Novembre 2014 - Vol. 21 - Supplément 2 - p. S51-S112 w w w . s f p e d i a t r i e . c o m
Organe offi ciel de la Société française de pédiatrie et de l’Association des Pédiatres de langue française
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ISSN 0929-693x
Pédiatrie
Numéro réalisé sous l’égide de la Société Française de Pédiatrie (SFP) et du Groupe de Pathologie Infectieuse Pédiatrique (GPIP)
Groupe de Pathologie Infectieuse Pédiatrique (GPIP)
Le streptocoque du groupe A dans tous ses états
30
ejournées annuelles du GPIP, Paris, le 20 juin 2014
Numéro coordonné par Josette Raymond, Emmanuel Grimprel, Hervé Haas et Robert Cohen
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PATHOLOGIE INFECTIEUSE S PÉD
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Archives de
PROTÉGEZ-LES TÔT, PROTÉGEZ-LES BIEN
Sanofi Pasteur MSD - SNC au capital de 60 000 000 2 - RCS LYON B 392 032 934 - FRAN000000407 - FR01033 - 14/07/66396810/PM/007 - Juillet 2014
Protection directe & élevée (1) Protection rapide (1)
Protection maintenue (1) à l’emploi Tube prêt facile d’utilisation
Vaccin pentavalent oral contre les gastro-entérites à rotavirus
Effets indésirables les plus fréquents (≥10%) : fièvre, diarrhées, vomissements.(1) Se référer au RCP pour la liste complète des effets indésirables.
(1) Résumé des caractéristiques du produit RotaTeq®
Vaccination non remboursable en date du 01/03/2014 (demande d’admission à l’étude).
Avant de prescrire, consulter les recommandations vaccinales sur le site sur www.sante.gouv.fr.
ROTATEQ, sol. buvable. Vaccin Rotavirus, vivant. COMPOSITION* : dose 2 ml : sérotype de Rotavirus G1 : minim. 2,2 x 106 UI, sérotype de Rotavirus G2 : minim. 2,8 x 106 UI, sérotype de Rotavirus G3 : minim. 2,2 x 106 UI, sérotype de Rotavirus G4 : minim. 2,0 x 106 UI, sérotype de Rotavirus P1A[8] : minim. 2,3 x 106 UI. Excipients : 1080 mg saccharose, citrate de sodium, phosphate monosodique monohydraté, hydroxyde de sodium, polysorbate 80, milieu de culture (sels inorganiques, acides aminés, vitamines), eau purifiée. DONNEES CLINIQ. : Indications : Indiqué pour l’immunisa- tion active des nourrissons de l’âge de 6 semaines à 32 semaines pour la prévention des gastro-entérites dues à une infection à rotavirus (voir rubriques « Posologie et mode d’admi- nistration », « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Propriétés pharmaco- dynamiques »). RotaTeq doit être utilisé sur la base des recommandations officielles.
Poso.* : Administration de 3 doses de RotaTeq de 6 à 32 semaines. 1ère dose à partir de l’âge de 6 semaines et au plus tard à l’âge de 12 semaines. RotaTeq peut être administré à des nourrissons nés prématurés, à condition que la durée de la grossesse soit de 25 semaines au moins. Ces nourrissons doivent recevoir la 1ère dose au moins 6 semaines après leur naissance. L’intervalle entre chaque dose doit être d’au moins 4 semaines. Il est préférable que le schéma de vaccination en 3 doses soit terminé à l’âge de 20-22 sem. Si nécessaire, la 3ème dose (dernière) peut être faite jusqu’à 32 sem. Pas de don- nées sur l’interchangeabilité de RotaTeq avec un autre vaccin rotavirus. Mode d’adm.* : Admin. orale uniquement. RotaTeq NE DOIT JAMAIS ETRE INJECTE. Contre-indications : Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients. Hypersensibilité suite à une précédente admin. de vaccin rotavirus. Antécédent d’invagination intestinale. Nourrissons ayant une malformation congénitale de l’appareil gastro-intestinal pouvant prédisposer à une invagination intestinale. Nourrissons ayant une immunodépression connue ou suspectée. L’admin. de RotaTeq doit être différée chez les nourrissons ayant une maladie fébrile sévère aigüe grave. Une infection bénigne n’est pas une contre-indication à la vaccination. L’admin. de RotaTeq doit être différée chez les sujets présentant une diarrhée aigüe ou des vomissements. Mises en garde et préc. d’emploi* : Pas de données de tolérance ou d’efficacité chez nourrissons immunodéprimés, infectés par le VIH, ayant reçu une transfusion ou des Ig dans les
42 j. avant administration de RotaTeq. Admin. avec précaution chez les sujets en contact étroit avec des patients immunodéprimés. Ne pas administrer aux patients présentant une intolérance au fructose, une malabsorption du glucose-galactose ou une insuffisance en saccharase-isomaltase. Invagination intestinale : Par précaution, les professionnels de santé doivent surveiller tout symptôme évoquant une invagination intestinale (douleur abdominale sévère, vomissements persistants, selles sanglantes, ballonnement abdominal et/ou forte fièvre), car les données de certaines études observationnelles indiquent une augmentation du risque d’invagination intestinale, principalement dans les 7 jours sui- vant l’administration de la vaccination contre le rotavirus (voir rubrique «Effets indésirables»). Il doit être recommandé aux parents ou tuteurs de signaler rapidement de tels symptômes aux professionnels de santé. Le risque potentiel d’apnée avec nécessité de surveillance respiratoire pendant 48-72 h doit être soigneusement pris en compte lors de l’administration des doses de primovaccination chez les grands prématurés (nés à 28 semaines de grossesse ou moins) et particulièrement chez ceux ayant des antécédents d’immaturité respiratoire. En raison du bénéfice élevé de la vaccination chez ces nourrissons, l’administration ne doit pas être suspendue ou reportée. Interactions*. Grossesse/
allaitement* : Destiné uniquement au nourrisson. Effets indésirables* : EI les plus communément rapportés survenus plus fréquemment avec le vaccin qu’avec le placebo étaient : fièvre, diarrhée et vomissement. Autres EI*. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES*. DONNEES PHARMA.* : Incompatibilités : Pas de mélange avec d’autres médicaments. Préc. part. de conservation* : A conserver au réfrigérateur (2°C – 8°C). Admin. rapide après avoir été sorti du réfrigérateur. Préc. part.
d’élimination et manip*. CIP 34009 376 223 6 3 : boîte de 1 tube. Liste I. Non remb. Séc Soc - Non agréé Coll au 01/03/2014 (demande d’admission à l’étude). SANOFI PASTEUR MSD, SNC - 8 rue Jonas Salk - 69007 Lyon. Info. Méd. et pharmacovigilance : Tél. 0825 (VACCIN) (0825822246).
03/14Ar.
* Pour une information complète, consulter le RCP sur le site de l’EMA : http://www.ema.europa.eu
COMITÉ DE DIRECTION
Y. Aujard, B. Chabrol, P. Cochat, M. Dehan, H. Ducou-le-Pointe, D. Gendrel, J.-P Girardet, R. Hankard, J. Harambat, A.-P. Jonville-Bera, A. Lapillonne, A. Mosca, O. Mouterde, N. Lavoine, O. Romain, C. Salinier-Rolland, B. Samson, J. Sarles, U. Simeoni, P. Tounian, C. Turberg-Romain
RÉDACTION
Directeur de la rédaction
J. SARLES, hôpital d’enfants de la Timone, 13005 Marseille. Tél. : 04 91 38 80 60.
e-mail : jacques.sarles@ap-hm.fr ; arcped@ap-hm.fr
Rédacteurs en chefJ.-P. Girardet, hôpital Armand-Trousseau, 26, avenue Arnold-Netter, 75012 Paris.
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Brigitte Chabrol, hôpital d’enfants de la Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13005 Marseille.
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C. Turberg-Romain, 62, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex. Tél. : 01 71 16 51 39.
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Responsables de rubriques Éditoriaux :P. Cochat, hôpital Femme–Mère–Enfant & université de Lyon, 69677 Bron cedex.
Mémoires originaux :
J.-P. Girardet, hôpital d’enfants Armand-Trousseau, 26, avenue Arnold-Netter, 75012 Paris.
Lettres à la rédaction :
J. Harambat, hôpital de Bordeaux, service de pédiatrie, place Amélie-Raba-Léon, 33076 Bordeaux cedex.
Faits cliniques :
U. Simeoni, hôpital de la Conception, 149, boulevard Baille, 13385 Marseille cedex 05.
Mises au point :
B. Chabrol, hôpital d’enfants de la Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13005 Marseille.
Infos médicaments :
A.-P. Jonville-Bera, Département de pharmacologie, hôpital Bretonneau, CHRU de Tours, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex 9.
Imagerie du mois :
H. Ducou-le-Pointe, hôpital Armand-Trousseau, 26, avenue Arnold-Netter, 75012 Paris.
Recommandations :
O. Romain, hôpital Antoine-Béclère, 153, rue de la porte de Trivaux, 92141 Clamart cedex.
R. Hankard, CHU de Poitiers, 2, rue de la Milétrie, 86000 Poitiers.
Numéro de Néonatologie :
Y. Aujard, Service de néonatologie, hôpital Robert-Debré, université Denis-Diderot, 48, bd Sérurier, 75019 Paris.
Agenda : Isabelle Petit, hôpital d’enfants de la Timone, 13005 Marseille. Tél. : 04 91 42 08 54.
e-mail : isabelle.petit@ap-hm.fr ; arcped@ap-hm.fr
Pédiatrie au quotidien : C. Turberg-Romain, 62, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex.
Tél. : 01 71 16 51 39.
- Actualités pharmaceutiques : O. Romain.
COMITÉ DE RÉDACTION DE PÉDIATRIE AU QUOTIDIEN
D. Armengaud, P. Canoui, R. Carbajal, R. Cimaz, O. Romain, J.-L. Lavaud, F. Dubos, B. Broussin, V. Meau-Petit, L. Alvarez.
Suppléments, hors séries, numéros congrès
M. Dehan, 62, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex.
Archives de pédiatrie (ISSN 0929-693X ) 2014 ( volume 21 ) Un an ; 12 numéros. France (TTC) : 512 euros. Voir tarifs complets sur
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Dépôt légal : Novembre 2014.
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Éditorial
Éditorial
J. Raymond
1,*, H. Haas
2, E. Grimprel
3,4, R. Cohen
5,6,7,81Université Paris-Descartes, Service de bactériologie, hôpital Cochin, 2, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France
2Service de pédiatrie, CHU Lenval, 57, avenue de la Californie, 06200 Nice, France
3Université Pierre-et-Marie-Curie, 4, place Jussieu, 75005 Paris, France
4Service de pédiatrie, hôpital Armand-Trousseau, 26, avenue du Docteur Arnold-Netter, 75012 Paris, France
5ACTIV (Association clinique et thérapeutique infantile du Val-de-Marne), 27, rue Inkermann, 94100 Saint-Maur-des-Fossés, France
6Centre de recherche clinique (CRC) et Centre hospitalier intercommunal (CHI), 40, avenue de Verdun, 94010 Créteil, France
7AFPA (Association française de pédiatrie ambulatoire), 4 rue Parmentier, 54270 Essey-les-Nancy, France
8Unité court séjour, petits nourrissons, service de néonatologie, CHI de Créteil, 40, avenue de Verdun, 94010 Créteil, France
*Auteur correspondant.
e-mail : josette.raymond@cch.aphp.fr (J. Raymond).
S
treptococcus pyogenes ou streptocoque du groupe A (SGA) est une bactérie extra-cellulaire dont le seul réservoir connu est l’homme. Il est responsable d’un grand nombre d’infections dans le monde, allant d’infections bénignes (pharyngite, impétigo, anite…) à des infections sévères, voire mortelles (fasciite nécrosante, septicémies et syndrome du choc toxique streptococcique), en pas- sant par les complications immunes post-infectieuses telles que le rhumatisme articulaire aigu (RAA) ou la glomérulonéphrite aiguë. Il était classé par l’Organisation mondiale de la santé comme la neu- vième cause d’infection mortelle et était responsable de 1,8 millions de nouveaux cas d’infections sévères par an et de 517 000 décès en 2005 [1]. L’incidence de ces infections est plus forte dans les pays en développement qui paient encore un lourd tribut en raison des séquelles de RAA puisque l’on estime que près de 20 millions de personnes vivent avec une maladie cardiaque rhumatismale [2]. En 2005, 90 % des pharyngites symptomatiques, 96 % des infections invasives graves et 97 % des décès dus au SGA se produisaient dans ces pays. Malgré la constante sensibilité de cette bactérie aux β-lactamines, une résurgence des infections sévères a été observée depuis ces 30 dernières années. En France, l’incidence des infections invasives à SGA chez l’enfant de moins de 5 ans a augmenté de 1,5 à2 cas pour 100 000 entre 2000 et 2006 à 5,7 cas pour 100 000 en 2007 [3], positionnant le SGA à la cinquième place des agents pathogènes responsables de bactériémies, soit 5 % des bactériémies communautaires [4]. Les dermohypodermites et les bactériémies représentent 20 à 40 % des infections invasives dues au SGA. Les infections ORL, ostéo-articulaires et pleuro-pulmonaires surviennent principalement chez des enfants de moins de 15 ans. Au Canada, une augmentation de l’incidence des infections invasives à SGA a été observée entre 1995 et 1997, passant de 1,05 à 3,32 pour 100 000 [5].
Cependant, après la mise en œuvre de la vaccination contre la vari- celle en 2006, si le nombre d’infections invasives de type fasciite a diminué, le nombre global d’infections invasives est resté stable, en partie du fait de l’augmentation des infections pleuro-pulmonaires.
Historiquement, le typage du SGA était basé sur l’utilisation d’an- tisérums dirigés contre la protéine M, antigène immunodominant et facteur de virulence clé. Aujourd’hui, la caractérisation des souches est basée sur l’hétérogénéité de la séquence nucléotidique de la région variable 5’ du gène emm codant la protéine M, dont 225 génotypes différents ont été décrits [6]. Des études épidémio- logiques ont montré une variabilité géographique et socio-écono- mique dans la distribution des génotypes emm dans les différentes régions du monde. Si les génotypes emm 1, emm 3, emm 12 et emm 28 représentent 40 % des isolats dans les pays industrialisés, ils sont beaucoup moins fréquemment retrouvés dans d’autres régions du monde [7]. La plus grande diversité génétique des souches isolées dans les pays en développement témoigne d’une circulation importante des souches de SGA. Certains génotypes
J. Raymond et al. Archives de Pédiatrie 2014;21:s51-s53
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tenir un résultat. Ce délai peut empêcher le clinicien de prendre une décision quant à l’indication d’un antibiotique à l’issue de la consul- tation, ou au contraire conduire à une prescription abusive sachant que seulement 30 à 40 % des angines sont causées par le SGA. Les TDR ne sont malheureusement pas assez utilisés en France dans les angines : alors que 9 à 10 millions d’angines sont diagnostiquées tous les ans en France, seulement 2 millions de TDR sont distribués par l’assurance maladie. Une méta-analyse récente rapporte une sensibilité moyenne des TDR de 85 % (allant de 65,6 à 96,4 %) et une spécificité moyenne d’environ 95 % (allant de 68,7 à 99,3 %) [14].
Toutefois, de nombreux facteurs sont susceptibles de faire varier la sensibilité du TDR, en particulier l’expérience du préleveur. Dans leur travail effectué au sein du groupe ACTIV, Cohen et al. concluent que la valeur prédictive négative des TDR semble suffisamment haute (≈ 95 %) pour écarter la présence du SGA et que l’utilisation des TDR permet de réduire la consommation d’antibiotiques d’au moins 30 % [15]. D’autres utilisations inhabituelles des TDR devraient aussi être promues. L’étude réalisée par les pédiatres d’ACTIV sur les TDR dans les infections extra-pharyngées retrouve des indices de performances diagnostiques élevés : sensibilité de 96 % (IC 95 % : 92-99 %), spécificité de 81 % (IC 95 % : 75-86 %), valeur prédictive négative de 97 % (IC 95 % : 93-99 %), et valeur prédictive positive de 79 % (IC 95 % : 73-85 %) [16]. Ces résultats sont comparables à ceux obtenus dans l’angine streptococcique. La sérologie antistrepto- coccique, quant à elle, manque de sensibilité et de spécificité et n’est utile que pour confirmer l’étiologie streptococcique de manifestations cliniques évocatrices d’un syndrome post-streptococcique.
Les SGA demeurent constamment sensibles aux ß-lactamines et aux glycopeptides. Par contre, la résistance aux macrolides et aux lincosamides varie dans le temps : elle est principalement observée chez les souches de génotypes emm 28 et emm 11 (55 %) et en rapport avec le gène erm (B) codant une méthylase responsable de la méthylation de la cible des macrolides. Au contraire, les souches porteuses du gène mef (A) codant la synthèse d’une pompe d’efflux appartiennent majoritairement au clone génotypique emm 4 de répartition européenne. Entre 2000 et 2006, le taux de résistance aux macrolides chez l’enfant de moins de 15 ans en France a dépassé 25 %, puis entre 2007 et 2011 il a diminué de 5,8 à 1,8 % comme dans d’autres pays. Cette diminution du taux de résistance à l’érythromycine peut s’expliquer en partie par la baisse du nombre de prescriptions de macrolides en France depuis 2002, mais surtout par la disparition du clone résistant emm 28. Les pénicillines orales, pénicilline V (10 jours) et amoxicilline (6 jours) représentent le traitement de référence de la plus fréquente des infections streptococciques : l’angine. Cependant, malgré un trai- tement bien prescrit et bien suivi, le SGA n’est pas éradiqué dans environ 15 à 20 % des cas, et dans une proportion moindre, les patients traités par pénicillines présentent à nouveau des signes cliniques. Différentes hypothèses ont été soulevées pour expliquer emm sont plus souvent associés à des tableaux cliniques spéci-
fiques : emm 1, emm 3 et emm 49 avec les maladies invasives ; emm 2, emm 4, emm 6, emm 12 avec des infections superficielles et emm 28 avec la fièvre puerpérale et les infections périnéales de l’enfant [8]. En France, les souches de génotype emm 1 représentent 20 % des souches responsables d’infections ostéo-articulaires, 32,7 % des souches de dermohypodermite nécrosante, 48,8 % des souches responsables d’infections pleuro-pulmonaires et 41 % des syndromes de choc toxique streptococcique selon les données du CNR-Strep (Centre national de référence des streptocoques).
De même, les génotypes les plus fréquemment retrouvés chez l’enfant de moins de 15 ans sont les génotypes emm 1 (36,8 %), emm 12 (12,9 %) et emm 4 (9,5 %) [9]. Cependant, la protéine M est loin d’être le seul facteur de virulence. Le SGA produit un large répertoire de facteurs de virulence, souvent intriqués, responsables des différents aspects cliniques. Parmi ces facteurs de virulence, certains favorisent l’invasion et l’adhésion (pili, protéine M, etc.) tandis que d’autres subvertissent les défenses naturelles de l’hôte (résistance à la phagocytose, opsonisation des anticorps, résistance aux peptides antimicrobiens, inhibition du complément, action sur les neutrophiles) [10]. Parmi ces facteurs de virulence, l’im- plication des superantigènes dans les infections invasives à SGA reste controversée [11]. La plupart des souches appartenant à un génotype emm donné partage un même profil de gènes codant des superantigènes. Un exemple est fourni par la grande variabilité des emm types des souches isolées de méningites dans l’étude du GPIP- ACTIV [12]. Les auteurs rapportent 35 cas de méningites à SGA entre 2001 et 2012 (0,7 % des bactéries isolées). Le génotypage effectué pour 12 souches montre une grande variété de génotypes emm : emm 1 (n = 4), emm 6 (n = 3), et 1 cas pour chaque emm 3, emm 12, emm 28, emm 44 et emm 102 [12].
La muqueuse oropharyngée est le principal site de colonisation du SGA et représente le réservoir primaire de la bactérie favorisant la transmission. Cette colonisation peut se compliquer de pharyngite, d’infection cutanée (de l’impétigo à l’érysipèle) ou d’infections péri- néales (anales, vulvovaginites ou balanites) [13]. Outre les atteintes périnéales, certaines localisations et tableaux cliniques sont très évocateurs du SGA et ne sont malheureusement pas assez connus des cliniciens, conduisant souvent à des antibiothérapies lourdes ou des interventions chirurgicales inutiles : il s’agit des tournioles, des adénites cervicales parfois très impressionnantes cliniquement, des rhinites croûteuses ou hémorragiques, d’otorrhées spontanées du grand enfant. L’expression contrôlée de gènes bactériens facilite la transition entre infection superficielle et infection invasive.
Le diagnostic bactériologique des infections à SGA repose essentielle- ment sur la mise en évidence directe du SGA au niveau d’un prélève- ment biologique soit par culture soit par recherche du polyoside C de paroi, spécifique du SGA, à l’aide d’un test de diagnostic rapide (TDR).
La culture nécessite un minimum de 48 heures de délai avant d’ob-
Éditorial
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La gravité potentielle des infections invasives à SGA chez l’enfant nécessite leur identification précoce afin d’adapter au mieux la stratégie thérapeutique. Les ß-lactamines sont la pierre angulaire du traitement de ces infections sévères. L’association d’emblée avec la clindamycine à la posologie de 40 mg/kg/j en trois injections est recommandée en cas de fasciite nécrosante ou de signes toxiniques (éruption, troubles hémodynamiques, troubles digestifs).
Durant les 20 dernières années, des avancées considérables dans la connaissance du SGA, de ses facteurs de virulence et de sa faculté à déjouer les défenses du système immunitaire inné ont été rapportées. Malgré ces progrès, les mécanismes moléculaires des syndromes post-streptococciques demeurent encore mal élucidés, et le SGA reste parmi les premières bactéries les plus pathogènes.
Tous ces éléments font espérer l’arrivée d’un futur vaccin [17].
Liens d’intérêts
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts relatif à cet article.
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Article
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Archives de Pédiatrie 2014;21:s54-s61 S54
Facteurs de pathogénicité de Streptococcus pyogenes
Streptococcus pyogenes pathogenic factors
Ph. Bidet
1,2,*, S. Bonacorsi
1,21Université Paris-Diderot, PRES Sorbonne-Paris-Cité, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France
2Service de microbiologie, hôpital Robert-Debré (AP-HP), 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France
*Auteur correspondant.
e-mail : philippe.bidet@rdb.aphp.fr (Ph. Bidet).
Résumé
Le pouvoir pathogène du streptocoque ß-hémolytique du groupe A (SGA) est particulièrement vaste, allant des infections bénignes, comme l’angine ou l’impétigo, à des pathologies post- streptococciques potentiellement invalidantes, et jusqu’aux infections invasives sévères, comme la fasciite nécrosante ou le redoutable syndrome de choc toxique streptococcique. Cette variété d’expressions cliniques, souvent radicalement différentes chez des individus infectés par une même souche, résulte d’une interaction complexe entre les facteurs de pathogénicité de la bactérie, le mode d’infestation et le système immunitaire de l’hôte. Les progrès en génomique comparative ont permis de mieux comprendre comment, au terme de cette confrontation, le SGA s’adapte à la pression du système immunitaire, soit de manière pacifi que, en diminuant l’expression de certains facteurs de pathogénicité pour aboutir à un portage asymptomatique, ou au contraire en les surexprimant de manière démesurée, avec pour conséquence les formes les plus sévères d’infection invasives.
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Summary
The pathogenicity of ß-hemolytic group A streptococcus (GAS) is particularly diverse, ranging from mild infections, such as pharyngitis or impetigo, to potentially debilitating post- streptococcal diseases, and up to severe invasive infections such as necrotizing fasciitis or the dreaded streptococcal toxic shock syndrome. This variety of clinical expressions, often radically different in individuals infected with the same strain, results from a complex interaction between the bacterial virulence factors, the mode of infection and the immune system of the host. Advances in comparative genomics have led to a better understanding of how, following this confrontation, GAS adapts to the immune system’s pressure, either peacefully by reducing the expression of certain virulence factors to achieve an asymptomatic carriage, or on the contrary, by overexpressing them disproportionately, resulting in the most severe forms of invasive infection.
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Facteurs de pathogénicité de Streptococcus pyogenes
en est la forme la plus redoutable lorsqu’il s’accompagne d’une cardite avec atteinte des valves cardiaques. S’il a quasiment disparu d’Europe occidentale et d’Amérique du Nord (i : < 0,5/100 000), il reste la première cause d’insuffisance cardiaque dans les pays en voie de développement [3]. Historiquement, le RAA était associé à des atteintes neurologiques responsables de la chorée de Syden- ham mais, récemment, d’autres troubles neuropsychiatriques ont été potentiellement reliés aux pathologies post-streptococciques, regroupées sous l’acronyme « PANDAS » [4]. La glomérulonéphrite aiguë (GNA), qui associe classiquement une hématurie à un syn- drome œdémateux avec hypertension artérielle, est beaucoup plus fréquente que le RAA (i : ≈ 6/100 000) mais est habituellement d’évolution bénigne [1,5].
Alors que les infections bénignes, en particulier l’angine, sont majo- ritairement des infections pédiatriques, les infections invasives, hors infection du post-partum, touchent plutôt l’adulte âgé. Cependant, l’enfant est aussi exposé aux infections invasives sévères, notam- ment avant l’âge de 5 ans (i : 5,7/100 000), avec une prédominance d’atteintes ostéo-articulaires et pleuro-pulmonaires [2].
Devant le large éventail des pathologies liées au SGA, une question a préoccupé des générations de microbiologistes : dans quelle mesure chaque aspect clinique peut-il être associé à un facteur bactérien particulier ?
Les premiers travaux, initiés dès les années 1920 par R. Lancefield et les époux Dick, ont porté sur le sérotypage et la sécrétion de la
« toxine érythrogène » de la scarlatine [6-7]. Depuis, les avancées dans le domaine de la génétique (mutagenèse, séquençage de génomes) ont considérablement accru nos connaissances sur les facteurs de pathogénicité de cette bactérie aux multiples visages.
Nous pouvons donc maintenant dresser un tableau assez précis de sa structure et de son interaction avec les épithéliums et le système immunitaire humain.
2. Structure du SGA
Nous débuterons notre étude du SGA par une plongée au cœur de la bactérie. Au microscope optique, le SGA se présente sous la forme de cocci à Gram positif groupés en chaînettes, à l’instar de n’importe quel streptocoque ou entérocoque (famille des Streptococcaceae).
Isolons l’un de ces cocci et coupons-le en deux, afin d’en visualiser les différentes structures présentées sur la figure 1 [8-9].
Partant du cytoplasme, au centre, nous franchissons la membrane cytoplasmique et pénétrons dans la paroi, composée d’un réseau épais de peptidoglycane, qui est la cible des β-lactamines (pénicillines, céphalosporines et carbapénèmes). Juste au-dessus, nous trouvons une structure propre aux Streptococcaceae : le polyoside C. C’est la variation antigénique de ce polymère de sucres qui est à la base de la classification des sérogroupes des streptocoques β-hémolytiques
1. Pathogénicité
de Streptococcus pyogenes
Le streptocoque ß-hémolytique du groupe A (SGA), qui correspond à l’espèce Streptococcus pyogenes, est un pathogène strictement humain dont l’éventail des interactions avec l’hôte est très large.
En effet, pour une même souche infectant plusieurs individus, les signes cliniques peuvent aller du simple portage pharyngé asymptomatique jusqu’à des infections aiguës sévères rapidement mortelles. Les pathologies associées au SGA sont classiquement divisées en trois catégories.
1.1. Infections bénignes
La plus fréquente des infections bénignes (ou noninvasives) à SGA est l’angine avec une incidence annuelle (i) évaluée à environ 15 000/100 000 enfants dans la population pédiatrique des pays développés [1]. Elle peut s’accompagner d’un rash cutané dont la forme typique est la scarlatine. Les autres infections bénignes incluent les infections cutanéo-muqueuses (impétigo, anite, vulvite, balano-posthite, tourniole, lymphadénopathies cervicales, abcès cutanés bénins…) et les autres infections de la sphère ORL (otite souvent avec otorrhée, sinusite, rhinopharyngite croûteuse ou hémorragique).
1.2. Infections invasives
Les infections invasives à SGA (IISGA) sont rares (i : 3,1/100 000) mais particulièrement sévères (mortalité : 14 %) [2]. Elles peu- vent résulter d’une extension du foyer infectieux par contiguïté (infections pleuro-pulmonaires), d’une bactériémie avec formation d’un foyer secondaire (infections ostéo-articulaires) ou de l’ense- mencement d’une effraction cutanée (plaie ou lésion de varicelle) conduisant à la pénétration du germe dans les tissus sous-cutanés (dermohypodermite). La dermohypodermite peut s’accompagner d’une nécrose (DHN) et d’une atteinte des fascias musculaires (d’où la qualification de « bactérie mangeuse de chair »). L’infection du post-partum ou « fièvre puerpérale » est une forme sévère d’endométrite qui engage le pronostic vital de la mère alors que le nouveau-né est le plus souvent indemne. Quel que soit le type d’infection invasive, la complication la plus redoutable est le syn- drome du choc toxique streptococcique (SCTS) associé à un taux de mortalité élevé (43 %) [2].
1.3. Pathologies post-streptococciques
Les infections post-streptococciques non suppuratives sont liées à des réactions immunitaires survenant dans les semaines qui suivent l’infection proprement dite. Le rhumatisme articulaire aigu (RAA)
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à la région N-terminale hypervariable exposée à la face externe de la bactérie. Les méthodes immunologiques classiques permettent de différencier environ 80 sérotypes différents au sein des SGA mais elles sont actuellement remplacées par le séquençage du gène emm codant la protéine M, pour lequel plus de 200 génotypes ont été décrits [10]. Pour les sérotypes les plus fréquents, il existe une cor- respondance directe entre sérotype M et génotype emm : ainsi, le sérotype M3 correspond au génotype emm 3 pour lequel plusieurs variantes génotypiques peuvent exister (emm 3.0, 3.1, 3.2, etc.). Le caractère immunogène de la protéine M en fait une cible vaccinale de choix et plusieurs candidats vaccins sont actuellement en développement [11]. Outre son rôle dans l’immunité protectrice, la protéine M est directement impliquée dans la pathogenèse du SGA à plusieurs étapes (Fig. 1) : l’adhésion aux épithéliums, la résistance à la phagocytose (par inhibition de l’opsonisation) et le RAA. On sait depuis longtemps que tous les sérotypes ne sont pas pourvoyeurs de RAA et que l’on peut identifier des sérotypes dit « rhumatogènes » (M3, 5, 6, 14, 18, 19, 24, 27, 29 et certaines souches M1). La physio- pathologie du RAA est classiquement décrite comme une réaction (groupes A à V) décrite par R. Lancefield. Les TDR des angines
streptococciques identifient spécifiquement le sérogroupe A du polyoside C. Les autres streptocoques β-hémolytiques qui sont plus rarement responsables d’angines (groupes C et G) ne sont donc pas détectés par ce test. Au-dessus du polyoside C, nous trouvons une capsule faite d’acide hyaluronique qui tapisse la surface de la bactérie et joue un rôle majeur dans sa capacité à échapper à la phagocytose.
Ces différentes couches sont traversées par plusieurs structures fibrillaires impliquées dans l’adhésion dont l’une est un facteur clé de la pathogénicité des SGA : la protéine M.
3. Protéine M
La protéine M joue un rôle central dans l’étude de la diversité des SGA et de leur pathogénicité. Elle fut identifiée dès 1927 par R. Lancefield qui démontra qu’elle était à la base de l’immunité acquise spécifique de souche [7]. Cette immunité spécifique est liée
Polynucléaire 4 - Piège à ADN (NET)
3 - Cytolyse
2 - Facteurs chimiotactiques
5 - Phagocytose
6 - Peptides antimicrobiens
1 - Adhésion +/- internalisation
TDR du SGA DNase
SGA
Cytoplasme
SpeB ScpA
C5a
IL-8 ScpC Protéines F Fibronectine
Intégrine
Cellule épithéliale SIC
SLO SLS
Protéine M
Capsule (Acide hyaluronique) Polyoside C (Groupe A)
Peptidoglycane -lactamines β
Figure 1. Représentation schématique du streptocoque β-hémolytique du groupe A (SGA) et de son interaction avec l’environnement.
Les différentes structures de la bactérie (soulignées) sont indiquées de l’intérieur vers l’extérieur : cytoplasme (entouré de la membrane cytoplasmique à double feuillet phospholipidique), peptidoglycane (paroi) qui est la cible des antibiotiques de la famille des β-lactamines (pénicillines, céphalosporines), polyoside C du groupe A détecté par le test de diagnostic rapide (TDR) du SGA, capsule composée d’acide hyaluronique. Ces différentes couches sont traversées par la protéine M qui est à la base du sérotypage des SGA. Les facteurs de virulence de la bactérie (également soulignés) sont classés par mécanisme.
1 Adhésion et internalisation : protéines F (PrtF1, PrtF2, FbaA) et protéine M qui se fixent sur les intégrines à la surface des cellules épithéliales par l’intermédiaire de la fibronectine ;
2 Destruction des facteurs chimiotactiques des polynucléaires neutrophiles (PNN) (C5a et IL-8) : protéases ScpA et ScpC.
3 Cytolyse des polynucléaires (et autres cellules de l’hôte) : streptolysines O (SLO) et S (SLS).
4 Destruction des pièges à ADN (NET) des polynucléaires : DNase (streptodornase).
5 Inhibition de l’opsonisation et de la phagocytose : capsule et protéine M.
6 Inactivation de peptides antimicrobiens (LL-37) : protéase SpeB et protéine SIC (streptococcal inhibitor of complement).
Facteurs de pathogénicité de Streptococcus pyogenes
5. Facteurs de diffusion tissulaire
Comme le staphylocoque doré, le SGA produit un nombre important d’exo-enzymes capables de détruire le tissu conjonctif et les cellules ou d’interférer avec la coagulation, favorisant ainsi l’invasion tissulaire et l’infection systémique. Les streptolysines S (SLS) et O (SLO) sont des toxines cytolytiques formant des pores dans les cellules eucaryotes et responsables du caractère β-hémolytique de ce streptocoque sur gélose au sang. Ces toxines sont notamment impliquées dans la lyse des PNN (Fig. 1). La SLO est aussi capable de provoquer la formation de complexes plaquettes-PNN, favorisant ainsi la survenue d’ischémies.
La streptokinase est un activateur du plasminogène dont l’activité fibrinolytique favorise la dégradation de la matrice extra-cellulaire et des réseaux de fibrine produits par l’hôte pour confiner l’infection [19].
D’autres facteurs bactériens contribuent à la dégradation du tissu conjonctif : la hyaluronidase ainsi que la protéase multifonctionnelle SpeB (initialement prise pour une exotoxine pyrogénique) qui, d’une part, est capable de cliver la fibronectine et la vitronectine et, d’autre part, en activant les métalloprotéases humaines (MMP) entraîne la dégradation du collagène. Le SGA produit également une DNase dont le rôle principal est de le libérer des « filets » à ADN (NET) produits par les PNN afin de piéger les bactéries dans de véritables « toiles d’araignée » moléculaires (Fig. 1).
Ces exo-enzymes étant communes à l’ensemble des souches, la recherche des anticorps produits contre certaines d’entre elles (antistreptolysine O : ASLO, antistreptodornase : ASDOR, antistrep- tokinase : ASK) permet d’établir un diagnostic sérologique rétros- pectif d’infection à SGA, notamment en cas de suspicion de RAA ou de GNA [3,5,8]. La réponse immunitaire contre la protéase SpeB semble quant à elle jouer un rôle important dans la physiopatho- logie de la GNA, où l’on retrouve des dépôts de complexes immuns (immunoglobulines G – complément C3 – SpeB) dans les glomé- rules lésés au niveau des dépôts extramembraneux (humps) [20].
6. Facteurs d’échappement au système immunitaire
Que ce soit au stade de l’angine, de l’invasion tissulaire ou bien de l’infection systémique, le SGA est exposé en permanence à l’action du système immunitaire.
Au niveau de la peau et des muqueuses, la principale menace est constituée par les peptides antimicrobiens, produits tant par les cel- lules épithéliales que par les leucocytes. Le SGA a développé plusieurs facteurs capables de le protéger contre cette menace. Le premier est la cystéine protéase SpeB, présente chez quasiment toutes les souches de SGA, dont nous avons déjà parlé au chapitre précédent. Cette protéase aux multiples substrats est également capable de cliver la cathélicidine LL-37, un peptide antimicrobien abondamment produit à auto-immune liée à des épitopes de la région variable (située juste
en dessous de celle responsable de l’immunité spécifique) croisant avec la myosine et les tissus articulaires. Cette théorie du « mimé- tisme antigénique » a cependant été remise en cause par des études récentes qui décrivent la formation d’un néo-antigène lié à la fixation de la région variable des protéines M « rhumatogènes » sur la région CB3 du collagène de type IV. Le néo-antigène ainsi créé entraîne la sécrétion d’anticorps auto-immuns anticollagène.
Leur fixation au niveau des tissus cardiaques, articulaires, cérébraux et cutanés provoque des réactions inflammatoires (cardite, arthrite, chorée…) qui évoluent vers une guérison sans séquelles, sauf pour les atteintes des valves cardiaques [12].
La protéine M étant à la fois un marqueur épidémiologique et un facteur de virulence polyvalent, beaucoup d’études ont cherché à établir une corrélation entre des sérotypes M particuliers et la survenue d’une infection invasive [2,13-16]. Les résultats de ces études sont disparates mais, quelle que soit leur conclusion, toutes retrouvent une grande variété de sérotypes M au sein des souches responsables d’infections invasives. Certaines ne montrent aucune association particulière alors que d’autres retrouvent une surre- présentation du sérotype M1 dans les infections invasives ou bien la prédominance de certains sérotypes dans des sites particuliers (comme le sérotype M28 dans les fièvres puerpérales), ou encore associent certains sérotypes (M1 et M3) avec une évolution plus sévère de l’infection [2,13-17]. Musser et al. ont étudié plus parti- culièrement les souches M1 responsables d’infections invasives dans 13 pays différents et montré que la plupart de ces souches appartenaient à un clone unique de diffusion mondiale [18].
4. Facteurs d’adhésion
Outre la protéine M, d’autres facteurs bactériens, comme l’acide lipoteichoïque (LTA), la capsule, des structures piliaires (antigène T) et un ensemble de protéines de surface, dénommées protéines F, sont impliqués dans l’adhésion aux cellules épithéliales [7-9].
Les protéines F (PrtF1, PrtF2, FbaA) et la protéine M se lient à la fibronectine, un constituant de la matrice extra-cellulaire qui sert d’ancrage aux cellules épithéliales, grâce aux intégrines exprimées à leur surface (Fig. 1). Le SGA détourne donc à son profit un mécanisme physiologique d’adhésion cellulaire. Cette adhésion est accompagnée de la formation de biofilm et parfois suivie d’une internalisation dans la cellule épithéliale, mettant ainsi la bactérie à l’abri du système immunitaire et des antibiotiques. D’autres facteurs d’adhésion (SlaA chez M3, AspA chez M28…) spécifiques de clones sont régulièrement découverts, lors des séquençages des génomes bactériens. Cette diversité des facteurs d’adhésion est supposée jouer un rôle important dans le tropisme tissulaire des différents clones de SGA et dans leur capacité à être internalisés [19].
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Un autre moyen d’échapper à la phagocytose est d’empêcher le recrutement des PNN au niveau du foyer infectieux. Pour ce faire, le SGA sécrète les protéases ScpC (également dénommée spyCEP) et ScpA qui détruisent deux des principaux facteurs chimiotactiques : l’interleukine IL8, produite par les cellules épithéliales et les PNN activés, et la fraction du complément C5a qui résulte de l’activation du complément à la surface de la bactérie [9]. Le défaut de recru- tement des PNN contribue de manière importante à la diffusion intra-tissulaire du SGA et à la survenue de nécroses tissulaires.
7. Toxines superantigéniques
La complication la plus redoutable de l’infection à SGA est le choc toxinique ou SCTS. Sa physiopathologie est principalement liée à la sécrétion de toxines superantigéniques. Les « super-antigènes » sont des molécules capables de former un lien entre le récepteur d’un lymphocyte T (TCR) et le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH ou HLA) de classe II d’une cellule présentatrice d’antigène (macrophage, monocyte…), sans que celui-ci ne présente aucun antigène microbien à sa surface (Fig. 2). Lors d’une infection, n’est activé que le seul lymphocyte T dont le TCR a spécifiquement reconnu l’antigène étranger présenté par le CMH II du phagocyte.
la surface des épithéliums en réponse à l’infection [9]. Un autre facteur d’inactivation des peptides antimicrobiens, dénommé streptococcal inhibitor of complement (SIC) à cause de son activité anticomplément sérique, est doté d’un plus large spectre d’action (LL-37 et α-défensines).
Il n’est cependant retrouvé que chez les souches du clone invasif de sérotype M1 décrit par Musser et al. [18]. Par leur action protectrice contre les peptides antimicrobiens, les protéines SpeB et SIC jouent un rôle important dans la capacité de survie des SGA dans la salive [19].
La plupart des autres facteurs d’échappement au système immu- nitaire ont un rôle antiphagocytaire (Fig. 1). Outre la lyse directe des phagocytes par les streptolysines et la destruction des pièges à ADN par la streptodornase, le SGA bénéficie de la protection de surface que lui procurent la protéine M et la capsule. La protéine M se lie à plusieurs facteurs de l’hôte régulant l’action du complé- ment (facteur H et C4BP) et fixe également le fragment Fc des immunoglobulines G (IgG). Ces interactions inhibent la fixation des facteurs d’opsonisation (C3b, IgG) à la surface de la bactérie et donc sa reconnaissance par les cellules phagocytaires [9]. La capsule, surtout lorsqu’elle est produite en abondance (souches muqueuses hypercapsulées et hautement virulentes), masque les récepteurs des phagocytes et contribue à la survie des SGA dans les PNN [9,21]. Enfin, la protéase SpeB contribue également à la lutte contre l’opsonisation en dégradant le facteur C3b et les IgG.
Figure 2. Comparaison de l’activation des lymphocytes T par un antigène (A) et par une toxine superantigénique (B).
A- Reconnaissance spécifique d’un antigène (Ag) présenté par le complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH II) au récepteur du lymphocyte T (TCR) correspondant. Cette reconnaissance spécifique conduit à une activation clonale du lymphocyte T et à une production locale de cytokines pro- inflammatoires, entraînant une inflammation ciblée au site infectieux.
B- Fixation de toxines superantigéniques (superAg) sécrétées par le SGA sur les CMH II, entraînant la formation de pontages non spécifiques avec les TCR. Il en résulte une activation polyclonale désordonnée de l’ensemble des lymphocytes T, conduisant à une sécrétion massive de cytokines pro- inflammatoires entraînant un rash et, éventuellement, un choc en cas d’infection à SGA disséminée.
A-Reconnaissance de l’antigène spécifique → Activation clonale Cellule
présentatrice d’Ag Lymphocyte T activé
Phagocytose & lyse CMH II
CMH II
CMH II
CMH II SGA
β
β β
β α
α α
α Ag x
TCR x
TCR x
TCR x
TCR x
Cytokines Inflammation localisée spécifique
Inflammation systémique, rash / choc Libération
massive de cytokines Vβ
Vβ Vβ
Vβ Vα
Vα Vα
Vα superAg
B-Pontages non spécifiques (superantigène) → Activation polyclonale des lymphocytes T
Facteurs de pathogénicité de Streptococcus pyogenes
Il est aussi possible que certaines souches produisent in vivo plus de toxines que d’autres. Limiter le niveau de production de toxines par la bactérie est maintenant un des objectifs majeurs de la prise en charge du SCTS. La démonstration que les antibiotiques dont le mécanisme d’action se situe sur le ribosome permettent de réduire considérablement la production de toxine SpeA, par rapport aux β-lactamines seules, a remis au goût du jour l’utilisation de la clindamycine dans le traitement des infections invasives à SGA [25].
8. Régulation de l’expression des gènes de virulence au cours des différents stades de l’infection
Les études les plus récentes sur la physiopathologie des infections à SGA ont mis en évidence le rôle majeur que jouent les systèmes de régulation des gènes bactériens dans la transition entre infection bénigne, infection invasive et portage asymptomatique. Ces sys- tèmes de régulation permettent à la bactérie de « sentir » l’environ- nement auquel elle est exposée et d’activer, en réponse, les gènes de virulence les plus adaptés. Ainsi, il a été montré que l’expression de la protéine d’adhésion F1 était augmentée dans un environnement riche en oxygène, comme à la surface de l’épithélium pharyngé ou cutané [8]. Au contraire, lorsque la concentration en O2 diminue et que celle en CO2 augmente, condition pouvant correspondre, par exemple, à la pénétration du SGA dans les tissus sous-cutanés, une protéine régulatrice (Mga) est activée, qui va favoriser la production de gènes de virulence ayant une action antiphagocytaire, comme la protéine M ou la C5a-peptidase (ScpA) [8]. En comparant le génome de souches de sérotype M3 isolées chez des porteurs sains à d’autres responsables d’infections invasives, Beres et al. ont retrouvé chez les souches de portage des mutations situées soit dans le gène du régulateur Mga, soit dans le gène de la protéine M. Dans les deux cas, les souches de portage présentaient un défaut d’expression de la protéine M et une perte de virulence dans un modèle d’infection chez la souris [26]. La protéine M étant à la fois un facteur de virulence et une cible importante de l’immunité acquise, on peut donc penser qu’en se découvrant de cet attribut, le SGA essaie de se fondre dans la flore oropharyngée non pathogène et d’établir un modus vivendi pacifique avec le système immunitaire de l’hôte.
Une seconde étude, portant cette fois sur des souches de séro- type M1 responsables d’angine ou isolées de bactériémies, a révélé le rôle central d’un autre système de régulation dans le passage de l’infection bénigne à l’infection invasive [21]. En étudiant le niveau d’expression des gènes de virulence (transcriptome) de ces souches, les chercheurs on d’abord montré qu’il différait fondamentalement entre les deux groupes de souches classées selon leur origine clinique.
Les souches d’origine pharyngée produisaient plus de protéase SpeB, tandis que celles isolées de bactériémies produisaient plus de toxine Dans le cas où des superantigènes sont produits par la bactérie,
tous les lymphocytes T sont activés de manière anarchique, sans reconnaissance spécifique. Il en résulte une sécrétion massive et incontrôlée de cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-1β, IL-6, IL-2, INFγ) [8]. L’intérêt pour la bactérie est de désorganiser le système immunitaire pour le rendre inefficace. Lorsque le foyer infectieux est limité aux amygdales (angine), la quantité de toxines supe- rantigéniques produites est modérée et leur diffusion systémique n’entraîne qu’une fièvre éruptive bénigne dont la forme classique est la scarlatine. Par contre, lorsque le foyer infectieux est étendu (infection invasive) ou en cas de bactériémie, la production massive de toxines est responsable du choc et des défaillances multiviscé- rales associées au SCTS.
Les toxines superantigéniques du SGA sont souvent désignées par l’acronyme « SPE » pour Streptococcal pyrogenic exotoxin. La toute première toxine, dénommée « toxine érythrogène » puis SpeA, fut identifiée en 1924 par le test cutané de G. et G. Dick, et l’on démontra plus tard qu’elle pouvait être transférée d’une souche à une autre par un bactériophage (T12) transformant [6]. Depuis cette lointaine époque, la famille des toxines superantigéniques s’est agrandit et l’on dénombre actuellement 11 toxines (SpeC, SpeG à SpeM, SmeZ et Ssa) dont certaines (SmeZ, SpeG) sont pré- sentes chez quasiment toutes les souches, si bien qu’en pratique on peut dire qu’il n’existe pas de SGA dénué de toxine [6]. Com- ment alors expliquer que toute infection à SGA ne s’accompagne pas obligatoirement de signes toxiniques ? On sait que certains clones de SGA sont plus particulièrement associés aux épidémies de scarlatine. Mais d’une région du monde à une autre, ces clones ne sont pas les mêmes. Ainsi, en Europe, les épidémies sont sou- vent liées à des souches de sérotype M3 porteuses de la classique toxine SpeA, alors qu’en Chine, celles décrites sont associées au sérotype M12 porteur de la toxine SpeC [13,22]. Ces différences pourraient être liées à un terrain immunitaire ou génétique différent. Les toxines superantigéniques sont immunogènes, comme les époux Dick l’avaient démontré avec leur test cutané.
Ils avaient même proposé un vaccin antiscarlatine, qui fut aban- donné avec l’arrivée des antibiotiques. Cette immunité acquise explique probablement la relative rareté des cas de scarlatines récidivantes et est à la base de l’utilisation des IgG polyvalentes proposée par certains auteurs dans le traitement du choc toxi- nique [23]. Mais la susceptibilité génétique semble être aussi un facteur déterminant. Dans une étude portant sur l’activation des lymphocytes T en présence de toxines superantigéniques, Kotb et al. ont montré que l’intensité de la réponse variait considé- rablement selon le groupe HLA de l’individu testé [24]. Nous ne sommes donc pas tous égaux devant les toxines du SGA et l’on doit considérer qu’il existe en quelque sorte des couples (hôte [HLA]-toxine) qui favorisent l’évolution vers un choc toxinique, lors d’une infection invasive.
Ph. Bidet et al. Archives de Pédiatrie 2014;21:s54-s61
S60
la transition entre portage, infection locale et infection systémique, les facteurs qui favorisent cette transition chez un individu plutôt que chez un autre ne sont pas encore bien compris. Les études portant sur l’activation des lymphocytes T montrent l’importance du groupe HLA dans la réponse aux toxines superantigéniques et pointent le rôle probablement majeur des facteurs d’hôte dans l’évolution de la maladie vers une infection invasive sévère.
Liens d’intérêts
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts relatif à cet article.
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superantigénique SpeA, d’exo-enzymes (streptolysine O, strepto- kinase, streptodornase) et de facteurs antiphagocytaires (capsule, protéases ScpA et ScpC). L’inoculation intradermique des souches pharyngées à des souris entraînait une mort moins rapide que celle des souches invasives, mais les SGA récupérés dans les rates des animaux infectés présentaient un profil d’expression de gènes de virulence identique à celui des souches de bactériémies humaines, comme si une transformation s’était produite in vivo au cours de l’infection systémique. Ces souches « transformées » chez l’animal donnaient en culture des colonies muqueuses (caractère associé à une surproduction de la capsule) et résistaient mieux que la souche pharyngée d’origine à la phagocytose par les PNN, tout comme les souches isolées de bactériémies humaines. Le séquençage complet du génome de ces souches retrouvait à chaque fois, chez les souches invasives et chez les souches transformées, des mutations dans le système de régulation CovS/R. Ce système de régulation, composé d’un « senseur » (CovS) qui capte divers signaux de l’environnement (peptide antimicrobien LL-37, concentration en magnésium…) et d’un répresseur de gènes (CovR), permet une activation sélective des gènes de virulence les mieux adaptés à la situation de la bactérie : soit l’activation de facteurs de colonisation/diffusion tissulaire (comme SpeB), soit l’activation des gènes impliqués dans la lutte contre la phagocytose (comme la capsule). Cette étude montre que chez les souches isolées au niveau du pharynx, le régulateur est fonctionnel, conduisant à une activation des gènes de « colonisation » et une répression des gènes d’« hypervirulence » en l’absence de phago- cytes. Mais lors de l’invasion tissulaire, des mutants du régulateur peuvent être sélectionnés par le système immunitaire et l’organisme se retrouve confronté à une « bactérie folle » surexprimant de manière incontrôlée ses gènes de virulence.
L’infection invasive n’est donc pas une spécialisation ou une « niche écologique » propre à un clone de SGA qui aurait été sélectionné en ce sens, mais elle résulte plutôt d’un accident de parcours lié à une anomalie génétique aussi fâcheuse pour la bactérie que pour son hôte exclusif dont le décès lui ôtera toute chance de se propager.
9. Conclusion
Au terme de cette revue des facteurs de pathogénicité du SGA, il apparaît qu’ils sont nombreux, parfois redondants, et souvent dotés de plusieurs mécanismes d’action qui leur permettent d’agir aux différentes étapes de l’infection (adhésion, invasion, échappement immunitaire, SCTS). Il apparaît également que, même si l’on note dans les études épidémiologiques une surreprésentation de certains clones dans les différents types d’infections, pratiquement tous les SGA sont équipés pour donner aussi bien une pharyngite qu’une infection invasive. Si les études les plus récentes permettent de mieux comprendre le rôle central des systèmes de régulation dans
