Morbidité et mortalité extra-hépatiques associées à l’infection par le virus de l’hépatite C

R. Grignoli N. Goossens I. Morard

F. Negro

Plus de 150 millions de personnes dans le monde ont une in- fection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC), c’est-à- dire 3% de la population globale. Selon l’Office fédéral de la santé publique, en Suisse, 0,7 à 1% de la population est infec- tée par le VHC. Cette infection est associée à une morbidité et mortalité accrues, largement liées aux complications terminales de la maladie hépatique, c’est-à-dire la cirrhose décompen- sée et le carcinome hépatocellulaire. Cependant, en plus des séquelles strictement liées au foie, l’infection par le VHC est aussi associée à des manifestations au niveau d’autres orga- nes et systè mes (tableau 1). Les mécanismes physiopathologi- ques à la base de ces manifestations ne sont pas complètement connus : on sus- pecte soit la réplication du virus au niveau de ces mêmes sites extrahépatiques, soit une réaction inflammatoire et/ou immunitaire accrue avec des effets systé- miques, ce dernier mécanisme par analogie avec l’infection par le virus de l’im- munodéficience humaine (VIH).¹ Dans cet article, nous allons donner un bref aperçu des principales manifestations extrahépatiques associées à l’infection par le VHC. Nous allons conclure avec des considérations concernant le traitement du VHC et ses conséquences au niveau des différents systèmes intéressés.

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Plusieurs études ont montré que les patients infectés par le VHC présentent un risque augmenté de développer un diabète de type 2, via une augmentation de la résistance à l’insuline, et ce indépendamment d’autres facteurs de risque.² Bien que le VHC infecte essentiellement le foie, la composante extrahépatique de la résistance à l’insuline semble être prépondérante, probablement médiée par des mécanismes endocriniens impliquant des médiateurs solubles sécrétés par les hépatocytes infectés. Ces médiateurs, pas encore identifiés, diminueraient la captation du glucose et la consommation oxydative des cellules musculaires et des adipocytes.³

Extra-hepatic morbidity and mortality related to hepatitis C virus infection In addition to liver-related complications, HCV infection is associated with extra-hepatic manifestations. Patients have an increased risk of developing insulin resistance or type II dia- betes. HCV infection is also associated with cryoglobulinemia which manifests itself with skin lesions, renal failure, or peripheral ner- vous system involvement. The risk of develo- ping non-Hodgkin lymphoma, typically de- rived from B cells, is also increased. Patients may present with symptoms of CNS involve- ment. The association with cardiovascular events is likely but not proven with certainty.

In some cases, the management of extra-he- patic manifestations of HCV will require anti- viral therapy.

Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 1595-8

En plus des séquelles strictement liées au foie, l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est associée à des manifestations extrahépatiques. Les patients ont un risque augmenté de dé- velopper une résistance à l’insuline ou un diabète de type 2.

L’infection par le VHC est également associée à une cryoglo- bulinémie, qui se manifeste par une atteinte cutanée, rénale ou du système nerveux périphérique. Le risque de développer un lymphome non hodgkinien, typiquement dérivé des cellules B, est également majoré. Les patients peuvent présenter des atteintes du système nerveux central. L’association avec des manifestations cardiovasculaires est probable mais pas dé- montrée de manière certaine. Dans certains cas, le traitement de ces manifestations nécessitera le traitement de l’infection par le VHC.

Morbidité et mortalité extra-

hépatiques associées à l’infection par le virus de l’hépatite C

le point sur…

Drs Rocco Grignoli, Nicolas Goossens et Isabelle Morard

Pr Francesco Negro

Services de gastroentérologie et hépatologie et de pathologie clinique HUG, 1211 Genève 14

rocco.grignoli@hcuge.ch nicolas.goossens@hcuge.ch lsabelle.morard@hcuge.ch francesco.negro@hcuge.ch

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L’impact clinique de la résistance à l’insuline sur l’hé- patite C est considérable. Elle est en fait associée à une ac- célération de la progression de la fibrose et à un risque augmenté de développer un diabète de type 2, avec ses conséquences aux niveaux hépatique (risque accru de car- cinome hépatocellulaire) et extrahépatique, notamment ré- nales et cardiovasculaires. La résistance à l’insuline a aussi été identifiée en tant que facteur prédictif de réponse viro- logique réduite aux traitements à base d’interféron alpha et de ribavirine.^4,5 Cependant, deux études récentes ont suggéré que la résistance à l’insuline n’affecterait pas la ré- ponse au traitement en cas d’ajout d’un inhibiteur de la protéase tel que le télaprévir.⁶ L’influence négative exercée par l’insulino-résistance sur la réponse virologique semble disparaître complètement avec les régimes sans interféron.⁷

manifestationscardiovasculaires

L’association entre l’infection par le VHC et les maladies cardiovasculaires demeure controversée. L’infection virale C est généralement associée à un profil lipidique favo rable comparé aux sujets séronégatifs (diminution du cholesté- rol total, des lipoprotéines à basse densité et des trigly- cérides, et une augmentation des lipoprotéines à haute densité),⁸ ce qui, en principe, devrait diminuer le risque d’événements cardiovasculaires. Cependant, plusieurs étu- des ont fait état d’une association entre le VHC et le déve- loppement d’athérosclérose, notamment en ce qui concer- ne l’épaisseur de l’intima-média des artères et le dévelop- pement de plaques. Ceci se traduit en une augmentation d’événements cliniques aux niveaux cardiaque et cérébral.

Une analyse multivariée a démontré que l’infection par le VHC est un facteur prédictif positif indépendant de maladie coronarienne, avec un risque augmenté d’environ quatre fois par rapport aux contrôles non infectés.⁹ Une relation si- milaire avec l’athérosclérose carotidienne a été démontrée : une étude a même mis en évidence une association indé- pendante avec la charge virale.¹⁰ La mortalité liée aux évé- nements cérébro-vasculaires est aussi augmentée d’environ un quart par l’infection par le VHC.¹¹ Généralement, la mor- talité liée aux accidents cérébro-vasculaires est augmentée chez les patients avec acide ribonucléique (ARN) du VHC détectable, ce qui n’est pas le cas chez les patients sans réplication virale identifiable.¹²

Toutefois, ces données qui découlent d’études rétrospec- tives ou de cohortes ne sont pas retrouvées dans d’autres travaux.¹³ Ces différences de résultats peuvent être liées

aux nombreuses caractéristiques – y compris génétiques – des populations étudiées ou de la fréquente absence de données concernant les principaux facteurs de confusion, tels que le tabagisme. On déplore surtout la rareté de don- nées de suivi à long terme de patients guéris de leur infec- tion suite au traitement antiviral.

La pathogenèse des manifestations cardiovasculaires en cours d’hépatite C pourrait être conséquente d’une part, aux perturbations du métabolisme glucidique ou d’autre part, à l’état inflammatoire chronique et systémique lié à l’infection virale. Une dysfonction endothéliale a aussi été évoquée.¹⁴

cryoglobulinémie mixte

Parmi les manifestations extrahépatiques du VHC, la cryo- globulinémie est probablement la plus connue. Dans le contexte des patients infectés par le VHC, il s’agit toujours d’une cryoglobulinémie mixte (CM) de type II (IgM mono- clonale et IgG polyclonale) ou de type III (IgM et IgG poly- clonales). La prévalence chez les patients infectés se situe entre 19 et L 50%.¹⁵

Du point de vue physiopathologique, le VHC est connu pour son lymphotropisme. Sans forcément infecter les lym- phocytes, le VHC a néanmoins la capacité d’interagir, par le biais de la protéine E2 de son enveloppe, avec la protéine membranaire CD81 exprimée par les lymphocytes B, T et les monocytes. Cette interaction amènerait à une stimula- tion antigénique persistante, avec prolifération lymphocy- taire B et production d’IgM qui se complexent avec les par- ticules virales. Ces complexes ont les propriétés typiques des cryoglobulines, en fixant le complément circulant C1q, permettant ainsi leur adhésion à l’endothélium. La vascu- lite qui en découle est à la base de la lésion tissulaire.¹⁶

Selon différentes études, environ un dixième des patients VHC avec une CM vont présenter une manifestation clini- que, occasionnellement multisystémique. Parmi les facteurs de risque de développer des manifestations cliniques, on note surtout la fibrose hépatique avancée. Les poussées se caractérisent par des symptômes généraux (fièvre, asthénie), myalgies et arthralgies, ces dernières pouvant évoluer jus- qu’à des franches arthrites aiguës. Parmi les patients avec CM sur VHC, jusqu’à 80% présentent au début la triade symptomatologique classique : purpura, arthralgies et as- thénie.¹⁷

L’atteinte cutanée est la plus fréquente, et intéresse entre 30 et 100% des patients symptomatiques. Elle se ma- nifeste par des poussées d’une durée de trois à dix jours, typiquement en hiver. Les manifestations objectives peu- vent être précédées par une sensation de brûlure. L’examen clinique pourra objectiver une éruption purpurique mais aussi des ulcères, typiquement au niveau malléolaire in- terne.¹⁸

Une néphropathie est observée chez 20% des patients au moment du diagnostic de CM associée au VHC et chez 35 à 60% des patients pendant le suivi. Histologiquement, l’atteinte rénale a les caractéristiques d’une néphropathie membranoproliférative, mais avec des thrombus dans les capillaires formés par des cryoglobulines précipitées et avec des dépôts diffus d’IgM au niveau des capillaires glomérulai-

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carotidienne, accidents vasculaires cérébraux Immunitaire Cryoglobulinémie mixte, lymphome non hodgkinien

Système nerveux central Fatigue, déficit d’attention, syndrome dépressif, troubles cognitifs

Tableau 1. Manifestations cliniques extrahépatiques

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res.¹⁶ Cliniquement, on peut noter une hématurie asymp- tomatique sans protéinurie néphrotique (l 3 g/24 heures) avec une fonction rénale normale. Toutefois, dans 30% des cas, l’atteinte clinique se manifestera par un syndrome néphrotique aigu ou encore un syndrome néphri tique.¹⁹ L’atteinte rénale peut évoluer jusqu’à l’insuffisance rénale chronique terminale avec nécessité de dialyse ou de trans- plantation rénale. La néphropathie est la cause de mor ta- lité la plus fréquente chez les patients avec CM sur VHC : la mortalité à dix ans des patients qui montrent une atteinte rénale franche se situe entre 33 et 49%.²⁰

La CM peut aussi causer des atteintes du système ner- veux, typiquement périphérique, de type sensitivo-axonale, se manifestant par des neuropathies symétriques distales ou des mononévrites parfois multiples.²¹ L’atteinte du sys- tème nerveux central (SNC) (cérébrite) est plus rare.

Une atteinte du tube digestif se retrouve chez 2 à 6%

des patients qui présentent alors des douleurs abdomi- nales, pouvant évoluer jusqu’à une franche claudication mésentérique. Environ un tiers des patients avec atteinte digestive présentent de la fièvre associée avec une diarrhée sanglante. L’atteinte digestive peut évoluer jusqu’à la per- foration et au choc septique. La mortalité des patients qui développent une ischémie mésentérique est dramatique- ment élevée, supérieure à 80%.²²

A souligner enfin que le traitement de la CM doit tou- jours prendre en compte le phénomène lymphoprolifératif ainsi que l’infection par le VHC. Le traitement du clone lym- pho cytaire B privilégiera le rituximab, l’interleukine-2 à faible dose, voire les immunosuppresseurs clas siques. L’éradica- tion du VHC avec les antiviraux permet une rémission du- rable des manifestations périphériques, avec l’exception notable des arthralgies et de la neuropathie.

lymphomes

Les lymphomes chez les patients VHC peuvent être ob- servés dans l’évolution d’une CM. Par rapport à la popula- tion générale, les patients avec CM ont un risque 35 fois plus important de développer un lymphome non hodgkinien (LNH). En comparant les résultats de différentes études sur ce sujet, il y a un gradient de prévalence nord-sud en partie lié à la différente prévalence de l’infection virale mais pro- bablement aussi à cause de facteurs génétiques et/ou liés à l’environnement.²³

D’un point de vue anatomopathologique, tous les types histologiques de lymphome peuvent être théoriquement observés. En pratique, les LNH dérivés des cellules B sont les plus fréquents. Suivant la classification de l’OMS, les types histologiques les plus fréquents sont les lymphomes folliculaire, à petits lymphocytes (leucémie lymphocytique chronique à cellules B), lymphoblastique et de la zone marginale.²⁴ Con cernant ce dernier, une association avec l’infection par le VHC est observée, surtout pour sa forme splénique.

La pathogenèse de cette complication est incomplète- ment élucidée. Différentes études ont permis de formuler au moins deux hypothèses pathogéniques. D’une part, comme décrit pour la CM, il faut considérer le lymphothropisme du VHC, qui amène à l’interaction entre la protéine E2 de l’en-

veloppe du virion et la protéine CD81 située sur la mem- brane des lymphocytes : ceci pourrait entraîner une réponse polyclonale des cellules B, jusqu`à leur transformation ma- ligne. D’autre part, certaines études suggèrent que le VHC favoriserait des mutations au niveau des gènes codant pour les immunoglobulines et des oncogènes. La mutation la plus connue concerne la protéine antiapoptotique Bcl-2, et consiste en une translocation chromosomale qui entraîne une surexpression de cette protéine et donc une inhibition de l’apoptose. Du point de vue général, on peut émettre l’hypothèse que ces deux mécanismes principaux indui- raient une survie prolongée des cellules B, en favorisant, en association avec des facteurs génétiques et /ou environne- mentaux, des aberrations génétiques conduisant à la patho- logie maligne.²⁴

Le traitement des lymphomes chez les patients VHC com- prend d’abord le traitement de l’infection virale elle-même.

A ce sujet, par exemple, il est intéressant de noter que le taux de leucocytes du sang périphérique avec transloca- tion 14 ;18 diminue pendant le traitement antiviral, jusqu’à disparaître chez les patients répondeurs.²⁵

systèmenerveux

L’infection chronique par le VHC est associée à des co- morbidités neurologiques et psychiatriques, indépendam- ment des troubles préexistants ou de la présence d’une encéphalopathie hépatique. Le symptôme le plus souvent décrit est la fatigue, qui peux affecter jusqu’à 50% des pa- tients. Une autre manifestation fréquente est le déficit neu- rocognitif, qui s’exprime surtout sous forme d’un déficit d’attention. Ce type de manifestation est typiquement dis- cret mais cliniquement significatif, indépendamment de l’at- teinte hépatique.²⁶ Par contre, différentes études ont dé- montré que les patients avec une virémie détectable ont un déficit neurocognitif plus important que les patients aviré- miques, toujours indépendamment de l’atteinte hépatique.

D’autres manifestations, qu’on retrouve plus souvent chez les patients infectés par le VHC, comprennent un syndrome dépressif, une anxiété, le désordre bipolaire et la schizo- phrénie. L’association causale entre multiplication virale et la plupart de ces manifestations est toutefois très contro- versée.

D’un point de vue physiopathologique, on constate chez les patients VHC-positifs une augmentation du niveau de choline au niveau des ganglions basaux, de la matière blan- che et de la matière grise occipitale ainsi qu’une augmen- tation du rapport myoinositol/créatinine dans la matière blanche.²⁷ Ces changements sont observés dans des con- ditions neuro-inflammatoires, comme la sclérose en plaques et l’infection du SNC par le VIH. Suite à cette observation, on peut supposer que le VHC entraîne une activation immune au niveau du SNC. Il y a de plus en plus d’évidences que le virus peut pénétrer et se multiplier dans le SNC. Une étude a démontré que les cellules endothéliales expriment tous les récepteurs nécessaires pour l’infection par le VHC et qu’elles permettent aussi la réplication virale.²⁸ Cela mène à une apoptose et un affaiblissement de la barrière hémato- encéphalique, qui permettrait le passage du VHC dans le système nerveux.

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manifestationsextrahépatiques etindication autraitement

L’infection par le VHC est associée à un risque augmenté de mortalité, non seulement hépatique mais aussi extrahé- patique. Les causes de décès extrahépatiques les plus im- portantes incluent certains événements cardiovasculaires, des néphropathies ou encore certaines néoplasies extra- hépatiques. Le traitement de l’infection virale C peut dimi- nuer l’incidence des lymphomes malins et des accidents vasculaires cérébraux de type ischémique, améliorer les manifestations liées à la CM, les performances cognitives et la perfusion myocardique et diminuer l’incidence des affections cardiaques et rénales chez les patients diabéti- ques.

La récente introduction de nouveaux traitements plus ef- ficaces et mieux tolérés, et donc accessible à des patients polymorbides chez lesquels l’interféron était auparavant contre-indiqué, a mené au débat autour des potentielles nouvelles indications au traitement des patients VHC. Ces nouvelles indications impliqueraient la prise en compte non seulement de la gravité de l’hépatopathie, mais encore de l’atteinte extrahépatique. En considérant les résultats des études susmentionnées, l’efficacité des nouveaux ré- gimes antiviraux avec une réduction des effets secondaires

et aussi évidemment en prenant en compte le coût élevé de ces nouvelles substances, les nouvelles indi cations au traitement du VHC promettent d’être un sujet de débat passionné.

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Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

Implications pratiques

L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est souvent associée à des manifestations qui sont la conséquence d’at- teintes extrahépatiques

Le VHC augmente le risque de développer une résistance à l’insuline, des comorbidités psychiatriques, des manifesta- tions cardiovasculaires ou encore des manifestations liées à la production de cryoglobulines

Les manifestations cliniques les plus fréquentes d’une cryo- globulinémie liée à l’infection par le VHC sont la vasculite cutanée et la glomérulonéphrite membrano-proliférative Le traitement des atteintes extrahépatiques associées à l’in- fection par le VHC doit privilégier le traitement de l’infec- tion elle-même, ayant comme but l’éradication virale

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* à lire

** à lire absolument

Bibliographie

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