrombotique au cours des syndromes myéloprolifératifs et plus particulièrement dans la thrombocythémie essentielle et la polyglobulie primitive. Ainsi, Cortellazo et al ont montré en 1990, sur une série 148 cas de thrombocythémie essentielle, une augmentation de l’incidence des thromboses avec l’âge (1,7% avant 40 ans versus 15,1% après 60 ans) et avec la présence d’un antécédent thrombotique (3,4% vs 13,4%) [2]. Dans deux autres grandes études italiennes, le même constat a été mis en évidence dans la polyglobulie primitive. En effet, dans la première étude, l’incidence des thromboses avant 40 ans était de 1,8% versus 5,1% après 70 ans [13]. Concernant la polyglobulie primitive, une étude réalisée sur un effectif de 1638 patients a montré un risque relatif de thrombose de 8,6 chez les patients de plus de 60 ans et de 17,3 quand ces mêmes patients avaient en
plus une thrombose dans les antécédents [14]. D’autres facteurs, comme l’existence de facteurs de risque cardiovasculaire ou d’une thrombophilie associée, ont été évoqués mais nécessitent d’autres études pour être confirmés [1].
L’ensemble de ces données a permis aux auteurs d’adopter une approche multifactorielle en tenant compte non seulement du statut hématologique du patient mais aussi du terrain. Ceci a été à la base des recommandations thérapeutiques actuelles notamment en ce qui concerne le traitement préventif des thromboses dans la thrombocythémie essentielle et la polyglobulie primitive [1]. La constatation principale dans ces recommandations reste l’administration systématique de l’aspirine dont le bénéfice thérapeutique a été démontré par des études de grande envergure. Chez nos deux patients avec thrombocythémie essentielle, l’attitude thérapeutique adoptée à savoir l’administration de l’hydroxyurée et de l’aspirine était conforme aux recommandations préconisées puis l’existence d’une thrombose révélatrice les classait d’emblée dans la catégorie
« haut risque » et imposait de ce fait cette association (tableau II).
Le traitement anticoagulant curatif des thromboses profondes au cours des syndromes myéloprolifératifs ne diffère pas de celui des thromboses isolées. Ce traitement doit toutefois être associé à une myélosuppression selon les indications relatives à l’hémopathie sous jacente [15].
Une cytaphérèse plaquettaire peut être indispensable dans la thrombocythémie essentielle quand le pronostic vital est menacé à court terme [16]. Il est important de noter également la nécessité d’une surveillance étroite de ces malades par rapport au risque hémorragique accru du traitement anticoagulant et qui vient s’ajouter à celui de la thrombopathie classiquement retrouvée dans les syndromes myéloprolifératifs [1]. Dans notre série, seuls les deux patients ayant une thrombose portale ont bénéficié d’un traitement anticoagulant. Pour les autres patients, un traitement par l’aspirine était suffisant vu le caractère non sévère et superficiel des thromboses diagnostiquées.
Conclusion
Notre série se singularise par la fréquence de la leucémie myéloïde chronique dans les étiologies retrouvées, la prédominance masculine importante mais surtout l’existence de certaines formes atypiques soulignant la nécessité de rechercher un syndrome myéloprolifératif devant toute thrombose quelle que soit sa nature même si les tableaux clinique et paraclinique ne sont pas évocateurs. Enfin, il est important de souligner l’importance d’une approche thérapeutique préventive et curative multifactorielle tenant compte non seulement de l’hémopathie mais aussi du terrain et des autres morbidités associées.
Tableau II :Recommandations pour la prévention des thromboses au cours de la PV et la TE [1]
Risques Bas risque
(jeune - pas d’ATCD de thrombose risque moyen
(jeune - pas d’ATCD de thrombose Autre situation thrombogène Haut risque
Âge>60 et/ ou ATCD de thrombose
polyglobule primitive Thrombocythémie essentielle saigné + aspirine
saigné + aspirine
saigné + aspirine hydroxyurée
aspirine
aspirine
hydroxyurée aspirine
1. Elliott M.A, Tefferi A. Thrombosis and haemorrhage in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia. Br J Haematol 2005 ; 128 : 275 – 90.
2. Cortelazzo S., Viero P., Finazzi, G., D'Emilio, A., Rodeghiero, F. & Barbui, T. Incidence and risk factors for thrombotic complications in a historical cohort of 100 patients with essential thrombocythemia. J Clin Oncol 1990
; 8 : 556–62.
3. Varet B. Myeloproliferative disorders: the molecular era. Rev Prat 2005 ; 55 :1639-41.
4. Landolfi R., Rocca B. & Patrono C. Bleeding and thrombosis in myeloproliferative disorders: mechanisms and treatment. Crit Rev Oncol Hemato 1995 ; 20:203–22.
5. Jensen, M.K., de Nully Brown, P., Nielsen, O.J. &
Hasselbalch, H.C. Incidence, clinical features and outcome of essential thrombocythaemia in a well defined geographical area. Eur J Haematol 2000 ; 65 : 132 – 9.
6. Michiels J.J. Erythromelalgia and thrombocythemia: a disease of platelet prostaglandin metabolism–thesis, Rotterdam, 1981. Semin thromb Hemost 1997 ; 23: 335–8.
7. Kassum D. & Thomas, E.J. Morbidity and mortality of incidental splenectomy. Canadian J Surg 1997 ; 20 : 209–14.
8. Wade J.P., Pearson T.C., Russell R.W. & Wetherley- Mein G. Cerebral blood flow and blood viscosity in patients with polycythaemia secondary to hypoxic lung disease. Br Med J 1981 ; 283 : 689–92.
9. Regev A., Stark P., Blickstein D. & Lahav M. Thrombotic complications in essential thrombocythemia with relatively low platelet counts. Am J Hematol 1997 ; 56 : 168–72.
10. Storen E.C. & Tefferi, A. Long-term use of anagrelide in young patients with essential thrombocythemia. Blood 2001 ; 97 : 863–6.
11. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V., Vignoli A., Licini M., Balicco M., Manarini S., Finazzi G., Cerletti C. &
Barbui T. Polymorphonuclear leukocyte activation and hemostasis in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Blood 2000 ; 96 : 4261–6.
12. Jensen M.K., de Nully Brown, P., Lund, B.V., Nielsen, O.J. & Hasselbalch, H.C. Increased circulating platelet- leukocyte aggregates in myeloproliferative disorders is correlated to previous thrombosis, platelet activation and platelet count. Eur J Haematol 2001 ; 66 : 143–51.
13. Gruppo Italiano Studio Policitemia Vera: the natural history of 1213 patients followed for 20 years. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Ann Intern Med 1995 ; 123 : 656–64.
14. Barbui T. & Finazzi G. Indications for cytoreductive therapy in polycythemia vera and essential thrombocythemia.
Hematology 2003 : 202–9.
15. Cortelazzo, S., Finazzi, G., Ruggeri, M., Vestri, O., Galli, M., Rodeghiero, F. & Barbui, T. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. NEJM 1995 ; 332 : 1132–6.
16. Greist, A. The role of blood component removal in essential and reactive thrombocytosis. Therapeutic Apheresis 2002 ; 6 : 36–44.
